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• Kerne - Interaktionen Kern-Flüssigkeit Lösen von Bestandteilen Porosität Ab- und Adsorption Quellung Zerfall Kern-Überzug Kompatibilität Arzneistoff-Polymer Arzneistoff-Hilfsstoff Hilfsstoff-Hilfsstoff Haftung des Films
• Überzüge mit Polymeren dünnere Schichten Gleichmäßigkeit der Verteilung Vollständigkeit der Filmbildung Polymere sind im feuchten Zustand klebrig Auftragen: aufsprühen statt aufgießen Mischen: gute Durchmischung erforderlich Trocknen: exakte einstellung erforderlich, um einen gleichmäßigen Zustand zu gewährleisten
• Polymerzubereitung für Überzüge Lösung Polymerpulver wässrige und organische Lösung hohe Viskosität Filmbildung durch Trocknen: Lösung - Sol-Gel-Film Dispersion: Latex oder Pulver wässrige Dispersion niedrige Viskosität Filmbildung durch Koaleszenz Koagulation von Dispersionen ist möglich
• Polymerlösungen für Überzüge Viskosität ist konzentrationsunabhängig sehr gutes LN: starke Interaktionen zwischen LM und Polymer →hohe Viskosität → LM-Reste sind schwer zu entfernen ⇒eher schlecht solvatisierende LM einsetzen ⇒eher kurzkettige Polymertypen einsetzen
• Überzüge aus Lösungen Polymer wird gelöst Wasser Dichlormethan/EtOH (o. MeOH, 2 Propanol) Aceton EtOH, Wasser Dichlormethan, Aceton, EtOH LM sind gute Weichmacher Flüssigkeitströpfchen koaleszieren und fließen zu einem Film zusammen (Spreitung, Benetzung) Polymermoleküle durchdringen sich, wenn die Segmente der Ketten beweglich sind LM wird entzogen: Lösung - konzentriertes Sol - Gel - Film
• Polymerdispersionen für Überzüge disperses System: Polymer/Wasser Latex: kolloidale Polymerdispersion (10-1000 nm) natürlich: Kautschuk synthetisch: Emulsionspolymerisation künstlich: Pseudo-Latex - Emulgieren org. Polymerlösungen in Wasser und LM-entzug Viskosität von 30% Dispersoin ist sehr gering
• wässrige (Polymer)Dispersionen für Überzüge thermodynamisch instabil Koagulatoin möglich Temp. Elektrolyte starke Scherung (Ultra Turrax) Alkohole Reihenfolge bei der Verarbeitung beachten
• Emulsionspolymerisation wenig wasserlösliche Monomere werden emulgiert (<1% Emulgator) Polymerisation beginnt mit Zerfall eines wasserlöslichen Initiators (Perlpolymerisation: öllöslicher Initiator > Polymerisation in Öltröpfchen, Partikel bis 100 µm) Oligomere werden durch Tensid stabilisiert (Mizellen) Monomermoleküle werden nachgeliefert: Latexteilchen wachsen 50-200 nm, 1012-1017Teilchen/ml
• Pseudo-Latices Polymer in org. LM lösen Lösung feinst dispergieren, homogenisieren org. LM entfernen (z.B. Rotationsverdampfer) konzentrieren durch teilweises Entfernen von Wasser Partikel < 500 nm z.B. bei ethylcellulose mit Natriumlaurylsulfat
• Polymerdispersionen Filmbildung Wasser verdunstet Polymerpartikel liegen dichter beieinander (Kapillardruck) nach Berührung kommt es zur Verformung der Partikel Verfilung durch Koaleszenz der Polymerpartikel Triebkraft: Gewinn an Oberflächenenergie Kapillardruck Laplace: P=2σ/r Koaleszenz erfordert Beweglichkeit der Polymere Glasübergangstemp. Tg: Temp., bei der die Viskosität einer Schmelze beim Abkühlen stark zunimmt Mindestfilmbildungstemp. (MFT): Temp., bei der eine Polymerdispersion bei Trocknen einen rissfreien Film gibt Verfilmung oberhalb MFT Verfilmung ist zeitabhängig: Eigenschaften können sich bei Lagerung ändern (cave: Freisetzung) Nachbehandeln: z.B. 3h bei 60-70° lagern
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• Weichmacher allgemein nichtflüchtige Flüssigkeiten dringen in das Polymer ein und lagern sich zwischen die Polymerketten verringern die Wechselwirkungen zwischen den Polymerketten erhöhen die Kettenbeweglichkeit senken Tg und MFT Kompatibilität zwischen Polymer und Weichmacher ist wichtig: Lipophilie/Hydrophilie
• Weichmacher Beispiele lipophil: Diethylacetat Acetyltriethylcitrat Tributylcitrat Acetylglycerolmonostearat bedingt wassermischbar: Glyceroltriacetat Triethylcitrat hydrophil: Glycerol 1,2-Propylenglykol Macrogole Tenside Macrogol-400-stearat Blockcopolymere (Pluronics)
• wasserlösliche Polymere HPMC HPC MC
• magensaftlösliche Polymere enthalten protonierbare Aminogruppen Methacrylsäurederivate, z.B. Eudragit E
• magensaftresistente Polymere enthalten freie Säuregruppen Anteil freier Säuregruppen bestimmt den pH, ab dem das Polymer löst Celluloseacetatphathalat (CAP) HPMCP HPMCAS Methacrylic Copolymer, Typ A, B, C Polyvinylacetatphthalat (PVAP)
• Polymere für modifizierte Freisetzung Polymere sind wasserlöslich, aber teilweise quellbar Diffusionsbarriere für Wasser und Arzneistoff Ethylcellulose neutral: Polymethacrylsäureester (Eudragit NE) quartäre Ammoniumgruppen: Ammoniummethacrylate Copolymer, Typ A und B Celluloseacetat
• Färben lösliche Farbstoffe Pigmente: feste Farbstoffe, Farbwirkung in feiner Verteilung (Buntpigmente, Weißpigmente) Farblack: aus löslichen, org. Farbstoffe durch Salzbildung (Ca, Al) oder Oberflächenfixierung entstehende wasserunlösliche Farbstoffe Weißpigmente TiO2, CaSO4, CaCO3, Al(OH)3 Deckkraft ist abhängig von der Korngröße und nimmt mit steigendem Brechungsindex zu
• Filmüberzug: Zubereitung Filmbildner (Polymer) Weichmacher Dispersionsmittel (Tensid) Deckmittel (z.B. Titandioxid) Farbstoff Lösungsmittel
• Überzug - Kriterien Filmbildungseigenschaften: Glasübergangstemperatur minimale Filmbildungstemperatur (MFT) mechanische Eigenschaften: Elastizitätsmodul Spannung und Dehnung bei Fließ- und Bruchgrenze Klebrigkeit Adhäsionsverfahren Lagerung Damofdurchlässigkeit Stabilität, Alterung Anwendung: Interaktionen mit Körperflüssigkeiten Interaktionen mit Nahrungsbestandteilen Wasserpermeabilität Arzneistoffpermeabilität
• Überzug: Geräte und Verfahren Wirbelschicht Trommelcoater Dragierkessel Sprühtrockner ... wässrige Lösungen/Dispersionen Schmelze org. Lösungen Pulver elektrostatisch
• Überziehen mit Polymeren: Ablauf Kriterien: Temp. Kerne, Abluft Zeit Gesamtmasse Auftrag Temp. Abluft Temp. Kerne Schritte: entstauben erwärmen überziehen I&II trocknen abkühlen
• Wirkstofffreisetzung Darreichungsfomen unverändert bzw. unmittelbar verändert verlängert verzögert pulsierend bzw. gestaffelt
• Wirkstofffreisetzung unverändert Zubereitungen, bei denen die Wirkstofffreisetzung weder durch die spezielle Zusammensetzung noch durch das Herstellungsverfahren bewusst verändert wurde Bei festen Arzneiformen hängt das Freisetzungsprofil im Wesentlichen von den originären Eigenschaften des Wirkstoffs ab
• Wirkstofffreisetzung verändert Zubereitungen, bei denen sich die Geschwindigkeit und/oder der Ort der Wirkstofffreisetzung von Darreichungsformen mit unveränderter Wirkstofffreisetzung, die in gleicher Weise verarbreicht werden, aufweisen
• Wirkstofffreisetzung verlängert Zubereitungen mit veränderter Wirkstofffreisetzung, die eine langsamere Wirkstofffreisetzung als die Darreichungsformen mit unveränderter Wirkstofffreisetzung, die in gleicher Weise verabreicht werden, aufweisen Die verlängerte Freisetzung wird durch eine spezielle Zusammensetzung und/oder ein spezielles Herstellungsverfahren erreicht
• Wirkstofffreisetzung verzögert Zubereitungen mit veränderter Wirkstofffreisetzung, bei denen die Wirkstofffreisetzung nicht sofort eintritt. Sie schließen magensaftresistente Zubereitungen ein
• Wirkstofffreisetzung pulsierend Zubereitungen mit veränderter Wirkstofffreisetzung, die sich als sequentielle Wirkstofffreisetzung äußert die sequentielle Freisetzung wird durch eine spezielle Zusammensetzung und/oder ein spezielle Herstellungsverfahren erreicht äquivalenter Begriff: Darreichungsformen mit gestaffelter Wirkstofffreisetzung
• perorale Depotarzneiformen - modifizierte Wirkstofffreigabe ortsabhängig zeitabhängig - Zielsetzungen: verbesserte therapeutische Aspekte Verlängerung der Wirkdauer Vermeiden von Plasmaspitzen (Nebenwirkungen) angenehmere Handhabung bzw. Anwendung - langsame Wirkstoffaufläsung schwerlösliche Formen Bindung an Ionenaustauscher - Errichtung von Diffusionsbarrieren Membranen Matrices - Schwimmarzneiformen - Adhäsionsarzneiformen
• perorale Depotarzneiformen - Kontrolle Kontrolle durch Auflösung Noyes-Whitnes Hixon-Crowell Kontrolle durch Diffusion Fick'sche Gesetze Higuchi Kontrolle durch osmotischen Druck dV/dt=k*A/l  * (Δη-Δp) für Δp<<Δη: dV/dt`k*A/l  *Δη k: Permeabilität der Membran A: Fläche der Membran l: Dicke der Membran Δη: osmotische Druckdifferenz Δp: hydrostatische Druckdifferenz
• elementare osmotische Pumpe Löslichkeit des Arzneistoffs bestimmt den osmotischen Druck und in der Folge die Abgaberate (Problem bei zu geringer Löslichkeit) nach kompletter Lösung des Wirkstoffs sinkt der osmotische Druck (Problem bei zu hoher Löslichkeit) geeignete Salze suchen: Löslichkeit zwischen 20+40%
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• Push-Pull (OROS) (PPOS) Zweikammersystem mit osmotisch aktivem Hilfsstoff (NaCl, Mannit, PEG, ..) Lösungsvorgänge im Inneren der Tablette Gestalt und Form werden beibehalten pH-unabhängige Freisetzung
• multipartikuläre Retardtabletten Tablette zerfällt rasch in Wasser (vor oder nach Applikation) mehrere Hundert Retard-Einheiten werden frei (z.B. Antra MUPS)
• schwimmarzneiformen z.B. Levodopa Absorptionsfenster in den proximalen Abschnitten des Dünndarms verlängerte Verweilzeit im Magen quellen z.B. im Magen zu einem Pfropf
• Madopar Depot Kapsel im Magensaft löst sich die Kapselhülle Hypromellose quillt an der Oberfläche zu einem Gel Eindringen von Wasser in den trockenen Pulverkern erschwert zusätzlich das Eindringen von Wasser Luft wird eingeschlossen (geringe Dichte) Gelschicht erodiert unter allmählicher Abgabe der Wirkstoffe
• Teilbarkeit brechen, zermörsern, zerkleinern, auflösen, suspendieren Kenntnis des Aufbaus wesentlich wenn ja: Dosierungseinheitlichkeit nach Teilung Gleichförmigkeit von Masse und Gehalt Lichtschutz?
• Besonderheiten von Retardtabletten teilbar? einige Matrixtabletten multipartikuläre Retardtabletten dispergierbar? multipartikuläre Retardtabletten formstabile Ausscheidung osmotische Systeme Gerüsttablette (inerte Matrices)
• schnell zerfallende orale Arzneiformen schnell zerfallende orale Arzneiformen sind zur Applikation in der Mundhöhle bestimmt dort zerfallen sie schlagartig innerhalb weniger Sekunden (bis max. 3 Min.) durch den Kontakt mit Speichel der enthaltene Arzneistoff löst sich entweder auf oder bildet im Speichel eine Suspension, die geschluckt wird es ist keine Flüssigkeitszufuhr nötig können sowohl lokal als auch systemisch wirken prinzipell gibt es drei Arten von schnell zerfallenden oralen Arzneiformen im Mund schnell zerfallende Tabletten (orodispersible Tabletten) Lyophilisate zum Einnehmen (orale Lyophilisate) wirkstoffhaltige Filme zum Einnehmen (orale Filme) i.d. Literatur und in der Industrie gibt es weitere Bezeichnungen für diese Arzneiformen: fast dissolving drug formulation rapidly dissolving dosage forms orally disintegrating tablets mouth dissolving tablets fast melting tablets im Deutschen wird oft auch die irreführende Bezeichnung Schmelztabletten und Schmelzfilme genutzt → mit Schmelzen haben die Arzneiformen i.d.R. nichts zu tun!!
• orodispersible Tabletten (ODT) Arzneistoffe liegen oft amorph oder mikronisiert vor, um eine schnelle Auflösung zu erzielen oft werden die Arzneistoffe wegen ihres bitteren Geschmacks maskiert Tabletten haben meist eine hohe Porosität und gute Wasserlöslichkeit Tabletten müssen eine ausreichende mechanische Stabilität (Bruchfestigkeit, Friabilität) aufweisen (entscheidender Vorteil gegenüber oralen Lyophilisaten) Herstellung: Verpressung unter meist niedrigen Presskräften, Schmelzen, Extrusion
• orodispersible Tabletten (ODT) Hilfsstoffe Füllstoffe z.B. häufig sprühgetrocknetes, koprozessiertes Mannitol Zerfallsbeschleuniger in optimalen, hohen Konz.: Natriumstärkeglykolat Crospovidon Croscarmellose-Natrium auch Brausemischungen (Citronensäure/Natriumhydrogencarbonat) Fließregulierungsmittel Formentrennmittel Süßungsmittel/Aromen Farbstoffe
• orodispersible Tabletten (ODT): Technologien es gibt unterschiedliche Technologien zur Formulierung von ODT's durch die Verwendung von unterschiedlichen Hilfsstoffen und Herstellungsprozessen haben die Produkte unterschiedliche Eigenschaften
• Lyophilisate zum Einnehmen Herstellung durch Gefriertrocknung geringe mechanische Stabilität Produkt wird meist im Primärpackmittel (Blister) gefriergetrocknet spezielle Verpackung nötig: Peel-off-blister hohe Porosität und sehr gute Wasserlöslichkeit
• orale Lyophilisate Vor- und Nachteile Vorteile: schnelle Freisetzung ev. Absorption im Mund (first-pass) hohe compliance (ohne Flüssigkeit überall einnehmbar) beschwerdearme Einnahme (Schlucken) Nachteile: mechanisch wenig belastbar aufgrund der Schwammstruktur hygroskopisch aufgrund Hydrophilie ⇒spezielle (Primär)Packmittel
• Herstellung von Lyophilisaten Einfrieren: unter Normaldruck wird eingefroren Primärtrocknung: Sublimation des Wassers unter erniedrigtem Druck Sekundärtrocknung: Nachtrocknung bei etwas erhöhter Temp. Endprodukt zeichnet sich durch hohe Porosität, große spezifische Oberfläche und somit hohe Löslichkeit im wässrigen Medium aus
• orale Lyophilisate: Hilfsstoffe Polymer/Matrixbildner Gelatine Dextrane Alginate Mannitol Konservierungsmittel, z.B. Parabene nötig VOR Gefriertrocknung im Produktionsprozess, im Endprodukt kann keine Verkeimung stattfinden Suspensionsstabilisatoren: Peptisatoren: verhindern die Agglomeration des Wirkstoffs in der Suspension > gleichmäßige Dosierung pH-Regulatoren Gerüststabilisatoren: Glycin: verhindert das Schrumpfen der Tablette Geschmackskorrigenzien: Aromastoffe Süßungsmittel Wirkstoffmaskierung
• orale Lyophilisate - Blister Blisterformgebungs- und Befüllungsmaschine Gefriertrocknung im Blister formbare Kunststoffe: PVC/PVdC sind noch zu wasserdampfdurchlässig Polymerblister in Aluminiumfolien einschweißen Aluminiumfolien direkt als Primärpackmittel cave: Entnahme: nicht durchdrücken sondern Deckfolie abziehen Peel-Off-Blister Pyophilisate haben keine ausreichende mechanische Stabilität, um sie aus Blisterverpackungen herauszudrücken daher braucht man Peel-Off-Blister die Folie auf der Rückseite des Blisters wird entfernt und die Tablette herausgenommen
• wirkstoffhaltige Filme zum Einnehmen dünne, mit Wirkstoff beladene Filme, die im Mundraum rasch zerfallen/sich lösen Herstellung über solvent-casting: viskose Masse einer wirkstoff/Hilfsstoff/LM-Mischung wird ausgestrichen und das LM verdunstet LM-Rückstände verbleiben im Endprodukt Herstellung über Schmelzextrusion Wirkstoff/Hilfsstoffe werden zu einer Schmlze erhitzt und durch einen dünnen Spalt gepresst kein LM nötig, jedoch thermische Belastung des Wirkstoffes Schmelzfilm passender Größe wird herausgeschnitten oder herausgestanzt
• orale Filme: Hilfsstoffe Filmbildner: Hydrokolloide HPMC, HPC, Na-CMC, PVA, Pullulan, Natriumalginat, Pektin Viskositätserhöhende Polymere: Xanthangummi Carrageenan Polyacrylsäure Weichmacher Zerfallshilfsmittel Geschmackskorrigenzien LM (Solvent-Casting) Wasser EtOH Isopropanol
• orale Filme - Verpackung meist Einzeldosisbehältnisse aus Aluminium (Sachets) müssen dicht vor Luftfeuchtigkeit sein (dies gilt auch für orale Lyophilisate)
• orale Filme: Einnahme an der nicht versiegelten Seite der Verpackung mit beiden Händen in entgegen gesetzte Richtung öffnen mit TROCKENEN Fingern Film entnehmen und auf die Zunge legen Hinweis: orodispersible Tabletten und orale Lyophilisate dürfen ebenfalls nur mit trockenen Fingern entnommen werden!!
• orale Filme Vor- und Nachteile Vorteile: keine Flüssigkeitsaufnahme nötig Mobilität erhöhte Compliance bei Patienten mit Schluckbeschwerden teilweise Resorption in der Mundhöhle > kein First-Pass-effekt schnellerer Wirkungseintritt als bei klassischen Tabletten allg. Vorteile fester und flüssiger Arzneiformen (Kombi der Eigenschaften) Nachteile: feuchtigkeitsempfindlich spezielle Packmittel Beladungskapazitäten teilweise eingeschränkt aktuelle Methoden zur Qualitätssicherung greifen nicht (Freisetzung/Zerfall)

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