Pharmakologie STEX (Fach) / Pharmakokinetik (Lektion)

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• Galenik ist die Wissenschaft von der Herstellung von Arzneimitteln.
• Pharmazeutische Phase umfasst die Applikation und Freisetzung (einschließlich Auflösung) der Arzneistoffe.
• Liberation, Absorption und Distribution können unter dem Begriff der "Invasion" (Anflutung) zusammengefasst werden
• Metabolismus und die Exkretion Elimination" (Abflutung)
• Damit eine Verteilung möglich ist: muss der Arzneistoff gelöst oder an Blutbestandteile (z.B. Proteine) gebunden vorliegen.
• Biotransformation (Metabolisierung) Die Biotransformation beschreibt die Vorgänge zur Umwandlung lipophiler bzw. hydrophober Stoffe in hydrophilere Stoffe. Diese Reaktionen ermöglichen oft erst eine Ausscheidung der Substanzen über den Harn oder die Gallenflüssigkeit. 1) Phase-1: (Funktionalisierungsreaktion) Oxidation, Reduktion, Hydroxylierung, Hydratisierung des WS durch das Cytochrom P450-System 2) Phase-2:  der Ws wird mit anderen Molekülkpmponenten konjugiert, z.b acetyliert, glucuronidiert, Sulfatierung oder an Aminosäuren oder Glutathion gekoppelt. Also an polare oder stark geladene Substanzen konjugieren. es wird dadurch die Wasserlöslichkeit und damit die Ausscheidungsfähigkeit der Substanzen erhöht .
• Pharmakokinetik Kurve Plasmakonzentration-Zeit-Kurve
• Pharmakodynamik Kurve Dosis-Wirkungs-Kurven
• Wo Passiert die Resorption? Magen, Dünndarm, Dickdarm
• First-Pass-Effekt Die Leberpassage ist ein entscheidender Faktor für die Bioverfügbarkeit von Medikamenten, da sie während der Passage einer Biotransformation durch die Leberenzyme unterliegen. Dadurch kann ein Teil der Wirkstoffdosis deaktiviert werden Das aus dem Verdauungsorganen stammende Blut wird bei der Leberpassage von der Pfortader (Vena portae) über die Venae interlobulares und die Lebersinusoide in die untere Hohlvene (Vena cava inferior) geleitet.
• Tilidin+Naloxon Mischung Vorteil Tilidin wird in der Leber zur Nortilidin metabolisiert (Wirkform), Naloxon wir in der Leber deaktiviert. wenn sich jemand diese Mischung einspritzt --> Tilidin wird nur gering aktiviert (Da kein First-Pass-Effekt, Naloxon setzt sich auf dir Opoid Rezeptoren und blockiert sie --> Keine Wirkung.
• Orte des FPM Dünndarm und Leber
• Budesonid -ein entzündungshemmender, immunsuppressiver und antiallergischer Wirkstoff aus der Gruppe der Glucocorticoide -Asthma Haupt Einsatztpunkt -hat einen ausgeprägten First-Pass-Metabolismus
• Ionenfalle bzw. trapping Es befindet sich eingroßer Pool eines ionisierten Medikaments, das nicht membrangängig ist, in einem Kompartiment und kann nicht mehr durch die Membran diffundieren. Die Diffusion durch eine Lipidmembran hängt unter anderem vom Ionisationsgrad einer Substanz ab: Zunehmende Ionisation verringert die lipophilen Eigenschaften. Die pH-abhängige Lipidlöslichkeit von Säuren und Basen bestimmt somit die Verteilung einer Substanz zwischen Flüssigkeitsräumen mit unterschiedlichem pH-Wert. Basische Pharmaka häufen sich in dem Raum mit niedrigerem pH-Wert, saure Pharmaka in dem Raum mit höherem pH-Wert an. Da ein geladenes Molekül eine geringere Lipophilie aufweist, kann es nur erschwert die Zellmembran passieren. Hierbei spricht man vom ion trapping.
• Blut-Hirn-Schranke Fettlösliche Substanzen wie Nikotin, Alkohol und Blutgase, aber auch Narkotika wie Halothan können die Blut-Hirn-Schranke per Diffusion passieren und gelangen somit in das Gehirn. Ionen und polare Substanzen wie Glucose sind auf spezifische Transportsysteme angewiesen.
• Verteilungskoeffizient ist der Quotient zwischen den Substanzkonzentrationen in der organischen (Lipophilen) und wässrigen Phase eines Oktanol/Wasser-Gemisches, der damit Lipophilität und Hydrophilität einer Substanz charakterisiert. KO/W= Coctanol/CWasser
• Depoteffekt Intramuskulär Subkutan Transdermal
• parazellulären Transport Der parazelluläre Transport erfolgt passiv und kann durch Tight Junctions (Zonula Occludentes) zwischen den Zellen verhindert bzw. reguliert werden.
• Bioverfügbarkeit Er bezeichnet den prozentualen Anteil des Wirkstoffs einer Arzneimitteldosis, der unverändert im systemischen Kreislauf zur Verfügung steht. Die Bioverfügbarkeit ist eine Messgröße dafür, wie schnell und in welchem Umfang ein Arzneimittel resorbiert wird und am Wirkort zur Verfügung steht. BVa=CPL_Oral/CPL_i.v.
• Verteilungsvolumen Vd ist eine Proportionalitätsfaktor zwischen der im Organismus vorhandenen Menge eines Arzneistoffes und seiner Plasmakonzentration. Vd(L)= Dosis (g)/Plasmakonzentration(g/l) Sammelt sich ein Pharmakon in einem Kompartiment an, so erscheint das Verteilungsvolumen größer als die real vorhandenen ca. 3 L Plasma. Man spricht vom apparenten (Scheinbaren) Verteilungsvolumen. Ein hohes Verteilungsvolumen zeigt an, dass die Substanz meist im Körper akkumuliert und schlecht steuerbar ist.
• Plsamaproteine Arzneistoffe werden an Plasmaproteine gebunden und mit ihnen im Blut transportiert. Pharmakobasen binden meist an Alpha1-Saueres Glykoprotein, Pharmakosäuren an Albumin. An Plasmaproteiene gebundene Arzneistoffe sind Pharmakodynamisch inaktiv und können so lange nicht eleminiert werden, bis sie sich aus der Bindung wieder gelöst haben.
• Paracetamol Vergiftung Der Abbau von Paracetamol erfolgt vor allem in der Leber, wo der größte Teil des Stoffes im Rahmen einer Phase-II-Reaktion durch Verbindung mit Sulfat oder Glucuronsäure inaktiviert (Glucuronidierung) und dann über die Nieren ausgeschieden wird. Die toxische Wirkung lässt sich auf ein in kleinen Mengen entstehendes Produkt zurückführen, das insbesondere über den Abbau über das Cytochrom-P450-Enzymsystem entsteht, das N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI). Normalerweise wird N-Acetyl-p-benzochinonimin sofort über die Reaktion mit Glutathion (GSH) abgefangen und das entstandene Produkt über die Niere ausgeschieden.  Daher erschöpft sich bei der akuten Überdosierung von Paracetamol der Glutathion-Anteil. Das N-Acetyl-p-benzochinonimin reagiert nun mit Struktur- und Funktionsproteinen der Leberzellen, was zur Leberzellnekrose und klinischem Leberversagen führen kann.
• Cytochrome - Hämproteine inder Membran des ER lokalisiert - Bestandteil von Mischfunktionellen Monooxygenase-Komplexen - An Biotransformation 2.Phase beteiligt 
• Cyp450- Wechselwirkung 1) Induktion: Erhöhte Expression oder verlangsamter Abbau des Proteins, Erhöhter Substrat-Metabolismus, niedrige Wirkstoffspiegel. 2) Inhibition: Interaktion mit Häm (Ketoconazol, Erythromycin) Oder (Chloramphenicol)/ und (Secobarbital) Protein, Niederige Substrat-Metabolismus, höhere Wirkstoffspiegel.
• Grapefruit Wirkung (Cyp-Enzyme Inhibitoren) Grapefruit enthält Naringin was in der Körper metabolisiert wird. Die Abbauprodukte von Naringin können mit Medikamente wechselwirken da sie einige cyp-Enzyme inhibieren und dadurch wird der Abbau der Wirkstoffe im Körper durch das Cytochrom P450 verlangsamt --> die Wirkungen und Nebenwirkungen einiger Medikamente wird verstärkt. Sind CYP450-Isoenzyme an der Aktivierung eines Prodrugs beteiligt, hat eine Hemmung zur Folge, dass weniger aktiver Wirkstoff entsteht. Es kann zu einem Wirkungsverlust kommen. Die Pille verliert dadurch aber nicht ihre Wirkung, im Gegenteil: Durch die Grapefruit erhöht sich der Spiegel des in der Anti-Baby-Pille enthaltenen Wirkstoffs Estradiol. Das kann zu leichten Nebenwirkungen wie z.B. Brustspannen führen, aber auch ernsthafte gesundheitliche Konsequenzen haben: Demnach steigt mit einer erhöhten Estradiolkonzentration auch die Wahrscheinlichkeit für Brustkrebs und Eierstockkrebs.
• Cyp 2C9 Substrat: Diclofenac, Ibuprofen Hemmstoffe: Fluconazol, Isoniazid Induktor: Rifampicin
• Cyp 2D6 Substrat: Codein, Dihydrocodein Hemmstoffe: Chinidin, Paroxetin Induktor: Keine
• CYP 3A4 Substrat: Lidocain, Diazepam Hemmstoffe: Erythromycin, Grapefruit Induktor: Barbiturate, Johanniskraut
• Addition von Sulfaten Phase 2 Enzyme Sulfotransferasen (SULT)
• Addition von Glucuronsäure Phase 2 Enzyme UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT)
• Addition von Acetyl-Rest Phase 2 Enzyme N-Acetyltransferasen (NAT)
• Addition von Methylrest Phase 2 Enzyme Methyltransferasen (MT)
• Addtion von Glutathion Phase 2 Enzyme Glutathione-S-Transferasen (GST)
• Glucuronidierung die Bindung von Glucuronsäure an ein Substrat. Die dabei entstehenden Substrate nenn man Glucuronide. Diese Umsetzungsreaktion ist ein wichtiger Schritt bei der Biotransformation vieler Arzneistoffe.
• Genetische Variation der Phase 2 Enzyme ein Beispiel von Azathioprin Er wirkt immunsuppressiv, unterdrückt also die Immunabwehr.  6-Mercaptopurin entsteht aus dem Prodrug Azathioprin durch Verstoffwechselung in der Leber. Mercaptopurin passiert die Zellmembranen und wird in verschiedenen Stoffwechselvorgängen zu aktiven und inaktiven Metaboliten weiter metabolisiert. Das hauptsächlich für die Metabolisierung von 6-Mercaptopurin verantwortliche Enzym ist die polymorphe Thiopurinmethyltransferase. Bei Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase-Mangel ist die Wirkung bestimmter Immunsuppressiva bzw. Chemotherapeutika (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) stark erhöht, da ein wichtiger Abbauweg gestört ist. Dadurch steigt die Gefahr von Nebenwirkungen, vor allem einer Myelosuppression.
• Q0-Wert bezeichnet den Teil der bioverfügbaren Dosis eines Arzneistoffs, der bei regulärer Nierenfunktion nicht renal eliminiert wird. Je kleiner der Q0-Wert ist, desto größer ist der Anteil der renalen Ausscheidung und umgekehrt. Ist Q0 gleich 1, ist der Anteil der renalen Elimination nahezu null. Arzneistoffe mit einer sehr hohen extrarenalen Eliminationsfraktion (nahe oder gleich 1) müssen somit normalerweise bei Niereninsuffizienz nicht in ihrer Dosis angepasst werden. Q0=1-Clrenal/Cltot
• SLC21 (Organic anion transporting Polypeptide OATP) Endogene und Exogene organische Ionen (Gallensäure, T3/T4, Pravastatin)
• SLC22 (Organic anion/Cation Transporter (OAT, OCT)) Endogene und Exogene organische Ionen (Penicillin, Verpamil)
• ABCB1 Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1) P-Glycoprotein (PGP) Exogene Substrate
• ABCC1 Multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) ABCC2 Multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2) ABCG2 breast cancer resistance protein 1 (BCRP1 ) Endogene und Exogene Substrate z.b Steroide oder Chemotherapeutika 
• Mechanismen der Renalen Exkretion 1) GFR 2) Passive Rückresorptiion 3) Aktive Sekretion ins Tubuluslumen
• GFR=CLrenal Digitoxin, Gentamycin
• CLrenal > GFR Salicylsäure, Dopamin
• Clrena < GFR Diazepam, Chlordiazepoxid
• Clearance Cltot=Clrenal+Clhepat+Clpulm+Clandere Maß dafür, Wieviel Blutplasma pro Zeiteinheit vom einer Substanz befreit wird 
• glomeruläre Filtrationsrate, kurz GFR ist das pro Zeiteinheit von den Glomeruli der Nieren filtrierte Volumen. Die Ermittlung der glomerulären Filtrationsrate ist durch die Bestimmung der Clearance von Inulin oder Kreatinin möglich.
• glomerulären Filtration Wasser und darin gelöste Moleküle mit einem Molekulargewicht von bis zu 5.000 Dalton können den Filtrationsapparat problemlos passieren. Ungeladene und positiv geladene Moleküle werden besser filtriert als solche, die negativ geladen sind. Proteine und Blutzellen verbleiben aufgrund ihrer Größe und ihres Molekulargewichtes immer im Blut und werden nicht filtriert.
• Rückresorption Die Rückresorption von im Primärharn gelösten Stoffen und von Wasser in den Blutkreis erfolgt auf unterschiedliche Weise. So werden Elektrolyte wie Chlor, Bikarbonat, Natrium, Kalzium und Kalium aktiv zurückgeführt. Dabei strömt immer auch Wasser mit zurück. Das Wasser fließt also passiv („quasi im Schlepptau“ der Stofftransporte) zurück in den Blutkreislauf. Neben Elektrolyten werden auch Aminosäuren und Glukose aktiv ins Blut zurückgeholt.
• tubuläre Sekretion Dadurch beschleunigt der Körper vor allem die Ausscheidung von körperfremden Substanzen wie zum Beispiel Arzneistoffen. Aber auch körpereigene Abbauprodukte wie beispielsweise Harnsäure werden über diese Nierenfunktion aus dem Körper ausgeschieden.
• Renale Clearance Definition: Beschreibt das „fiktive“ Plasmavolumen, das von der Niere innerhalb einer bestimmten Zeit von einer Substanz gereinigt („gecleared“) wird. ⦁ Gilt immer nur für eine Substanz⦁ Die Clearance einer Substanz und die GFR sind nicht zwangsläufig gleich groß

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