Biologicals bei Tumorerkrankungen

Question 1

Definition Biologicals

Accepted Answer

Völlig oder nahezu mit körpereigenen Proteinen identische Präparate, die der Substitution dienen. Mit Hilfe der Biotechnologie hergestellt. Beispiele: monoklonale Ak, therapeut. Enzyme, Tumornekrosefaktioren, Impfstoffe, ...

Question 2

Biologicals Einteilung

Accepted Answer

- monoklonale Ak - therapeut. Enzyme - Impfstoffe - Tumornekrosefaktoren (z.B. TNF-alpha) - Interferone - Interleukine - andere: gewebespezifische Plasminogenaktivatoren (z.B. Alteplase), Gerinnungsfaktoren, Erythropoetin und koloniestimulierende Faktoren (z.B. G-CSF), Hormone (z.B. Insulin, Somatotropin, Gonadotropin)

Question 3

Angriffspunkte von Biologicals in der Tumortherapie

Accepted Answer

- Signaltransduktionshemmung (Tyrosinkinaseinhibitoren, Ak): Wachstumsreize unterdrücken - Angiogenesehemmung (VEGF-Ak (vascular endothelial growth factor)): Nahrungsversorgung des Tumors unterbrechen - Prodrugs zytotoxischer Substanzen: > ADEPT, GDEPT, VDEPT, ... (antibody/gen/virus enzyme prodrug therapy) - Ak: B-Lymphozyten haften an Tumore und Ak, Kopplung an Zellgifte - Proteasom- Hemmung: Müllentsorgung der Zelle blockieren - ...

Question 4

monoklonale Ak

Accepted Answer

Ak, die von einer Zelllinie ("Zellklon") produziert werden, die auf einen einzigen B-Lymphozyten zurückgeht - monoklonal: eine Ursprungszelle > identische Ak - besitzen nur ein bestimmtes Paratop > richten sich gegen genau ein Epitop Entstehen normalerweise (natürlich) im Zusammenhang mit einer Tumorerkrankung (malignes Myelom > B-Zell-Lymphom). - Plasmazellpopulation produziert einen bestimmten Ak Med. Herstellung durch Hybridom-Technik.

Question 5

Nomenklatur Angiogenese (inhibitor)

Accepted Answer

alt: -anibi- neu: -

Question 6

Nomenklatur Ak Bakterien

Accepted Answer

alt: -ba(c)- neu: -b(a)

Question 7

Nomenklatur Ak Blutkreislauf

Accepted Answer

alt: -ci(r) neu: -c(i)

Question 8

Nomenklatur Ak Fungi

Accepted Answer

alt: fung- neu: -f(u)

Question 9

Nomenklatur Biologicals Interleukin

Accepted Answer

alt: -ki(n)- neu: -k(i)-

Question 10

Nomenklatur Ak Läsion

Accepted Answer

alt: -les- neu:

Question 11

Nomenklatur Ak Immunsystem

Accepted Answer

alt: -li(m)- neu: -l(i)

Question 12

Nomenklatur Ak Stütz- und Bewegungsapparat

Accepted Answer

alt: -mul- neu: -

Question 13

Nomeklatur Ak Nervensystem

Accepted Answer

alt: -ne(u)(r)- neu: -n(e)-

Question 14

Nomenklatur Ak Knochen

Accepted Answer

alt: -os- neu: -s(o)-

Question 15

Nomenklatur Ak Toxin

Accepted Answer

alt: -toxa- neu: -tox(a)-

Question 16

Nomenklatur Ak Darmkrebs

Accepted Answer

alt: -co(l)- neu: -

Question 17

Nomenklatur Ak Hodenkrebs

Accepted Answer

alt: -go(t)- neu: -

Question 18

Nomenklatur Ak Eierstockkrebs

Accepted Answer

alt: -go(v)- neu: -

Question 19

Nomenklatur Ak Brustkrebs

Accepted Answer

alt: -ma(r)- neu: -t(u)-

Question 20

Nomenklatur Ak Melanom

Accepted Answer

alt: -me(l)- neu: -

Question 21

Nomenklatur Ak Prostatakarzinom

Accepted Answer

alt: -pr(o)- neu: -

Question 22

Nomenklatur Ak verschiedene Tumore

Accepted Answer

alt: -tu(m)- neu: -

Question 23

Nomenklatur Ak Virus

Accepted Answer

alt: -vi(r)- neu: -v(i)-

Question 24

Nomenklatur Ak Ratte

Accepted Answer

-a-

Question 25

Nomeklatur Ak Hamster

Accepted Answer

-e-

Question 26

Nomenklatur Ak Primaten

Accepted Answer

-i-

Question 27

Nomenklatur Ak Maus

Accepted Answer

-o-

Question 28

Nomenklatur Ak human

Accepted Answer

-u-

Question 29

Nomenklatur Ak chimär (human/fremd)

Accepted Answer

-xi-

Question 30

Nomenklatur Ak humanisiert

Accepted Answer

-zu-

Question 31

Nomenklatur Ak chimärer/humanisierter Hybrid

Accepted Answer

-xizu-

Question 32

Nomenklatur Ak Ratte/Maus hybrid

Accepted Answer

-axo-

Question 33

Ri-tu-xi-mab

Accepted Answer

chimärer Ak für die Behandlung von Tumoren

Question 34

Ada-lim-u-mab

Accepted Answer

humaner immunotroper Ak

Question 35

Ab-ci-xi-mab

Accepted Answer

chimärer Ak mit kardiovaskulärem Ziel

Question 36

Hybridom-Technik

Accepted Answer

Zunächst erfolgt eine Fusion zwischen malignen Myelomzellen und Antigenproduzierenden B-Zellen. Durch die Fusion entstehen hochgradig stabile und langlebige Hybrid-Zellen, die fortlaufend monoklonale Antikörper produzieren. Eine wissenschaftlich und wirtschaftlich effiziente Kultivierung ohne Fusion ist aufgrund der limitierten Lebensdauer der B-Zellen unter Laborbedingungen nicht möglich. Da es sich bei den Myelomzellen wiederum um Krebszellen handelt, weisen diese ein stark expandierendes Wachstum auf und entziehen sich einer kontrollierten Elimination mittels Apoptose. Die durch Fusionierung entstandenen Hybridome vereinen beide Eigenschaften, so dass eine effektive Produktion von monoklonalen Antikörpern möglich ist.

Question 37

Phagen-Display

Accepted Answer

- dient der Aufklärung von ProteinProtein-Interaktionen, Entw. neuer biolog. AS und der Suche nach spezifischen AK - Selektion eines Peptids (aus Bibliotheken), welches an ein bestimmtes Zielmolekül bindet

Question 38

Prinzip Phagen-Display

Accepted Answer

- Peptid (=dessen DNA) wird mit einem Phagenhüllprotein verknüpft - Isolation relevanter Zellen aus Organismus (Plamazellen, v.a. in Blut, Knochenmark und Lymphknoten) - mRNA(s) isolieren - in cDNA transkribieren (reverse Transkriptasen) - PCR - Integration der Gensegmente in einen Phagemid-Vektor, Verknüpfung mit Phagenhüllprotein-DNA (pIII) > pIII-Fusionsproteine (bis zu 1 Mrd. Varianten) - Übertragung in E.coli - Biopanning - Isolation der gewünschten DNA 8die des rekombinanten Oberflächenproteins), Ermittlung der AS-Sequenz

Question 39

Biopanning

Accepted Answer

Peptide in der Peptid-Bibliothek anreichern, die besonders stark an ein bestimmtes Zielmolekül binden - Phagenbibliotheken werden mit Zielmolekül (das immobilisiert wurde) inkubiert - einige Peptide (und somit die Phagen) binden stärker als andere an Zielmolekül - waschen, gewünschte Phagen eluieren - weitere Selektionsrunde

Question 40

Pertuzumab

Accepted Answer

Behandlung von Her2-positivem Brustkrebs Kombi mit Trastuzumab und Docetaxel Hersteller Genentech/Roche Zulassung FDA Juni 2012, EMA 2013 Nachfolger von Trastuzumab 2013 vor Zulassung in Leitlinie aufgenommen als 1. Wahl (Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft gyn. Onkologie)

Question 41

ADDC

Accepted Answer

antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität

Question 42

Pertuzumab Wirkmechanismus

Accepted Answer

bindet spezifisch an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) von HER2 Hemmung der Hetreodimerisierung mit anderen Rezeptoren (z.B. HER3 und HER4) Tumorwachstum unterbunden auch Mediator für ak-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC)

Question 43

Pertuzumab UAW

Accepted Answer

u.a.: Neutropenie Schlaflosigkeit Appetitlosigkeit Diarrhoe Erbrechen

Question 44

Pertuzumab klinische Studien

Accepted Answer

Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel zeigt ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (Phase III - Studie CLEOPATRA) verlängert gegenüber Placebo das mediane progressionsfreie Überleben um 6,1 Monate von 12,4 auf 18,5 Monate in weiteren, noch laufenden klinischen Studien (MARIANNE, fortgeschrittener Brustkrebs), NEOSPHERE (Brustkrebs im Anfangsstadium) und TRYPHAENA (HER2-pos. Brustkrebs im Stadium II/III) getestet

Question 45

Cetuximab

Accepted Answer

Krebsimmuntherapie Ak (Typ IgG1) gegen EGFR ca. 5- bis 10-fach bessere Bindung als körpereigene Eiweiße nicht anzuwenden bei bestimmten Zellveränderungen (K-Ras-Mutationen), eher schädlich! Hersteller: ImClone Systems, BristolMyer Sqibb, Merck (Erbitux) Indikation: Krebs des Dickdarms, der bereits Metastasen gebildet hat Wachstumsstopp + Angiogenesestop lenkt gezielt Killerzellen des Immunsystems auf die Krebszellen weitere Indikationen: Kopf-Hals-Tumore (Kombi mit Chemo- oder Strahlentherapie) Monotherapie oder Kombi mit Irinotecan (Topoisomerase-Hemmer) UAW: Akne, Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Magnesiummangel im Blut, Anstieg der Leber-Enzym-Werte, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen keine signifikant verbesserte Prognose von Cetuximab als Zusatz zur herkömmlichen Therapie bei Darmkrebs (COIN, UK 2009, NORDIC VII, Norwegen 2010) Jahresumsatz: 1,7 Milliarden USD

Question 46

zugelassene monoklonale Ak (+ Phase III)

Accepted Answer

zugelassen (+ in Phase III) zur Anwendung in der Krebstherapie: ca. 25 weitere Anwendungsgebiete: Autoimmunerkrankungen Transplantatabstoßung Hypercholesterinämie kardiovaskuläre Erkrankungen Infektionskrankheiten Alzheimer Psoriasis Osteoporose Asthma COPD Makuladegeneration zugelassen und in Phase III: ca. 40 in präklinischer Prüfung/Phase I/II: ca. 10 gültige Zulassungen ins. (8.12.14): 38

Question 47

Interferone

Accepted Answer

körpereigene Zytokine, gebildet v.a. von Leukozyten, Fibroblasten Bsp.: Alpha-Interferon 166 AS ergänzend bei: Haarzellleukämie, T-Zell-Lymphome der Haut, malignen Melanomen, Kaposi Sarkom, CML antiproliferativ, Aktivierung natürlicher Killerzellen UAW: Fieber, Müdigkeit, Gelenkschmerzen (Grippesymptome), Leukopenie, Thrombopenie Studienlage widersprüchlich

Question 48

Interleukine

Accepted Answer

körpereigene Zytokine, v.a. von Leukozyten und Endothelzellen gebildet vermitteln Kommunikation zwischen Leukozyten und anderen an Immunreaktion beteiligten Zellen (z.B. Makrophagen) Bsp.: Interleukin-2 133 AS, von aktivierten T-Zellen ausgeschüttet Nierenzellkarzinom (Melanom: keine Zulassung, aber Kostenübernahme) regt Proliferation und Differenzierung von B- und T-Lymphozyten und Killerzellen an regt Ausschüttung von TNF-Alpha u.a. Zytokinen an in aktivierten Makrophagen wird die Zytotoxizität stimuliert UAW: Fieber, Müdigkeit, ... Studienlage: Nutzen nur selten ausgeprägt

Question 49

Adoptiver Zelltransfer (ACT)

Accepted Answer

Gewinnung körpereigener T-Zellen Vermehrung/genetische Veränderung Tumor-Antigenerkennung Remissionsquote 88%

Question 50

Adoptiver Zelltransfer (ACT)

Accepted Answer

Der adoptive Zelltransfer bezeichnet den Transfer von Zellen in einen Organismus.EigenschaftenAdoptiver T-Zell-Transfer Durch Behandlung von Zellen ex vivo mit einem Vektor, Immunogen oder Arzneistoff können Wirkungen erzielt werden, die in vivo nicht immer erreicht werden. Beispielsweise kann ein zur Behandlung verwendeter Wirkstoff vorzeitig im Organismus (z. B. durch die Leber) abgebaut oder ausgeschieden werden oder der Wirkstoff entfaltet erst im Körper eine Toxizität. Der Zelltransfer besteht aus einer Entnahme von Zellen (ob autolog oder nicht autolog), deren Behandlung ex vivo und deren Transfer, meistens durch Injektion oder Infusion, in einen Organismus. Durch den Transfer bzw. bei autologen Zellen durch den Rücktransfer erhält der Organismus Zellen mit neuen Funktionen, woher die Bezeichnung adoptiv stammt. In der Immunologie werden meistens autologe Immunzellen (PBMC, daraus vor allem T-Lymphozyten, Zytokin-induzierte Killerzellen und dendritische Zellen) durch Dichtegradientenzentrifugation isoliert und anschließend in Zellkultur behandelt. Diese Behandlung der Zellen kann bei Impfstoffen stimulierend (u. a. mit Interleukin-2, GM-CSF, IL-12, IL-21) oder bei Hyposensibilisierungen tolerogen (z. B. Anti-CD3-Rezeptor-Antikörper wie Muromonab-CD3, Otelixizumab, Teplizumab und Visilizumab) sein. Anwendungen Der adoptive Zelltransfer wird unter anderem in der Gentherapie, bei der Stammzelltherapie oder in der Immuntherapie verwendet. Im Rahmen der Krebsimmuntherapie wird mit Krebsimpfstoffen ex vivo unter anderem gegen Tumorzellen sensibilisiert. Bei einer klinischen Studie mit einem adoptiven Zelltransfer transgener T-Zellen konnte bei Patienten mit B-Zell-Lymphomen eine Remissionsquote von 88 % erreicht werden

BAM (Fach) / Biologicals bei Tumorerkrankungen (Lektion)