Pharmakologie (Fach) / Hofmann (Lektion)

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• Vorkommen, Biosynthese und Abbau von Histamin • vor allem in Gewebsmastzellen, basophilen Leukocyten, Thrombocyten.• Histamin wird innerhalb der Zellen in Vesikeln („Granula
  ) gespeichert. In denMastzellgranula geht die Base Histamin mit dem sauren Mucopolysaccharid Heparin undeinem basischen Protein eine Bindung ein.• Im ZNS ist Histamin der Transmitter spezifischer histaminerger Neurone.Hypothalamus• Die Bildung von Histamin erfolgt durch Decarboxylierung des L-Histidins. Dasverantwortliche Enzym ist die Histidindecarboxylase. Der Abbau wird entweder durchoxidative Desaminierung (Diaminoxidase) oder durch Methylierung des Stickstoffes inPosition 1 des Imidazolrings (Histamin-N-methyltransferase) eingeleitet.
• H1 (Gq-Protein) wirkung Darmkontraktion Bronchialkontraktion NO-Freisetzung aus Endothel mit Gefäßdilatation Gefäßkontraktion (Arterien und Venen) Endothelzell- „Kontraktion
  mit Permeabilitätserhöhungdes Endothel Adrenalinausschüttung aus dem Nebennierenmark
• H2 (Gs-Protein) wirkung Magensaftsekretion, Regulation der Zellproliferation und – Differenzierung, Verschiebung derTH1/TH2 Balance zu TH2 Tachykardie Kontraktilitätszunahme am Herzmuskel Gefäßkontraktion (Arterien und Venen) Hemmung der Histaminfreisetzung aus Mastzellen
• H3 (Gi-Protein) wirkung Hemmung der exocytotischen Transmitterfreisetzung (Histamin und Noradrenalin im Gehirn, Noradrenalin in Herz und Gefäßen, Acetylcholin in der Lunge, Betieligt an Kognition, Schlaf/WachStatus, Energiehomöostase, Hemmung der carriervermittelten Transmitterfreisetzung (Noradrenalin) Hemmung der Mediatorfreisetzung aus parakrinen Zellen (Somatostatin im Magen)
• Rezeptoren und spezifische Wirkung: Aktivierung der H1-Rezeptoren • der Weitstellung kleineren Blutgefäße à Blutdruck fällt• Erhöhung der Durchlässigkeit der Gefäßwände-> Hautrötung, Ödembildung• Kontraktion der glatten Muskulatur in Bronchien (Gefahr bei Asthma bronchiale) und großenBlutgefäßen• Steigerung der Darmbewegung• Steigerung des Lymphflusses• Stimulation freier Nervenendigungen der Haut àJuckreiz• Erhalt des Wachzustandes, Regulation der Nahrungsaufnahme• Adrenalinausschüttung aus NNM• Auslösen von Erbrechen
• Rezeptoren und spezifische Wirkung Aktivierung der H2-Rezeptoren • Vermehrte Magensäuresekretion• Erhöhung der Herzfrequenz• Erweiterung der Lungengefäße• Hemmung der Histaminfreisetzung aus Mastzellen• Blutdruckabfall• Immunsystem (TH1/TH2 Gleichgewicht wird in Richtung TH2 verschoben, Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz)
• H3 und H4 Rezeptoren • H3 Rezeptoren: Gi -Protein gekoppelt (hemmen dieAdenylatcyclase)Hemmt die Histaminfreisetung (H3 Autoregulation)• H4 Rezeptor: Gi-Protein gekoppelt. Wurde erst im Jahr 2000 entdeckt;kommt im Bereich des Immunsystems vor (v.a. im Thymus, in der Milz, imDünn- und Dickdarm).
• Histamin: Agonisten und Antagonisten Beispiele selektiver AgonistenH1-Rezeptoren MethylhistaprodifenH2-Rezeptoren ImpromidinH3-Rezeptoren R-α-Methylhistamin Beispiele selektiver AntagonistenH1-Rezeptoren Cetirizin und LoratadinH2-Rezeptoren Cimetidin und RanitidinH3-Rezeptoren Thioperamid
• Histamin Freisetzung bei Allergie • Der wichtigste Typ ist die Allergie vom Typ I (Symptome: anaphylaktischer Schock, Urticaria, Larynxödem, Asthma, Rhinitis, Conjunctivitis). Beim Menschen sind die dafür verantwortlichen (homocytotropen, anaphylaktischen) Antikörper hitzelabile, zellfixierte IgE-Globuline. Um eine Histaminfreisetzung in Gang zu setzen, müssen die mastzellständigen Antikörper brückenartig durch das (bivalente) Antigen verbunden werden. • Auch eine Brückenbildung zwischen IgE-Globulinen durch andere Proteine, z.B. durch Anti-IgE-Antikörper, führt zur Histaminfreisetzung.
• Histamin Freisetzung durch Histaminliberatoren • zahlreiche Pharmaka setzen aus Gewebsmastzellen Histamin frei, wirken also als Histaminliberatoren• Histaminfreisetzung verläuft hier explosionsartig und ist von der Konzentration des Pharmakons abhängig parenterale Applikation. Sie kann sich im Blutdruckabfall oder – vor allem bei Asthmapatienten – in der Auslösung eines Asthmaanfalls äußern.• Im Gastrointestinaltrakt krampfartige Leibschmerz Histaminfreisetzung durch Pharmaka beim Menschen (ausgewählte Beispiele) Muskelrelaxantien Analgetik Röntgenkontrastmittel Narkotika Chemotherapeutik
• Abbau • DAO und MAO – DiAminoOxidase, MonoAminoOxidase– (im Darm)• N-Methyltransferase (in Niere undGehirn)-> Fehlen entsprechende Abbaumechanismen kommt es zu einer Intoleranzreaktion Histaminintoleranz• Kopfschmerzen bis Migräne• verstopfte oder rinnende Nase• Atemwegsbeschwerden• Herzrhythmusstörungen• niedriger Blutdruck• Müdigkeit und Erschöpfung• Magen- und Darmbeschwerden• Juckreiz und Quaddelbildung der Haut Größere Mengen von exogen zugeführtem Histamin(verdorbener Fisch) führen zu Atemnot, Hautrötung,Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, oder Durchfall.
• H1-Rezeptorblocker • Die Gruppe der H1-Rezeptorblocker bekämpfen sehr erfolgreich die Symptome der frühen Phase. Da diese Symptome stark ausgeprägt und sehr unangenehm sein können, sind diese Wirkstoffe vor allem im Hinblick auf die systemische Anaphylaxe sehr effektiv.• Doch trotz ihrer Wirkung auf die Erweiterung der Gefäße und deren Permeabilitätszunahme bekämpfen sie die späte Phase nicht ausreichend und es kommt nach einigen Stunden zur Entzündung des betroffenen Gewebes.• Ein weiteres Ziel ist somit die Unterdrückung der späten Phase, also dem Einwandern von weiteren Eosinophilen, Basophilen und Mastzellen, welche für die Entzündung des Gewebes verantwortlich sind.• Entwicklungsbedingt gibt es 3 Generationen von H1- Rezeptorblockern
• H1 - ANTIHISTAMINIKA • Kompetitive Antagonisten an H1 – Rezeptoren• Wirkung:• Antiallergisch (über Interaktion mit dem H1-Rezeptor)• Antiinflammatorisch (H1-Rezeptor-unabhängig)• Antiemetisch• Sedierend / Hypnotisch H1-Antihistaminika1.Generation • geringe Selektivität• antiallergisch• anticholinergisch• antiemetisch (Reisekrankheit) Meclozin, Diphenhydramin, Dimenhydrinat• passieren die Blut-Hirn-Schranke àwirken sedierend (Schlafmittel) Diphenhydramin, Promethazin, Doxylamin
• Pharmakokinetik und idnikation H1-Antihistaminika 1. Einige Antihistaminika dringen gut in die Schleimhäute von Augen und Luftwegen: topische Anwendung (Azelastin, Levocabastin)2. Unterschiedliche Permeation durch die Blut-Hirn-Schranke. Ursachen für die geringe Penetrationsfähigkeit der 2. Generation ist die hohe Plasmaeiweißbindung einiger Substanzen.3. Einige AH werden langsamer eliminiert, daher nur eine Gabe/Tag nötig4. Desloratadin ist der wirksame Metabolit von Rupatadin und Loratadin. • Allergische Rhinitis (Heuschnupfen)• Urtikaria (Nesselsucht)• Pruritus (Juckreiz)• Kinetosen („Bewegungskrankheiten
  )• Schlafstörungen• Insektenstiche• Konjunktivitis• Kontaktdermatitis• Nahrungsmittelallergien• Arzneimittelallergien
• ALLERGISCHE RHINITIS (= Heuschnupfen) • IgE vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion• Auslöser: pflanzl. Pollen• Niesattacken, ödematöse Schwellung• Behandlung: orale AH …Bekämpfung der Symptome• Cetrizin (Alerid®, Zyrtec®)• Loratadin (Clarityn®)• Pheniramin (Avil®)UAWs: Kopfschmerzen, allerg. Reaktionen, Müdigkeit Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit!!!
• URTICARIA (Nesselsucht) • Degranulation kutaner Mastzellen• Erweiterung der postkapillaren Venolen• Erhöhte Kapillarpermeabilität → Ödem• Stark juckende Quaddeln…Symptombekämpfung durch Antihistaminika
• REISEKRANKHEIT • Ausnützung der antiemetischen Wirkung der Antihistaminika• H1 – Rezeptoren sind an der Auslösung von Erbrechen beteiligt→ Einsatz von Antihistaminika zur Prophylaxe undBehandlung von Kinetosen (=Bewegungskrankheiten)(v.a. Benzhydrylderivate)• Diphenhydramin (Emesan ®)• Dimenhydrinat (Travelgum ®, Superprep ®, Vomacur ®)• Meclozin (Postadoxin ®)• Cyclizin (Echnatol ®)Vorteil: gut verträglich, weniger dämpfend
• Antihistaminika ALS „SCHLAFMITTEL • besonders ältere Antihistaminika blockieren zentraleH1-Rezeptoren → sedierende + hypnotische Wirkung• Diphenhydramin (Dolestan forte®, Dormutil®)• Doxylamin (Gittalun®, Sedaplus®)• Rezeptfrei• Schwächer wirkend als andere Schlafmittel+ keine Abhängigkeit verursachend- unzuverlässig,UAWs (Mundtrockenheit, Magen-Darmstörungen, Puls ↑)
• H1-Antihistaminika 1.Generation UAW • sedierend• Mundtrockenheit• Magen-Darm-Störungen• Beschleunigung des Pulses 2.Generationkeine sedierende Wirkungz.B. Loratadin, Cetirizin, Azelastin,Fexofenadin, Levocabastin, MizolastinNebenwirkungen: • kardiale Arrhythmien àVerlängerung der QT-Zeit (Torsade depointes=Spitzenumkehrtachykardien)
• H1-Antihistaminika “3.Generation“ z.B. Levocetirizin (Xusal), Desloratadin (Aerius), Fexofenadin• Spezifischer H1-Rezeptorantagonismus• Wirksamkeit über 24 Stunden, schneller Wirkeintritt• keine Interferenz mit Nahrung, Arzneistoffen• Wirkung auf alle Symptome der allergischen Rhinokonjunktivitis• keine Sedierung• keine kardiotoxischen Effekte
• H1-Antihistaminika Wechselwirkungen und Kontraindikation • Wechselwirkungen: zentraldämpfende Pharmaka,Alkohol (Wirkungsverstärkung)• Kontraindikationen: Schwangerschaft (Meclozin), Glaukom,bei Kleinkindern, Blasenhalsadenom
• H2-Rezeptorblocker • H2-Rezeptor-Antagonisten sind Pharmaka, welche eine Blockade von HistaminTyp 2 Rezeptoren bewirken. Sie werden zur Hemmung der Magensäuresekretioneingesetzt.• Die H2-Rezeptor-Antagonisten sind Analoga des Histamins. Sie konkurrieren mitHistamin kompetitiv um die Besetzung der H2-Rezeptoren an den Parietalzellendes Magens. Dadurch wird die Sekretioin der Magensäure vermindert.• Substanzen: Ranitidin, Famotidin, Roxatidin, (Cimetidin)
• Signaltransduktion von VEGF, EGF, PDGF:MAP-kinase-Aktivierung grb2 = growth receptor bound proteinsos = son of sevenlessRas = rat sarcoma virusRaf = ras activated factorMEK = MAP/Erk phosphorylating kinaseErk = extracellular signal regulated kinaseMAP = mitogen activated proteinElk = ets -like proteinsrf = serum responsive factor AP-1= activator protein 1
• Therapeutische Anwendungen Interleukin 1 Interleukin 1 Rezeptorantagonist: ANAKINRATNF-Rezeptorantagonist: EtanerceptTNF Antikörper: AdalimumabTNF Antikörper: InfliximabTrastuzumab: ein humanisierter Maus-Antikörper, bindet an das Her2/neu (HER2 genannt). Es gehört zur Familie der Epidermalen Wachstumsfaktoren. Trastuzumab induziert die Inhibitoren des Zellzyklus p21 und p27. Gabe bei Brustkrebs,Imatinib mesylate: Ist ein kleines Molekül, das Kinasen der Signaltransduktion hemmt. Es hemmt nicht nur PDGF, sondern auch andere Aspekte der Signaltransduktion, wie die zytoplasmatische Kinase (BCR/Abl kinase), die in der chronisch myeloischen Leukämie eine wesentliche Rolle spielt.
• Experiment: Signaltransduktion von Wachstumsfaktoren • Stimulator (Wachstumsfaktor, Zellkulturmedien mit unbekannten Wachstumsfaktoren) und ein Zellkultursystem• Durchführung einer Dosis-Wirkung oder eines Zeitverlaufes der Wirkung des Stimulators• Am Ende der Reaktion: Abstoppen der Zellreaktion mit kaltem PBS• Ablösen der Zellen für die Proteingewinnung• Der Lysis-Buffer enthält zB Detergentien, Enzyminhibitoren• Auftrennen mit SDS-Polyacrylamid-gelelektrophorese• Transfer der Proteine vom Gel auf feste Membranen (Nitrozellulose)• Detektion der aktivierten Proteine mittels spezifischer Antikörper• zB Nachweis von aktiviertem ras, aktivierter MAP-kinase, src• Hemmen mittels spezifischer Inhibitoren (Herbymycin, Genistein für Phosphorylierungen an Tyrosinen) zur Untersuchung des Wirkungsmechanismus
• intrazelluläre (= nukleäre) Rezeptoren Wichtige Liganden sind:• Vitamin A, Vitamin D• Schilddrüsenhormone• Viele Arzneistoffe, diese beinflussen Rezeptoren, die für die Elimination von AST (PXR=Pregnan-X-Rezeptor) verantwortlich sind• PPARs, die Peroxisomen proliferations-aktivierten Rezeptoren, sie spielen eine wichtige rolle in der Kontrolle des Lipimetabolismus. z.B. PPARgamma Bemerkenswert an diesen Rezeptoren ist, dass es zu einer direkten Rezeptormediierten Interaktion mit der DNA kommt. Zu den Liganden zählen die Steroidhormone und Arzneistoffe mit einem Steroidgerüst. Die Liganden sind meist sehr lipophil, sodass sie die Membran leicht durchdringen können. Alle Mitglieder dieser Hormongruppe besitzen eine DNA-Bindedomäne undeine Ligandenbindedomäne.
• Estrogenrezeptoren wirkung 4 Schritte für die Wirkung:• Klassische, mit Translokation in den Kern,• Bindung an ERE, “estrogen responsive element”, auf der DNA,v Durch Agonistbindung kommt es zur Interaktion mit Koaktivatoren wie dem SRC-1 (steroid receptor coactivator), die dann weitere Proteine mit Histon-acetyltransferase-Aktivität rekrutieren.Ø Durch Antagonisten kommt es zu einer erleichterten Bindung von Korepressoren, wie NCoR (nuclear receptor corepressor), SMRT (silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptors),• Viele Koaktivatoren wie SRC-1 (steroid receptor coactivator-1) verfügen dazu über eine intrinsische Histonacetyltransferase (HAT)- Aktivität
• Schilddrüsenhormonrezeptoren 2 T3-Rezeptoren: TRalpha1 und TRbeta• Trijodthyronin (T3): Im Gegensatz zu Glucocorticoid-Rezeptor binden die Schilddrüsenhormon-Rezeptoren auch ohne Bindung der Schilddrüsenhormone an die DNA im Kern.• Ohne T3 kommt es zur Rekrutierung von Co-Repressoren (n-CoR), die direkt oder indirekt hemmend auf die Transkriptionsmaschinerie wirken.• T3 Bindung führt zur Verdrängung dieser Co-Repressoren, die Transkription der Zielgene steigt.
• MAPkinase-Aktivierung SHC-Grb2 Sos Ras Raf  Mek Erk Elk -> DNA
• Organbad für isolierte Organe Organ gewebe wird in nährlösung erhalten und kontraktionen werden gemessen
• Anwendungen des Bioassays • Messung der pharmakologischen Aktivität von neuen oder chemisch nicht definierten Substanzen• Erforschung der Funktion endogener Mediatoren• Messung der Arzneistofftoxizität und unerwünschter Nebenwirkungen.• Klinische Untersuchungen beinhalten dasselbe Prinzip wie der Bioassay, allerdings zielt diese Bestimmung der Wirkstoffeffektivität in Bevölkerungs-Populationen, evaluiert werden hier auch soziale und ökonomischen Parameter.
• Allgemeine Grundlagen des Bioassays: Verwendung von Standards • Am Beginn der Bioassays und ihrer Verwendung gab es für jeden Test angabe in Einheiten, zB Mäuseeinheiten, Taubeneinheiten, etc.• Starke Unterschiede von Labor zu Labor!• Der beste Standard ist natürlich eine Reinsubstanz, sehr oft ist jedoch notwendig, Standardpräparationen von Hormonen, Naturprodukten oder Antisera zu etablieren, gegen solche Standards können danach Laborproben geeicht werden, obwohl es sich nicht um eine Reinsubstanz gehandelt hat.
• Bioassay erklärung • Dosis-Wirkungskurven von Standard und unbekannter Substanz verlaufen parallel. (logarithm. Skala)• M, das Verhältnis gleichwirkender Dosierungen (equieffektiver) Dosierungen ist immer gleich groß, unabhängig von der Konzentration.• Wenn man nur gleiche Dosierungen miteinander vergleicht, kommt man zu keiner klaren Aussage, da diese Vergleiche unterschiedliche Daten bringen, A1 gegenüber A2.• Das minimale Design solcher Assays ist der 2+2-Assay, dabei werden zwei Konzentrationen von unbekannter und zwei Kontrationen vom Standard eingesetzt. Die Dosierungen werden sogewählt, dass die Wirkung im linearen Bereich zu liegen kommt.• Sollten die Kurven nicht parallel verlaufen, könnte es sein, dass diese beiden Substanzen unterschiedlichen Wirkungsmechanismen besitzen.
• Darstellung mit Probiteinheiten Die für die Bestimmung der therapeutischen Breite benötigten ED95 und LD5 Werte sind schwierig aus S-förmigen Kurven zu bestimmen, da die Steigung in diesen Bereichen sehr gering ist. Aus diesem Grund werden die sogenannten Probiteinheiten verwendet, die auf der Ordinate aufgetragen werden. Der 50%-Wert ist definitionsgemäß der Probitwert 5. Die Werte darunter (3 und 4) bzw. darüber (6 und 7) entsprechen den Abständen sigma bzw. 2 sigma vom 50% Wert der Verteilungsfunktion, d.h. die Probitwerte 3,4,6,7 entsprechen 2,3%, 16%, 84% und 97% reagierender Versuchsobjekte. Die Probitwerte liegen meist auf einer Geraden, wenn man die Dosis logarithmisch auf der x-Achse aufträgt. Anhand dieser Geraden können die ED95 und ED5-Werte exakter bestimmt werden.
• Tiermodelle von Krankheiten • Frettchen, in schaukelnden Käfigengehalten, zeigen allen Symptome einer Reisekrankheitund können dementsprechend behandelt werden• In Rattenpfoten werden reizende Chemikalien appliziert (Rattenpfotenödem), dieses Modellfindet Verwendung zur Austestung von entzündungshemmenden Wirkstoffen, wie sie bei der Rheumatoiden Arthritis Verwendung finden• Diabetische Nagermodelle (Animal Models of Diabetic Complications Consortium (http:/www.diacomp.org)) • Allgemein postuliert, sollte ein solches Tiermodell folgende Vorraussetzung erfüllen, um ideal eine menschliche Krankheit zu emulieren:• Ähnlicher Phenotyp• Ähnliche Erkrankungsursachen• Ähnliche Pathophysiologie• Ähnliche Reaktion auf Behandlung
• Transgene Tiere • Transgene Mäuse liefern interessante Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Menschen, diese beinhalten auch Entwicklungsschäden und Krebs.• Dadurch kann man nicht nur analysieren, welche genetischen Elemente die gewebsspezifische Genexpression determinieren, sondern auch überprüfen, ob die phenotypischen Effekten von einem Gen herrühren oder von mehreren Genen gemeinsam kommen.
• Wann wirkt ein Arzneimittel? Ein Arzneimittel muss zur Entfaltung seiner charakteristischen Wirkungen am Wirkort eine ausreichende Konzentration erreichen. Diese Konzentration ist eine Funktion der Dosis des applizierten AM, sie hängt ab von:• dem Ausmaß und von der Geschwindigkeit der Resorption ab• der Verteilung im Organismus,• der Bindung und Speicherung in Geweben der Inaktivierung und der Ausscheidung aus dem Organismus
• Teilprozesse, die die Pharmakokinetik wesentlich beinflussen: u Resorptionu Verteilung im Organismusu Biotransformation undu Ausscheidung eines Arzneistoffes bzw. Metabolitenu Passage durch Zellmembranen
• Wesentliche Charakteristika eines Arzneistoffes u Größe und Form des Molekülsu Dissozierte oder undissoziierte Formu Relative Lipidlöslichkeitu Stabilität des Arzneistoffes
• Zusatzkriterien, die die Resorption beeinflussen • Durchblutungsrate, Dehydratation, Hitze-Kälte,• Toxizität eines Arzneistoffes; AST können durch Reizungzu Schmerzen, Blasenbildung und sogar zu sterilen Abszessenführen. BSP für Vehikel-Probleme: Einige Sulfonamide sind nur alsSalze von starken Basen in Lösung zu bringen. Dadurch kommt eszu einer Verseifung von Lipiden, mit sterilen Abszessen,Tumortherapeutika: stark reizend• Dosierungsformen; Flüssig-fest, Retardformen, Auflösung zu bestimmten Zeitpunkten, Partikelgröße, Vehikel art: Öle retardieren Aufnahme
• Plasmaproteinbindung • Biologische Membranen sind impermeabel für Plasmaproteine. Das Ausmaß der Eiweißbindung eines Pharmakons kann die Diffusion - beispielsweise Filtration dieses Stoffes durch Membranen wesentlich beeinflussen. So wird ein ASt., der in hohem Ausmaß an Plasmaproteine gebunden ist, im Plasma in viel höheren Konzentrationen vorliegen als in Flüssigkeiten, die relativ arm anProteinen sind - wie z.B. der Liquor cerebrospinalis oder der Primärharn. Nur wenige ASt werden gleichmäßig zwischen Plasma und Geweben verteilt, weil das Ausmaß der Bindung im Extra- undIntrazellulärraum meist verschieden ist.• Bindung an Plasmaproteine ist mehr oder weniger reversibel, mit schneller Gleichgewichtseinstellung. Achtung: Albumin, besitzt hohe Affinität für saure Pharmaka, wie Phenprocoumon, Phenylbutazon und Salicylsäure. Basische Substanzen binden an auch an das saure alpha1- Glykoprotein
• Konkurrenz der Bindung an Albumin Veränderte Proteinbindung:• Vermindert bei Neugeborenen, Nieren- und Lebererkrankungen. Die Konzentrationvon Albumin und des sauren a1-Glykoproteins und damit die Bindung vonlipophilen Basen kann bei Entzündungen, Tumoren und Herzinfarkt zunehmen. Pharmaka können sich gegenseitig aus der Proteinbindung verdrängen, und damit denfreien AST-Anteil erhöhen (vorallem, wenn der gebundene Anteil mehr als 90% beträgt) • Fällt die Proteinbindung eines Ast. Beispielsweise von 99% auf 95% ab, erhöhtsich die freie, wirksame Form von 1% auf 5%, also mit dem Faktor 5!
• Klinisch relevante Interaktionen des ast • Klasse I AST: Die AST-Dosierung ist geringer als die Kapazität des Albumin. HoheAnzahl von Bindungsstellen für den AST vorhanden. Hier befinden sich die meisten,klinische gebräuchl. AST.• Klasse II AST: Die AST-Dosierung ist höher als die Kapazität des Albumin. HoherAnteil des AST ist in freier Form vorhanden Relevanz der Arzneistoffverdrängung aus der Bindung:• Das tritt dann ein, wenn ein Arzneistoff der Klasse I gegeben wird (zB Tolbutamid), gefolgt von einem Arzneistoff der Klasse II (zB Sulfonamid). Bei Tolbutamid sind normalerweise zu 95% gebunden, 5% sind frei. Sulfonamid wird das gebundene Tolbutamid aus der Albuminbindung herausdrängen, dies bewirkt einen raschen Anstieg von T. im Plasma (100 % sind jetzt frei). T. geht danach in den Extrazellulärraum.• Phenytoin zeigt ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure• Warfarin zeigt erhöhtes Blutungsrisiko bei Phenylbutazongabe
• Blut-Hirn-Schranke • Die eigentliche Barriere stellt hier das Kapillarendothel dar, bei dem die Zellen durch „tight junctions“ lückenlos miteinander verbunden sind.• Eine funktionierende Schranke basiert auf der Koordination von Endothelzellen, Perizyten,Astrozyten, Neuronen, und Gliazellen. • Lipidlösliche Stoffe: guter Transfer durch transzelluläre Diffusion• Lipidunlösliche Stoffe: kein Transfer, nur mittels aktiver Transportmechanismen möglich.• Aufnahmetransporter: essentiell für den Übertritt von Glukose, Aminosäuren, Ast., (OCTN, QAT3), ABC-Transportproteine (P-gp, BCRP, MRP) sind verantwortlich für einen aktive Auswärtstransport, dadurch Schutz des ZNS.• Rezeptor-vermittelte Transzytose: für größere Moleküle wir Insulin, Transferrin (Endozytose)• Adsorptions-vermittelte Transzytose: Positiv geladene Peptide oder Proteine binden an negativ geladene Glykoproteine an der Zelloberfläche, danach kommt es zur Internalisierung und Transport • Vorteile der Blut-Hirn-Schranke: Vermeidung von Nebenwirkungen im ZNS durchdie Verwendung von quartären Ammoniumverbindungen (peripher wirkendeAnticholinergika• Nachteile: Der Übertritt in das ZNS ist für die meisten Pharmaka schwierig.• Neue Ansätze: Blockade von Efflux-Transportern durch (pharmakologisch möglichstinerte) Inhibitoren; kleine Arzneistoffmoleküle an Nanopartikel gekoppelt, Transportmittels Transzytose• Neuer Applikationsweg: Nase-Gehirn-Route (N2B = nose to brain), minimal invasiv.
• Blut-Liquor-Schranke • Im Gegensatz zur Blut-Hirn-Schranke ist diese etwas durchlässiger.• Liquor ist nahezu proteinfrei. 0,3% der Proteine von Plasma. Albumin kann hier bei Krankheiten start ansteigen.• Zur Umgehung der Blut-Hirn-Schranke können Ast. mittels intrathekaler Injektion in den Liquor gebracht werden. zB Schmerzmittel, Zytostatika, Glucocorticoide (bei multipler Sklerose), Baclofen (spastische Bewegungstörungen)
• Plazenta-Schranke • Aufgabe der Plazenta ist die Versorgung des Fetus mit Nährstoffen, Schutz des Fetus vor Bilirubin durch Elimination, Schutz vor Xenobiotika, toxischer Substanzen (nur teilweise möglich). Effektiv zurückgehalten werden viele Bakterien und Viren, nahezu ungehindert gehen durch: zahlreiche Arneistoffe, Alkohol, Nikotin, Rötelnviren
• Resorption bei oraler Verabreichung (Mund - Magen) Vorteile: Sie ist sowohl für den Patienten die annehmbarste Methode als auchökonomisch, da z.B. eine Sterilisation wegfällt.Nachteile:• Die Resorption ist von vielen Faktoren abhängig• lokale Reizwirkungen (Fosamax)• Bioverfügbarkeit ist schwer steuerbar, nicht ausreichend für AST, die•schlecht löslich sind•schlecht resorbierbar sind•instabil sind•schnell abgebaut werden• Zerstörung mancher Pharmaka im Magen-Darm-Trakt (PeptidhormoneOxytocin, Calcitonin, durch die Magenenzyme)• andere Pharmaka werden in der Leber zum Großteil biotransformiert
• Resorption bei rektaler, vaginaler, sublingualer/buccaler, nasaler und pulmonaler Verabreichung 2a) sublinguale/bukkale VerabreichungAuch die Mundschleimhaut verhält sich wie eine Lipidbarriere. Die Resorption erfolgt rasch und ist daher unter Umständen zur Behandlung akuter Fälle geeignet .z.B. Nitroglyzerin (Glyzeroltrinitrat) bei akutem Angina pectoris-Anfall verabreicht. Ferner eignet sich diese Applikation manchmal zur Verabreichung von Pharmaka, die im Magen-Darm-Trakt zerstört werden (z.B. Isoprenalin) Ein weiterer Vorteil ist die Umgehung der Leber. Nachteil: Diese Verabreichungsform ist nicht geeignet für lokal reizende und schlecht schmeckende Substanzen. 2b) Resorption bei rektaler VerabreichungSie ist besonders zur lokalen Therapie geeignet (z.B. bei Hämorrhoiden). Die Resorption des AST erfolgt in die untere Hohlvene und nur zu einem geringeren Teil in die Pfortader. Sie dann indiziert, wenn der Patient erbricht, oder wenn das AM bei oraler Verabreichung Erbrechen auslöst - z.B. Antiemetika (= Mittel gegen Brechreiz) oder Migräneanfall mit Ergotamin behandeln. Allerdings ist bei vielen Pharmaka die rektale Resorption unvollständig und unregelmäßig. Auch lokale Reizwirkungen sind möglich, eine Umgehung der Leber wird nur zum Teil ermöglicht. 2c) Resorption bei vaginaler VerabreichungDie Vaginalschleimhaut ist ein gut geeignetes Resorptionsorgan für Estrogene. Diese werden lokal bei Genitalatrophie der Menopause appliziert, Estrogene erreichen auf diese Weise 10fach höhere Plasmaspiegel als bei oraler Applikation. Also keine lokale Wirkung ohne gleichzeitige systemische Wirkungen. Andererseits wird das Antimykotikum Clotrimoxazol kaum vaginal resorbiert und kann bei der Therapie von Vaginalmykosen eingesetzt werden. 2d) Resorption bei nasaler VerabreichungAM werden manchmal auf die Nasenschleimhaut appliziert, um systemische Wirkungen hervorzurufen; z.B. Oxytocin (= Oktapeptid) wird von der Nasenschleimhaut ausreichend resorbiert und kann bei stillenden Müttern die Auspressung der Milch fördern. (Galaktokinetische Wirkung) Auch für andere Peptidhormone. Meist sollen AM und Pharmaka aber nur lokale Wirkungen hervorrufen, so z.B. die Verabreichung von Vasokonstriktoren auf die Nasenschleimhaut bei Rhinitis, Lokalanästhetika auf die Rachenschleimhaut, Augentropfen und Augensalben. 2e) Applikation am AugeIdealerweise sollte Arzneistoffe lipophil und hydrophil sein. In allen Fällen können aber unter Umständen auch systemische Effekte in Erscheinung treten, z.B. in Folge von Resorption an Ort und Stelle oder nach Dränage durch den Tränen-Nasenkanal. Dabei erfolgt die Resorption unter Umgehung der Leber. ß-Adrenozeptorblocker (in Augentropfen verabreicht) können dabei unter Umständen zu lebensbedrohlichen Zwischenfällen führen oder zumindest unerwünschte systemische Wirkungen erzeugen. 2f) Resorption bei pulmonaler VerabreichungGasförmige flüchtige Pharmaka können inhaliert und durch das Zungenepithel und die Schleimhäute des Respirationstraktes resorbiert werden - wie z.B. die Gasnarkotika und die Dampfnarkotika. Die resorbierende Oberfläche ist groß und gut durchblutet und die Resorption erfolgt daher im Allgemeinen rasch. Die Resorption hängt dabei von einer Reihe von Faktoren ab. (Diese werden im Kapitel der Inhalationsnarkotika später genauer besprochen.) Broncholytika können auch durch Inhalation verabreicht werden (meist Aerosole, z.B. FENOTEROL, SALBUTAMOL, das sind (symphathomimetische) Bronchodilatatoren, die die beta-Rezeptoren stimulieren. Zweck der Inhalation: Am Ort der erwünschten Wirkung wird eine viel höhere Konzentration erreicht als im übrigen Körper. Allerdings können solche Pharmaka unter Umständen rasch in den systemischen Kreislauf resorbiert werden und zu unerwünschten systemischen Wirkungen Anlass geben. Bsp) Tachykardie ➨ nach Isoprenalin-Gaben Bsp) Der Mastzellenstabilisator Dinatrium Chromoglicicum, dient zur Prophylaxe des Asthma bronchiale Anfalls
• Beispiele Resorption bei pulmonaler Verabreichung Bsp) Außerdem können bestimmte Glucocorticoide entweder als Dosier-Aerosoloder mit Hilfe eines Trockeninhalators verabreicht werden. (BeclomethasonDipropionat, Budesonid, Flunisolid-Hemihydrat). Bei Glucocorticoid-Gaben indie Lunge ist eine Resorption und dadurch systemische Wirkung unerwünscht.Die Dosierung sollte daher so niedrig wie möglich erfolgen! Bsp) Weiters werden Lokalanästhetika in Form eines Sprays in denBronchialraum appliziert, um den Patienten auf eine Bronchoskopievorzubereiten. Allerdings können sie manchmal unerwünschte systemischeWirkungen - wie Hypotonie oder Krämpfe - hervorrufen. Richtige Dosierungwichtig! Bsp) Eine endotracheale Applikation von bestimmten Pharmaka - wieAdrenalin oder Atropin - wird manchmal in Notfällen durchgeführt, um einerasche Wirkung auf das Herz zu erzielen, z.B. bei extremer Bradycardie. Dabeiwird das Pharmakon in 10-20 ml Lösung mit Hilfe eines Endotrachealkatheterseingebracht Auf diese Weise kann eine i.v. Injektion umgangen werden, dievoraussetzt, daß eine geeignete Vene gefunden wird, was in solchen Fallen oftschwierig ist.
• 3) Parenterale Verabreichung (“Umgehung des Darms”) definition/pros und cons Definition:Parenteral bedeutet die Applikation mittels subcutaner, intramuskulärer, intravenöser oder anderer (ausgenommen intralumbaler) Verabreichung unter Umgehung des Darms. Vorteile:Manche AM müssen parenteral gegeben werden, damit sie in aktiver Form resorbiert werden (z.B. Adrenalin, Insulin) Die Resorption nach parenteraler Verabreichung erfolgt meist rascher und das Ausmaß der Resorption ist meist konstanter als bei oraler Darreichung. Diese Methode ist in der Therapie von Notfällen von entscheidender Bedeutung. Sie kann bei Bewußtlosen, bei Patienten, die erbrechen, unumgänglich sein. Nachteil: Sterile Injektionstechnik, parenteral ist im allgemeinen teurer

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