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Pädiatrie (Fach) / Stoffwechselerkrankungen (Lektion)

Diese Lektion wurde von Sydney88 erstellt.

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• Hyperphenylalaninämien (aromat.AS)-Definition Erhöhund der Plasmaphenylalaninkonz. über 120 mikromol/l bei einer Phenylalanin-Tyrosin-Ratio >3 entweder durch Funktionseinschränkung des Enzyms Phenylalaninhydroxylase (PAH, 98%) oder durch Störung der Biosynthese/Regeneration des Kofaktors der Phenylalaninhydroxylase, Tetrahydrobiopterin (BH4,2%) unbehandelt --> schwere psychomotor. Retardierung
• Hyperphenylalaninämien (aromat.AS)- Klassifikation - Defekt der PAH ohne BH4-Sensitivität -Hyperphenylalaninämie mit BH4-Sensitivität (Defekt der PAH mit BH4-Sensitivität; Defekt der Biosynthese/Regeneration von BH4) - transitorische Hyperphenylalaninämie - sek. Hyperphenylalaninämie (z.B. bei schwerer Hepatopathie)
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Definition ar vererbter Defekt der Phenylalaninhydroxylase häufigste genetisch ebdingte AS-Stoffwechselstörung unbehandelt--> schwerste neurologische Symptome frühzeitige konsequente diätische Behandlung --> altersentsprechende Entwicklung 3 klinische Schweregrade werden unterschieden
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Schweregrade - klass. Phenylketonurie: Plasmaphenylalaninkonz. vor Therapie: >1.200 mikromol/l; Aktivität der PAH <1% - milde PKU: 600-1.200; 1-3% - milde Hyperphenylalaninämie: 120-600; 3-10%
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)-Epidemiologie 1:6.000= häufigste geentisch bedingte AS-Stoffwechselstörung
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Ätiologie Mutationen im PAH-Gen (auf CHromo 12); mehr als 600 Mutationen sind bekannt
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Pathogenese verminderte Aktivität der PAH (Umwandlung von Phenylalanin zu Tyrosin) --> Akkumulation von Phenylalanin in Zellen und Körperflüssigkeiten; Tyrosin wird zur essenziellen AS überschüssiges Phenylalanin --> Phenylpyruvat, Phenyllaktat, Phenylazetat (Phenylketone)--> renale Ausscheidung hohe Plasmaphenylalaninkonz. --> hemmt Aktivität von Tyrosin- und Tryptophanhydroxylase --> Defizit der Neurotransmitter Dopamin, Serotonin, Noradrenalin, Adrenalin und Melanin --> irrev. Schädigungvon Hirnstrukturen--> mentale Retardierung intermitt. hohe Phenylalaninkonz. --> reversible toxische Effekte im Sinne von neuropsychologischen Auffälligkeiten zugrunde liegende Mechanismen sind nicht vollständig geklärt
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Hypothesen zur Pathogenese des Zerebralschadens - Phenylalanin hemmt Transport anderer AS über Blut-Hinr-Schranke --> Störung intrazerebraler Proteinsynthese und Myelinisierung - Phenylalanin hemmt ATP-Sulfurylase --> vermehrter Myelinabbau - Enzymdefekt ist mit einer Beeinträchtigung der Neurotransmittersynthese assoziiert
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Klinik der unbehandelten PKU NGs--> unauffällig Kleinkinder --> blonde Haare, helle Haut, blaue Augen; ekzematöse Hautveränderungen, pferdestallähnl. Uringeruch (Phenylessigsäure) 2. Lebenshalbjahr: hochgradiger, progredienter mentaler Entwicklungsrückstand, epileptische Anfälle, Pyramidenbahnzeichen (gesteigerte MER); hyperkinet. Bewegungsmuster, aggressives Verhalten milde PKU: geistige Behinderung seltener
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Diagnostik - quantitative Bestimmung von Phenylalanin im NG-Screening am 3. LT! - zur Diagnosebestätigung: stationäre Aufnahme; bei bestätigter Hyperphenylalaninämie mittels Analyse der AS im Plasma müssen sek. Formen (Leberfunktionsdiagnostik) ausgeschlossen werden - Untersuchung auf BH4-Sensitivität: Belastungstest vor Therapiebeginn --> BH4 20mg/kg KG p.o. und Messung der Phenylalaninkonz. vor Verabreichung, sowie 4,8,15 und 24h nach Gabe --> Abfall um min. 30% --> BH4-sensitive Hyperphenylalaninämie -Mutationsanalyse des PAH-Gens: Rückschlüsse auf klin. Verlauf; geht auch pränatal (umstritten wegen guter Behandelbarkeit)
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• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Therapie des PAH-Defekts ohne BH4-Sensitivität - phenylalaninfreie Diät: in den ersten Tagen nach Diagnosestellung - phenylalaninarme Diät: nach Abfall auf <600mikromol/l; nicht vollständig,da Phenylalanin essenzielle AS ist; Wechsel zwischen MuMi und phenylalaninfreier Milch; später Meidung eiweißreicher Nahrungsmittel (Fleisch, Fisch, Milchprodukte); Eiweißsubstitution mit phenylalaninfreien AS-Gemischen (mit Tyrosin, Vitaminen, Mineralstoffen, Spurenelementen)
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Therapie des PAH-Defekts mit BH4-Sensitivität keine Diät nötig! BH4 10-15mg/kg/d für Kinder über 4 Jahre senkt Plasmaphenylalaninkonz. meist ausreichend (Kofaktortherapie)
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Therapieziele 1.-10.Lebensjahr: Plasmaphenylalanin 42-240mikromol/l 11.-16. Lebensjahr: Plasmaphenylalanin 42-900 mikormol/l >16 Jahre: Plasmaphenylalanin 42-1.200 mikromol/l
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Therapieüberwachung regelmäßige Bestimmung der Plasmaphenylalaninkonz. aus Kapillarblut (zunächst tägl., dann wöchentl., dann monatl.) BE durch Eltern, Proben per Post verschickt
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Therapiedauer Beginn in ersten 2 Lebenswochen (aber auch ein späterer Beginn zeigt noch positive Auswirkungen, wenn kein NG-Screening durchgeführt wurde); lebenslange Fortführung; strenge Einhaltung
• Defekte der Phenylalaninhydroxylase (PAH)- Prognose altersentsprechende Entwikclung unter strikter Dit, die im 1. Lebensmonat begonnen wurde
• Stoffwechsel von Phenylalanin und Tetrahydrobiopterin Phenylalanin --> Phenylalaninhydroxylase --> Tyrosin (unter Spaltung von Tetrahydrobiopterin BH4 zu Dihydrobiopterin BH2) aus Tyrosin: Dopamin, Katecholamine, Melanin, Thyroxin
• Defekte der Biosynthese oder Regeneration von BH4 früher: atyp. PKU etwa 2% aller Hyperphenylalaninämien durch Defekte von Enzymen der Biosynthese (GTP-Cyclohydrolase, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin-Synthase) oder der Regeneration von BH4 (Dihydropterinreduktase, Pterin-Carbinolamin-Dehydratase) verursacht Defekt der Sepiapterinreduktase --> begleitende Hyperphenylalaninämie fehlt
• Defekte der Biosynthese oder Regeneration von BH4- Pathogenese BH4=Kofaktor der Phenylalanin-, Tyrosin- und Tryptophanhydroxylase BH4-Mangel--> Hyperphenylalaninämie, Mangel der Neurotransmitter Dopamin, Serotonin, Noradrenalin, Adrenalin; Akkumulation abnormer Pterine
• Defekte der Biosynthese oder Regeneration von BH4- Klinik Neurotransmittermangel--> infantiler Parkinsonismus: Hypokinesie, Hypomimie, Stammhypotonie, Extremitätenhypertonie, Schluckbeschwerden mit Hypersalivation, okulogyre Krisen, Myoklonien, choreoathetotische Bewegungsstörung ausbleibende Therapie: hochgradige motorische und mentale Entwicklungsstörung
• Defekte der Biosynthese oder Regeneration von BH4- Diagnostik Hyperphenylalaninämie im Screening entdeckt --> immer Ausschluss eines BH4-Mangels! - oraler BH4-Belastungstest: bei Synthese-/Regenerationsdefekt normalisiert sich die Plasmaphenylalaninkonz. nach Gabe von BH4 innerhalb weniger Stunden - Best. der Pterine im Urin: NW pathologischer Konzentrationen von Biopterin und Neopterin - Aktivität der Dihydropteridinreduktase in Erys - Best. von biogenen Aminen und Pterinen im Liquor
• Defekte der Biosynthese oder Regeneration von BH4- Therapie BH4 zur Senkung der Plasmaphenylalaninkonz. BH4 damit es Blut-Hirn-Schranke überwinden kann wäre in so hohen Dosen nötig, dass es klinisch nicht möglich ist, daher: Neurotransmittervorstufen: L-Dopa, Carbidopa, 5-OH-Tryptophan bei Defekten der Dihydropteridinreduktase: BH4 wirkungslos, da es zu BH2 oxidiert wird und durch den Enzymdefekt keine Wiederherstellung von BH4 möglich ist --> phenylalaninarme Diät und Gabe von Neurotransmittervorstufen
• Defekte der Biosynthese oder Regeneration von BH4- Prognose umgekehrt proportional zum Alter bei Therapiebeginn, jedoch insgesamt sehr viel heterogener als bei Defekten der PAH; insb. bei den BH4-Synthese-Defekten häufig trotzdem neurologische Symptome
• Maternale PKU- Definition und Pathogenese = Embryofetopathie durch Hyperphenylalaninämie der Schwangeren hohe mütterl. Plasmaphenylalaninkonz. --> Schädigung des Fetus (abh. von Höhe der Konz.)
• Maternale PKU- Klinik niedriges Geburtsgewicht, Mikrozephalie, angeb. Herzfehler mentale Retardierung (IQ umgekehrt proportional zur mütterl. Plasmaphenylalaninkonz. in der SS)
• Maternale PKU- Prophylaxe und Procedere Proph.: strenge Diäteinstellung der Mutter vor und in der SS Proc.: Verhütung --> intensiv. Diät --> bei Phenylalanin-Konz. konstant bei 120-240 mikromol/l Kontrazeptiva absetzen
• Tyrosinämien- Definition angeb. Defekte von Enzymen des Tyrosinstoffwechsels, die zu umschriebenen Krankheitsbildern mit Beteiligung der Leber, der Nieren, der Augen oder der Haut führen
• Tyrosinämie Typ 1 (hepatorenale Tyrosinämie)- Definition und Epidemiologie Def.: ar vererbter Defekt der Fumarylazetoazetathydrolase, der zu hepatischen, renalen und neurologischen Symptomen führt Epi.: 1:700 in Quebec 1:50.000 in Norwegen
• Tyrosinämie Typ 1 (hepatorenale Tyrosinämie)- Pathogenese Mutation im FAH-Gen--> Enzymdefekt--> Akkumulation von Fumarylazetoazetat und Maleylazetoazetat --> Verstoffwechselung zu den hepatotox. Metaboliten Succinylazetoazetat und Succinylazeton Succinylazeton hemmt 5-Aminolävulinsäure-Dehydratase --> massiv vermehrte Ausscheidung von 5-Aminolävulinsäure --> porphyrieähnl. Symptome
• Tyrosinämie Typ 1 (hepatorenale Tyrosinämie)- Klinik -akute Form (häufiger): erste Lebenswochen --> akute Lebererkrankung--> Erbrechen, Ikterus, Hepatomegalie, Ödeme, Aszites, Hypoglykämie, schwere Gerinnungsstörung mit Blutungsneigung --> terminales Leberversagen - chron. Form: schleichend--> Gedeihstörung, Wachstumsrückstand, progr. Lebererkrankung mit Blutungsneigung, Rachitis (renal-tubuläre Dysfunktion= De-Toni-Debré-Syndrom), Niereninsuff.
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• Tyrosinämie Typ 1 (hepatorenale Tyrosinämie)- Komplikationen ohne Medis --> Leberzirrhose mit term. Leberversagen oder später hepatozell. Ca (Schulalter)
• Tyrosinämie Typ 1 (hepatorenale Tyrosinämie)- Diagnostik - Routinelabor: Hypoglykämie, Hyperbilirubinämie, Hypoproteinämie - Aktiv. der Aminotransferasen im Serum erhöht - Gerinnungsstörung: Quick erniedrigt, PTT verlängert, Fibrinogen, AT III und Aktiv. weiterer Gerinnungsfaktoren erniedrigt - alpha-Fetoprotein erhöht (nur bei erhaltener Leberfunktion!) - AS im Plasma: Tyrosin und Methionin erhöht - Tubulopathieprofil: Hyperaminoazidurie, Glukosurie, Hyperphosphaturie: De-Toni-Debré-Fanconi-Syndrom - Succinylazeton im Urin und Plasma erhöht (spezif. Parameter) - 5-Aminolävulinsäure im Urin erhöht - Enzymaktiv.messung in Leber oder Fibroblasten - DNA-Analyse:FAH-Gen -pränatal: Best. der Aktiv. der Fumarylazetoazetase in Chorionzotten; messung Succinylazeton im Fruchtwasser, Mutationsanalyse
• Tyrosinämie Typ 1 (hepatorenale Tyrosinämie)- DDs Leberversagen im Kindesalter --> an Tyrosinämie Typ 1 denken! - transitor. Tyrosinämie - Tyrosinämie Typ 2 - hereditäre Fruktoseintoleranz - Galaktosämie - Riesenzellhepatitis - neonatale Hämochromatose - neonatale Infektion
• Tyrosinämie Typ 1 (hepatorenale Tyrosinämie)- Therapie - NTBC-Therapie: =Herbizid, das 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase hemmt --> Bildung der tox. Metabolite verhindert (aber Hypertyrosinämie) - tyrosinarme, phenylalaninarme, methioninarme Diät - Lebertransplantation
• Tyrosinämie Typ 2 (okulokutane Tyrosinämie)- Definition Erhöhung von Tyrosin im Plasma durch die seltene, ar vererbte Aktivitätsminderung der Zytosol-Tyrosinaminotransferase in der Leber mit Manifestation an der Haut und an den Augen
• Tyrosinämie Typ 2 (okulokutane Tyrosinämie)- Pathogenese Defekt der Tyrosinaminotransferase im Leberzytosol --> Akkumulation von Tyrosin in Plasma und Liquor Kornealäsionen durch kristalline Tyrosinablagerungen
• Tyrosinämie Typ 2 (okulokutane Tyrosinämie)- Klinik - Haut (80%): plasmare und plantare schmerzhafte, nicht juckende Hyperkeratosen, selten Hyperhidrosis -Augen (75%): korneale herpetiforme Erosionen und Ulzerationen --> Lakrimation, Photophobie, Rötung (erste Lebensmonate) - neurolog (60%): mentale Retardierung
• Tyrosinämie Typ 2 (okulokutane Tyrosinämie)- Diagnostik - Tyrosin im Plasma stark erhöht (>1.200 mikromol/l diagnostisch) - 4-Hydroxyphenylpyruvat,- laktat und -azetat im Urin erhöht - Enzymaktivitätsbestimmung aus Lebergewebe - DNA-Analyse
• Tyrosinämie Typ 2 (okulokutane Tyrosinämie)- Therapie Tyrosin- und phenylalaninarme Diät --> rasche ABheilung und Vermeidung der mentalen Retardierung
• Transitorische Tyrosinämie des NG- Definition verübergeh. Anstieg des Tyrosins im Plasma in den ersten 2 Lebenswochen durch verzögerte Ausreifung der Enzyme Tyrosinaminotransferase oder 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase in  der Leber
• Transitorische Tyrosinämie des NG- Epidemiologie 0,2-10% aller NGs, häufig unreife kinder proteinreiche Ernährung (>3g/kg KG/d) begünstigt das Auftreten
• Transitorische Tyrosinämie des NG- Klinik und Diagnostik meist asymptomatisch, keine Leberschädigung! gelegentlich Lethargie, Trinkschwäche, Verminderung der Spontanmotorik Di.: Tyrosin und Phenylalanin (NG-Screening) im Plasma erhöht
• Transitorische Tyrosinämie des NG- Therapie und PRognose Verminderung der Proteinzufuhr, Gabe von Vit. C (200-400mg/d) zur Aktivierung der 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase Pr.: Spontanheilung innerhalb eines Monats, bei Therapie schneller
• Alkaptonurie- Definition ar vererbter Defekt der Homogentisinsäureoxidas, bei dem Homogentisin, das im Stoffwechsel von Phenylalanin und Tyrosin anfällt, nciht weiter metabolisiert werden kann --> Homogentisinurie, Ochronose, Arthritis
• Alkaptonurie-Klinik - Nachdunkelung des Urins durch Oxidation und Polymerisation der Homogentisinsäure (Rotfärbung der Windel bei Verwendung eines alkalihalt Waschmittels) - Dunkelfärbung des Zerumens - Arthritis und Ochronose im mittleren Erwachsenealter (Ochronose: Dunkelfärbung von Knorpel durch Homogentisinsäureablagerung, dunkle Flecken in der Sklera, diff. Schwarzverfärbung der Konjunktiva, der Kornea und des Ohrknorpels) (Arthritis: v.a. große Gelenke -Hüfte, Knie, WS- ; klin. Charakteristika der rheumat. Arthritis und rad. Zeichen der Osteoarthritis; häufig deg. Veränderung der LWS mit Verschmälerung der Zwischenwirbelräume und Verschmelzung der WKs)
• Alkaptonurie- Diagnostik und Therapie Di.: NW erhöhter Homogentisinsäurekonz im Urin Th.: eiweißarme Diät
• Homozystinurie- Definition und Epidemiologie Def.: Ar vererbter Defekt der beta-Zystathioninsynthetase --> Bindegewebsläsionen und verstärkte Thrombozytenadhäsivität --> Symptome an Augen, Gefäßen, Skelett, thrombembol. Komplikationen Epi.: 1:200.000
• Homozystinurie- Klinik unauff. bei Geburt, später: Augen: Linseluxation, GLaukom, Myopie Skelett: ähnl. Marfan-Syndrom: dysprop. Großwuchs, lange Extremitäten, Arachnodaktylie, Skoliose Gefäße: frühzeitige Arteriosklerose, Thrombembolien ZNS: psychomot. Entwicklungsretardierung (60%); psychiatr. Auffälligkeiten und epilept. Anfälle (50%)
• Homozystinurie- Diagnostik - Gesamt- Homozystein und Methionin im plasma erhöht, Zystin im Plasma erniedrigt - Homozysteinausscheidung im Urin erhöht - Enzymaktiv.best. in Fibroblasten - DNA-Analyse: CBS-Gen - pränatale Diagnostik: Enzymaktivbest. aus Amnionzellen, Chorionzotten, Mutationsanalyse, wenn die Mutation beim Indexpat. bekannt ist
• Homozystinurie- Therapie VitB6-Abhängigkeit testen, da etwas 50% der Patienten auf hoch dosierte Substitutionstherapie mit Vit B6 (300-900 mg/d) ansprechen, zusätzl. Folsäuresubstitution ansosnten: methioninarme (eiweißarme) Diät unter Subsitution von Zystin alternativ: Betain zur Remethylierung von Homozystein zu Methionin

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