Leber III + IV

angeboren: KupferspeicherkrankheitLysosomale Speicherkrankheithereditäre Hyperlipidämie erworben: Störung des KH-Metabolismus → Glukokortikoid-induzierte DegenerationStörung des Proteinstoffwechsels → AmyloidoseStörung des Fettstoffwechsels (deg. Leberverfettung) → Ketose, Diabetes melitus

Pathogenese: Ende Trächtigkeit/Hocklaktation → hoher, nicht zu deckender Energiebedarf → Hypoglykämie → Lipidmobilisation → gesteigerte Ketonkörperproduktion gleicher Mechanismus bei Gestationstoxikose des Schafes (meist tödlich), bei Rind oft reversibel Makro: vergrössert, hell, weich, abgerundete Ränder (wegen Verfettung) Histo: Vakuolisierung der Hepatozyten, periazinäre deg. Verfettung

Typ I + II: Typ I → absoluter Insulinmangel wegen Untergang der Insulin-prodizierenden Zellen → Insulin-abhängig Typ II → Insulin-Resistenz der Zellen und ungenügende Insulinsekretion wegen sekundärem β-Zelluntergang → Insulin-unabhängig, z.B. Pankreatitis Pathogenese: → Glukoseverwertung gestört, Glukose-Aufnahme in Leber nicht Insulin-abhängig → funktioniert also eig. immer, aber Glukose kann z.B. nicht in Muskelzellen aufgenommen werden

Fibrose: in normaler Leber Kollagen I und III nur in Portalfeldern vorhanden, im Disseschem Raum Retikulin-Fasern = Kollagen IV Fibrose (oder Zirrhose = Endstadium der Fibrose) → Proliferation von portalen Fibroblasten, Umwandlung von Ito-Zellen in Mykofibroblasten → produzieren Kollagen I und III im Disseschem Raum (dort geschiegt eig. Austausch) → Bildung von BG-Septen in Leberläppchen → erschwerter Austausch Blut - Hepatozyt → Hypoxie und Hungerzustand in Hepatozytn → Leberdegeneration un Verfettung (Triglyceride gelangen zwar nicht mehr in Hepatozyt aber Stoffe die bereits drin sind können nicht mehr raus + sammeln sich an weil O2 und Energie fehlt) Amyloidose: Leber bei Amyloidose Typ A mitbetroffen Ablagerung von Serum Amyloid A im Disseschem Raum → verminderter Austausch → Hypoxie → Nekrose der Zellen SAA ist ein positives Entzündungsprotein → erhöht bei EntzündungenSAA wird durch Leber synthetisiert in Antwort auf IL-1 und IL-6 → Abbau nicht immer möglich → unvollständige Proteolyse → Ablagerung extrazellulär Makro → blass, brüchig (Verbluten), abgerundetHisto → atrophische Hepatozyten

ernährungsbedingte akute/perakute Lebernekrose Ursache → Vitamin E/Selen-Mangel Vorkommen → bei schnell wachsenden Jungtieren (v.a. Schwein → Läufer und Mastschweinen in guter Kondition) Makro → deutliche Läppchenzeichnung mit aufgehelltem Zentrum, Blutungen Histo → z.T. bis panlobuläre Nekrosen,  z.T. Verfettung, blutgefüllte Kavernen, wo Hepatozyten zugrunde gegangen sind Pathogenese → ungenügender Oxidationsschutz (kein Vit E und Selen, keine Gluthationperoxidase → wichtig für Abbau von Radikalen) → Bildung von Radikalen → Lipidperoxidation → Membranschädigung → Lebernekrose

Allgemein: Leber häufig von toxischen Schädigungen betroffen → Portalblut vom GIT fliesst als erster durch Leber→ Leber ist zentrales Organ für Abbau von endogenen und exogenen Substanzen Faktoren der Toxizität: Giftdosis, Aufnahmedauer, Expositionsart, Entgiftungskapazität, individuelle Empfindlichkeit direkte Schädigung: Toxin wirkt auf Hepatozyt indirekte Schädigung: Metabolit schädigt Leber, v.a. Zone 3 des Azinus betroffen (enthält viel Cytochrom P450 welches wichtig für Detox-Reaktionen ist) Phase I Reaktion: CP450 macht reaktive Stelle für spätere konjugative Detox-Reaktionen und verursacht vorübergehend aktive Stoffwechselprodukte (Metabolite → Epoxide, freie Radikale) → Lipidperoxidation von Zellmembranen → Zelltod Phase II Reaktion: Detoxifizierungsreaktionen

Definition: = Medikamente, die bei Minderheit von Tieren zu Schädigung führen, oft nach lang andauernder Exposition z.B. Halothan (Valium) bei Katze → zentrolobuläre oder panlobuläre Nekrose Beispiel: morphologische Diagnose → akute, diffuse, zentrolobuläre bis intermediär fettige Leberdegeneration Ursache → Halothan Narkose → Typ I Hepatotoxizität → reduzierte Biotransformation von Halothan, selbstlimitierend, relativ häufig, keine klinische hepatozelluläre Erkrankung → Typ II Hepatotoxizität → zytotoxische Immunreaktion gegen Metabolit-Leberprotein-Komplex, die durch Intermediärmetabolite entstehen, welche an Leberproteine binden → Fieber, Ikterus, stark erhöhte Transaminase

Pflanzentoxine: Pyrrolizidinalkaloide Mechanismus → Umwandlung in Pyrrolverbindungen → Alkylierung der DNA → Inhibition der Mitose → Zellen können sich nicht mehr teilen → keine Regeneration Schimmelpilztoxine: Aflatoxin → genotoxisch, karzinogen, in verschimmeltem Futter Mechanismus → Bindung an DNA → gestörte RNA-Transkription → verhindert Mitose und hepatozelluläre Regeneration

chr- Aufnahme von Aflatoxin → in Leber durch p450-System in toxische Metaboliten umgewandelt (diese binden an zelluläre DNA/RNA/Proteine) → Leberzellnekrose, Lipidose, Megaloytose (grosse Hepatozyten mit riesigen Zellkernen) →chr. Schädigung, Fibrose, Architekturstörung → Zirrhose empfindlich → Schwein, Hund, Rind, Pferd, Enteresisten → Schaf Histo → Verlust von Leberparenchym, dafür BG-Zubildung (Fibrose), Gallengangsproliferation, Regenerationsknoten, Megalozyten

Giftpflanzen: Senecioarten → Jakobskreuzkraut, Alpenkreuzkraut, gemeines Kreuzkraut,... Vorkommen: v.a. Pflanzenfressern → Schwein >>> Rind > Schaf Pathogenese: chr. Leberzellschädigung → Lebernekrose/Mitosestörung → Megalozytose, Fibrose, Architekturstörung → mikronoduläre Zirrhose (sieht wie Aflatoxin-Vergiftung aus) Histo: BG-Zubildung, Gallengangsproliferation

Kupfermetabolismus: Cu-Absorption im Magen → im Blut an Albumin gebunden in Leber transportiert → in Hepatozyt Bildung von Ceruloplasmin in Lysosomen → resezerniert ins Plasma → altes Ceruloplasmin endozytiert in Leber → Ausscheidung in Galle Pathogenese: erhöhte Kupferaufnahme → Kupfer in Leber lysosomal gespeichert → Kupfer-Konzentration stark erhöht in Hepatozyten → Untergang von Leberzellen → Regeneration oder Nekrose → Freisetzung von Kupfer in Blutbahn → Bindungskapazität von Albumin und Ceruloplasmin überschritten → freies Plasma-Kupfer hemmt Erythrozytenenzyme → Lyse der Blutzellen → intravaskuläre Hämolyse → Hämoglobinurie → Anämie + Ikterus Vorkommen: Schaf > Kalb >>> Rind > Schwein Kupferwerte in Leber: bis 300pm Trockenmasse keine Läsionen, dann Einzelzellnekrosen periportal, bei 900ppm massivere Nekrose → Hämolyse mögliche Ursachen: Futtermittelmischung für Rind, Schwein, Huhn, Kupfersulfathaltige Spritzmittel, Emission von Kupfergruben (Erde) Verstärkung: durch niedrige Molybdän- oder Sulfatwerte (Molybdän bildet mit Sulfat und Kupfer im Darm und Leber unlösliche Komplexe → Kupfer biologisch nicht aktiv), primäre Leberschädigung