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Pharmakologie (Fach) / Hering (Lektion)

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• Wirkung Diazepam Anxiolytisch Sedativ Muskelrelax. Antikonvulsiv Dämpfend
• Nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) kommen in Nervenzellen und in Muskelfasern vor. Ihr Agonist ist der NeurotransmitterAcetylcholin (ACh), sie werden auch durch Nikotin aktiviert. Rezeptoren bestehen aus fünfUntereinheiten, die neben den rezeptiven Bindungsstellen gemeinsam eine dieZellmembran durchspannende Pore bilden und somit einen ligandengesteuertenIonenkanal darstellen. 
• NMDA-Rezeptoren NMDA-Rezeptoren gehören zu den ionotropen Glutamatrezeptoren, werdendurch die Bindung ihres Agonisten (Liganden) Glutamat aktiviert.Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter. -> ionotrop = "auf den Ionen- und Elektrolythaushalt wirkend" -> NMDA =  N-Methyl-D-Aspartat Tetramer aus NR1 und NR2 Untereinheiten. Der extrazelluläre Teil mit Agonisten- Bindungsstellen (Glutamat) und modulatorischen Bindungsstellen (Glycin, D-Serin). Endogener Ligand für die modulatorische Domäne der NR2A: Zink Ligand für die modulatorische Domäne NR2B: Ifenprodil (neuroprotektive Wirkung in Experiment) und ähnliche Substanzen sind Kanalblocker: Mg2+ und Polyamine
• Bedeutung des Glutamatrezeptors NMDA, AMPA, Kainat Lokalisation: in den meisten exzitatorischen Synapsen, NMDA-Rezeptoren werden ubiquitär im Hirn exprimiertPhysiologie: Langzeitgedächtnis über CREB*-Phosphorilierung Glutamat ist der wichtigste exzitatorische NeurotransmitterAktivierung: in Ruhe verschlossen durch Mg2+ durch Glycin +(!) Glutamat aktiviert, Ca2+ permeabel (!)„Coincidence detector“: Neurotransmitter-Aktivierung und elektrischer Zustand der Neurone (Depolarisation-Mg-Unblock)„Too much is as harmful as too little!“ Hemmung verkleinert imTiermodell Infarktareale bei Insult nach Ischämie ! *CREB-(genauer: CREB-1) = cAMP response element-binding protein185,ein Transkriptionsfaktor.
• Beispiele G-Protein-gekoppelte Rezeptoren •α-Rezeptoren•β-Rezeptoren•mACh-Rezeptoren (M1 ... M5)•GABAB-Rezeptoren•Angiotensin(AT1/2)-Rezeptoren•Opioid-Rezeptoren•D1- und D2-Rezeptoren•5-HT1-, 5-HT2-, 5 HT4-Rezeptoren•Adenosin-Rezeptoren (A1,A2,A3)•Viele Peptid Rezeptoren (Subst. P)
• G-Protein-gekoppelte Rezeptoren • G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (G protein-coupled receptor, GPCR) sind in Zellmembranen lokalisiert, leiten Signale über GTP-bindende Proteine (kurz G-Proteine) in das Zellinnere (Signaltransduktion). In der Neurobiologie häufig der Begriff metabotrope Rezeptoren verwendet, um sie von den ligandengesteuerten (ionotropen Rezeptoren), zu unterscheiden.• mehr als 1000 verschiedenen Mitglieder, große Proteinsuperfamilie.• Zielstrukturen für die Wirkung von Hormonen, wie Adrenalin, oder Glucagon, und Neurotransmittern (5-HT, Ach u.a.)• Weitere Funktionen: Verarbeitung von sensorischen Funktionen, beteiligt an Entzündungsprozessen, Zellbewegung, Transport durch die Zellmembran (Endo-Exozytose), Zellwachstum
• Sonderfall Thrombinrezeptor Der Thrombinrezeptor ist ein 7-Helix-Rezeptor, er gehört zur Familie der Protease-aktivierten Rezeptoren (PAR). Vier PARSubtypen PAR-1,-3 und -4 sind bekannt, die durch Thrombin aktiviert werden, PAR-2 durch Trypsin. Thrombin ist eine Serinprotease, die im Plasma als inaktive Form (Prothrombin) vorliegt und im Verlauf der Gerinnungskaskade aktiviert wird. Der Thrombinrezeptor PAR-1 wird aktiviert, wenn Thrombin am N-terminalen Ende der Exodomane des Rezeptors durch proteolytische Spaltung ein neues Nterminales Ende mit der Sequenz SFLLRN freilegt. Diese Sequenz bindet intramolekular an eine Bindungstasche → Rezeptor-Autoaktivierung → Gq → ↑Ca2+ → Freisetzung von dichten ADP-Granula → Aktivierung der P2Y12-Rezeptoren → Aktivierung von GP IIb/IIIa → Fibrinogen bindet mit hoher Affinität → Vernetzung der Thrombozyten. Rezeptorinaktivierung durch Internalisierung
• Desensitisierung von 7-Helix Rezeptoren (z.B. β2-Adrenozeptor) 1 Phosphorylierung durch die Effektorkinase des β2-Adrenozeptors, also die cAMP-Kinase (PKA). Durch die Phosphorylierung nimmt die Affinität des Rezeptors für Gs ab und die Affinität für das inhibitorische Gi zu. Gαi hemmt dann die Adenylylcyclase (Kreis am mittleren β2-Rezeptor). β-Arrestin ist nicht beteiligt. 2 Phosphorylierung durch eine spezifische ,,G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase“ (GRK), die βAdrenozeptor-Kinase. Diese Phosphorylierung (an anderem Stellen als durch die cAMP-Kinase) erhöht die Affinität zu β-Arrestin. 3 Intrazelluläre Sequestierung. β-Arrestin bindet an Clathrin und führt dadurch zur Endocytose des Rezeptorkomplexes. Bei niedrigem pH im Vesikel wird der Rezeptor dephosphoryliert, resensitisiert und frei gesetzt. Er kann erneut in die Plasmamembran inkorporiert werden.
• Beeinflussung des Glucose- und Fettstoffwechsels durch ß-Blocker ß-Blocker greifen über Gs in Fett- und Glycogenverwertung ein. Die Lipolyse wird über 3 Rezeptorsubtypen (ß1-ß3) und u.a. die Aktivierung von Hormon-sensitiven (cAMP-abhängige)Lipasen reguliert. Die Glycogenolyse wird in der Muskulatur über ß2-Rezeptoren und in der Leber über α-Rezeptoren reguliert.→ unerwünschte Stoffwechselwirkungen von ß-Blockern:↑ Hypoglykämieneigung durch Hemmung der Glykogenolyse↑ metabolischen Syndroms (Übergewicht durch ↓Energieverbrauch)↓ Glucosetoleranz (Verringerung der Glukoseaufnahme)↓ „guten“ HDL-Cholesterins, ↑ Triglyceride
• Rezeptortyrosinkinasen EGF, VGF, PDGF Signalumwandlung an Rezeptortyrosinkinase: Die Bindung eines Liganden,z.B. epidermal growth factor (EGF), führt zur Rezeptordimerbildung, Aktivierungder Rezeptorkinase und Phosphorylierung von Tyrosinen des Rezeptors selbstund anderer Substrate. Rezeptor und Proteinkinase sind ident. 
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• Beispiel: GC (NO, Nitrate) NO stimuliert die lösliche GC (GCs), ANP, BNP und C-Type natriuretisches Peptid (CNP) undGuanylin stimulieren verschiedene membrangebundene (partikuläre) GC (GCp). cGMP kann dieAktivität cAMP hydrolysierender PDE regulieren und damit über den cAMP Spiegel wirken. cGMPaktiviert auch die cGMP Kinase (I und II). cGMP moduliert auch den CNK (Kationenkanal) in derRetina (Basis für Sehvorgang!) *rekombinantes humanes natriuretisches Peptid, wurde zurBehandlung der akuten dekompensierten Herzinsuffizienz eingesetzt. Klinischer Nutzen unklar,lediglich in den USA zugelassen.
• DNA-Transkription-regulierende Rezeptoren Glucokortikoid-R., Vitamin D-R., T3-R. Östrogen-R.
• α2-Adrenozeptoraktivierung ⇒ präsynaptische Hemmung der Transmitterfreisetzung in noradrenergen Neuronen Pharmakodynamische Relevanz: Bei Gabe von α1-selektiven Blockern(Prazosin, Doxazosin, Terazosin) bindet Noradrenalin (Transmitter desSympathikus) an präsynaptische α2-Rezeptoren →↓NA Freisetzung(→ Wirkungsverstärkung!!) → ↓ Sympathikotonus → ↓ Reflextachykardie
• Otto Loewis Entdeckung das „Vagusstoffs“ Punkt markiert die Zeitpunkte, an denen Loewi die Ringerlösung aus dem Herzen entnahm und nach Zwischenlagerung wieder in den Ventrikel applizierte. Nur nach elektrischer Vagusreizperiode wurde ein negativ chronound inotroper Effekt beobachtet, der durch Atropin aufhebbar war.
• Mechanismen der Transmitterfreisetzung •Exozytose•Diffusion•Freisetzung über Carrier
• Clostridienneurotoxine haben analogen molekularen Wirkungsmechanismus aber verschiedene Angriffspunkte Botulinustoxine A .. G (Clostridium botulinum) hemmen vor allem die Freisetzung von ACh in derPeripherie ⇒ lähmen die neuromuskuläre Übertragung Tetanustoxin (Clostridium tetani) hemmen nach Transport in Rückenmark und Hirnstammvorwiegend die Freisetzung von GABA und Glycin ⇒verursachen Krämpfe
• Cholinerges System • ACh ist ein verbreiteter Transmitter im ZNS, im peripheren Nervensytem vor allem zur Steuerung der Skelettmuskulatur und in präganglionären Neuronen des autonomen Nervensystems.• Im ZNS cholinerge Kerngebiete im Hirnstamm, sind am Schlaf-Wach-Rhythmus, Antrieb und Vigelanz beteiligt. Kerne im Vorderhirn, verschaltet mit Hippocampus, Amygdala u. Cortex beeinflussen Lernprozesse und Gedächtnis, Funktionseinschränkung bei M. Alzheimer.
• Muskelrelaxantien (postsynaptisch am nACh (NM-Typ) Nicht depolarisierendeVecuronium (Anschlagzeit: 30-40 min)Atracurium (< 30 min)Tubocuracin (> 5 min)Pancuronium (2 - 3 min)Wirkungsdauer: 30 min – 1 hWM: Blockieren kompetitiv nACh-R., lösen kein AP aus, ACh antagonisiert die Blockade !Indikationen: Intubation, Narkoseeinleitung, Relaxierung beatmeter Patienten DepolarisierendeSuxamethonium (Succenylcholin)(Anschl.:< 1-2 min)Wirkungsdauer: ∼ 10 minWM: Agonist (!), aktiviert die nACh-R. ⇒ Dauerdepolarisation, Refraktärzeit der Na+Kanäle ⇑, Block nicht antagonisierbar ! Indikat.: eingeschränkt, u.a. bei Intubationen (Blitzeinleitung) in der Intensivmedizin KI: maligen Hyperthermie*, bei Gefahr einer Hyperkaliämie Cave (!) Hyperkaliämie → Bradykardie → Asystolie, deshalb nicht bei Verbrennungspatienten, Polytrauma, ausgedehnte Paresen, lange Immobilisation, Serumkalium > 5.5. mM
• Adrenerge und noradrenerge Systeme • Adrenalin im NNM, aber auch im ZNS und in Neuronen des Hirnstamms.• Noradrenalin (NA) auch im NNM, ist dominanter Transmitter im sympathischen Nervensystem. ATP und Neuropeptid Y sind Co-Transmitter von NA.• NA ist auch wichtiger Transmitter im ZNS und beteiligt an der Regulation von Stimmungen,Lernprozessen, Schlaf-Wach-Zustand, Antrieb, Aufmerksamkeit, Appetit und Schmerz.
• NA Rezeptoren (α1,α2,β1,β2) Pharmaka • Alle NA Rezeptoren an G-Proteine gekoppelt,NA wirkt (bis auf β2) stark auf alle Rezeptoren• Profil der α 1/2Rezeptoren:• Phentolamin: unspezifischer Blocker v. α1/α2-Rez.• Prazosin: selektiver α1-Blocker• Clonidin* (Antisympathotonikum): stimuliertpräsynaptische α2-Rez.⇒ ↓ NA Ausschüttung im ZNS• Profil der β1/2 Rezeptoren• Isoprenalin: starker Agonist• Propranolol**: unspezifischer Blocker v. β1/β2-Rez.
• Inhibitoren der NA Synthese • Amphetamine, Ephedrin, Tyramin: Indirekt wirkende Sympathomimetika⇒ akkumulieren über uptake 1⇒ verdrängen NA aus den Vesikeln⇒ Induzieren „NA-Escape“Wirkung wird verstärkt durch MAO Inhibition⇒ u.a. schwere Hypertonie nach Tyramin- - reichem Essen bei Patienten, die MAO- Inhibitoren einnehmen (Rotwein-Käse- Syndrom*).• Cocain, trizyclische Andidepressiva: Hemmen uptake 1, verstärken die Wirkungdes Sympathikus
• Inhibitoren der NA Synthese u. Abbau • α-Methyltyrosin: hemmt die Tyrosinhydroxylase (nicht in klinischer Verwendung)• Carbidopa: Hemmt DOPA-Decarboxylase (M. Parkinson)• Methyldopa: stimuliert die Bildung des „falschen Transmitters“ Methylnoradrenalin, welcher ein starker α2-Agonist ist (⇒ Präsynaptische Inhibition der NA Freisetzung, Reserveantihypertensivum ..)• Reserpin: Hemmt die NA-Carrier in Vesikeln ⇒ Depletion der NA Speicher ⇒ Hemmung derTransmission (Verursacht Depression, wirkt antihypertensiv)
• Abbau der Katecholamine modulation Moclobemid hemmt MAO Typ A ⇒ ⇓ Abbau von NA, Serotonin im ZNS.Indikation: Depression. Die Wirksamkeit in klinischen Studien mit der vontricyclischen Antidepressiva vergleichbar bei meist besserer Verträglichkeit.Vorteilhaft ist, dass Moclobemid eine große therapeutische Breite besitzt. Selegilin hemmt MAO Typ B im Striatum, ⇓ Abbau von Dopamin.Indikation: M. Parkinson, Zusatzmedikation bei L-DOPA Therapieoder auch erste therapeutische Maßnahme bei M. Parkinson.
• Wirkung der Katecholamine über α Rezeptor α1-Rez. (Gq):Kontraktion der glatten Muskulatur:• Gefäße: Vasokonstriktion• GI-Trakt: Kontraktion (Harnblase (Detrusor))α2-Rez. (Gi):• Gefäße: Vasokonstriktion• Stoffwechsel: ⇓ Lipolyse, ⇓ Insulinsekretion• Mastzellen: ⇑ Degranulation• präsynaptisch: ⇓ NA-Freisetzung (präsynaptische α2-Rez., siehe unten)
• Wirkung der Katecholamine über β-Rezeptoren Adrenalin wirkt immer systemisch und stärkere auf β2-Rez. als NA ! β1-Rez. (Gs):•Herz: Positiv ino- dromo.u. chronotrop, verstärkte Automatie,•Stoffwechsel: ⇑ Lipolyse (β3?)•Niere: ⇑ Reninfreisetzungβ2-Rez. (Gs):Relax der glatten Muskulatur•Gefäße: Vasodilatation•Bronchien: Bronchodilatation•Schwangeren Uterus: Tokolyse•Skelettmuskulatur: ⇑ Kontraktion (Gefäße relax.), Glykogenolyse•Stoffwechsel: ⇑ Insulinsekretion•Mastzellen: ⇓ Degranulation
• UAW der β1-Blockade • Bradykardie (neg. chronotrop)• Negativ inotrop• SA-/AV-Block (neg. dromotrop)• ⇑ TG + LDL, ⇓ HDL (Hemmung der Lipolyse..) ⇑ Arterioskleroserisiko UAW der β2-Blockade• Bronchokonstriktion (CAVE: Asthma bronchiale ..)• Periphere Durchblutungsstörungen (Hemmung der Dilatation der GMZ)• Hypoglykämieneigung (Hemmung der Glykogenolyse), kaschieren die Prodromi ...
• β-Blocker bei Diabetes mellitus • Bei Hypoglykämie fehlt die Glukose- mobilisierende Wirkung von Adrenalin• Kaschieren Prodromi einer Hypoglykämie, weniger ausgeprägt bei β1-selektiven Blockern ...• Merke: Diabetiker, leiden häufig an Herz- und Gefäßerkrankungen und profitieren von derlebensverlängernden Wirkung der β-Blocker !• ⇒ bei entsprechender Schulung der Patienten, keine KI für Gabe von β-Blockern.
• Phenoxybenzamin (Dibenzyran) α-Rezeptorenblocker (u. Uptake 2 Inh.)• WM: (1) Bindet kovalent an α1- und α2-Rezeptoren (nicht kompetitiver Antagonismus) u.(2) hemmt NA-Uptake 1• IND: Phäochromozytom*• UAW: Hypotension, Flush, Tachykardie, Impotenz, Nasenbluten• Besonderheit: Nach Einzeldosis lange Wirkdauer (bis 3 Tage), da Rezeptoren erst neusynthetisiert werden müssen
• Dopaminerge Systeme • Dopamin spielt eine Rolle bei der Freisetzung von Hypophysenhormonen.• Der Verlust von dopaminergen Neuronen im Nigrostriatum führt zu M. Parkinson.• Im mesolimbisch-mesocorticalen System werden über DA lustvolle Erfahrungen (z.B.bei Nahrungsaufnahme) induziert. Es wird eine Rolle des dopaminergen Belohnungssystems bei der Entstehung von Abhängigkeit diskutiert.
• L-DOPA heben die Symptome von M. Parkinsondurch i.v. Gabe von L-DOPA (Levodopa) auf. Levodopa (Prodrug, heute oral verabreicht) passiert imGegensatz zu Dopamin die Blut-Hirnschranke über denLAT1-Transporter, wo es mittels aromatische L-AminosäureDecarboxylase (Decarboxylase) zum wirksamen Dopamin umgewandelt wird. Um seine Umwandlung in der Peripherie zu verhindern (es entstehen u.a. Adrenalin, NA und in der möglichen Folge von Arrhythmien, orthostatischen Reaktionsstörungen, Übelkeitund Erbrechen) wird gleichzeitig die Dopadecarboxylase durch Carbidopa oder Benserazid gehemmt. Carbidopa und Benserazid sind nicht ZNS gängig.
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• Serotoninerge Systeme • 90% des Serotonins (5-HT) befindet sich in den enterochromafien Zellen der Darmmucosa. An 5-HT Freisetzung sind sympatische und parasympatische Nerven beteiligt. 5-HT spielt bei der Auslösung des Brechreizes (z.B. nach Cytostatika) eine wichtige Rolle im Hirnstamm. 5-HT wird über Transporter in Thrombocyten aufgenommen und gespeichert.• Funktionen: ⇑ Kontraktilität der Darmmuskulatur, ⇑ Kontraktion großer Arterien, Erweiterung von Arteriolen, Thrombozytenaggreation, ⇑ Schmerzen (Nozirezeptoren), Eingreifen in wichtige ZNS Funktionen, wie Schlaf-Wach-Rhythmus aber auchBlutdruckregulation und Regulation der Körpertemperatur.
• Ionotrope 5-HT3-Rezeptoren • Vorkommen: ZNS, Gastrointestinaltrakt• Physiologische Wirkung:Depolarisation der Zellmembran⇒ Stimulation afferenter Zellen⇒ Brechreflex• Cytostatika ⇒ Schädigung vonenterochromaffine Zellen im GIT⇒ Serotonin ↑ ⇒ Erbrechen Antiemetika sind Antagonisten:Ondansetron, Tropisetron, Granisetron, Metoclopramid
• Glutamat Rezeptoren: Pharmaka • Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS. Rezeptoren weit verbreitet.• NMDA; AMPA und Kainat nach Prototyp-Rez. benannt• Ketamin (Kurznarkosemittel), Phencyclidin (Rauschmittel), Amantadin, Memantin (ParkinsonMedikament sowie bei Alzheimer-Demenz) blockieren den Kanal• Mg2+ Block wichtig für Lernen und Gedächtnis „Zufallsdetektor“ Glut. + Mg2+ Unblock (AP)• Glutamat ist neurotoxisch, da NMDA auch Ca2+ permeable ist
• Glutamatrezeptor Antagonisten Sind in klinische Studien bisher wenig erfolgreichWM: Potentiell protektiv bei allen ZNS Erkrankungen, beidenen es zu einem Neuronensterben kommt, Ca2+ Einstromdurch NMDA-Rezeptoren wird vermindert, pot. relevant bei:•Morbus Alzheimer•Morbus Parkinson•Morbus Huntington•Epilepsie•Neuropatische Schmerzen (exzitatorische Überaktivität)Aber UAW:Halluzinationen(!), ZNS-abhängiger Anstieg des RR,in hohen Konzentrationen: Katatonie, Anästhesie
• Glutamatrezeptor Antagonisten (Ketamin) Ketamin, i.v. oder i.m. verabreicht zur NarkosePharmakologie: kurze Wirkdauer und starke analgetischer WirkungPsychische Wirkungen: ähneln denen von Halluzinogenen, d.h. bei höheren Dosen kann es zu psychopathologischen Veränderungen wie Störungen des Kurzzeitgedächtnisses, Illusionen undschizophrenieähnlichen paranoid getönten Halluzinationen kommen.Typische psychotische Erlebnisse: Körperhalluzinationen, das Erleben von Zeitlosigkeit, lebhafte Farbeindrücke, das Gefühl, den Körper zu verlassen, eine „Auflösung der Ich-Grenzen“ und des Zusammenfließens mit der Umgebung Wie bei LSD kommt es zu "flashbacks„ (d.h. Nachhallpsychosen ohne erneute Ketamin-Einnahme). Wurde (ebenso wie LSD) zur Erzeugung"experimenteller Psychosen" eingesetzt.
• Glutamatrezeptor Antagonisten (Memantin) Im August 2002 wurde in Europa ein nicht kompetitiverAntagonist als am NMDA Rezeptor zugelassen. DasPräparat Memantin (Axura®) wird zur Therapie vonmittelschweren bis schweren Alzheimer-Erkrankungeingesetzt. Als Therapieoption zur Behandlung der leichten bismittelschweren Alzheimer-Demenz warenbisher Acetylcholinesterase-Inhibitoren wie Donepezil(Aricept®) zugelassen.Memantin gilt als potentielles „Antidementikum“, seineWirksamkeit ist umstritten*
• Glutamatrezeptor Antagonisten (PCP) Phencyclidin (PCP), "Angel Dust" (Engelsstaub). 1956 (USA) als i.v.-Anästhetikum entwickelt blockiert den NMDA Kanal (nicht kompetetiver Antagonismus). Psychische Wirkungen Bei klinischen Tests auffallend halluzinogene UAW (Verwirrtheit der Patienten, illusionäre Verkennungen der Realität). In den 70er Jahren in den USA eine häufig konsumierte Droge. Wegen des geringen Preises (im Vergleich zu Heroin oder Cocain), der raschen, intensiveren und längeren Wirkung in der Drogenszene verbreiteten.
• GABAerge und glycinerege Systeme • GABA und Glycin sind wichtigste inhibitorische Neurotransmitter.• GABA kommt vor allem im Gehirn, Glycin im Rückenmark vor.• Glycin kontrolliert die exzitatorischen Verschaltungen im Rückenmark.• GABAerge Nervenzellen sind als Interneurone weit verbreitet und an fast allen Gehirnleistungen beteiligt.• Der Rücktransport von GABA aus dem Spalt über Transporter in z.B. Gliazellen und über diepräsynaptische Membran kann durch das Antiepileptikum Tiagabin blockiert werden.• GABAA Rezeptoren sind Angriffspunkt für die Benzodiazepine.
• GABAA Rezeptoren: Pharmaka Rezeptor der Benzodiazepine (BDZ):• Midazolam (Dormikum®, kurz wirkend)• Diazepam (Valium®, lang wirkend)• Flunitrazepam (Rohypnol®, lang wirkend)WM: allosterische Verstärkung der Affinität für GABA1. anxiolytisch (Tranquilizer)2. sedativ-hypnotisch (Hypnotika)3. antikonvulsiv (Antikonvulsiva)4. muskelrelaxierend5. hohe Dosen euphorisierend Agonisten:•Alkohol•Steroide (Progesteron) Antagonisten:•Picrotoxin (nicht kompetetiv, Pore)•Bicuculin (GABA-kompetetiv)•Flumazenil (Anexate) (kompetetiv am BDZ Rezeptor = ANTIDOT!) • Gehören zu den 7-Helix-R.• Baclofen* ist ein selektiver Agonist mitmuskelrelaxierender Wirkung• über Gi/o ⇒ ⇓ Öffnungswahrscheinlichkeit (Popen) von Ca2+-Kanälen und ⇑ Popen von Kv• ⇒ hemmt präsynaptische Freisetzung von exzitatorischen Transmittern, dadurchVerminderung erregender Einflüsse aud spinale Neurone• UAWs: Ataxie, Verwirrtheit, Halluzinationen, Schläfrigkeit, bei Überdosierung Koma,Atemdepression, epilept. Anfälle
• Histaminerge Systeme • Histamin befindet sich (wie Serotonin) überwiegend außerhalb des Nervensystems, vor allem in Mastzellen, basophilen Granulozyten und Thrombozyten.• Funktionen als Transmitter im Hypothalamus: Wärmeregulation, Ausschüttung von Hypophysenhormonen, Schlaf-Wach-Rhythmus, Nahrungsaufnahme.• Funktionen bei Freisetzung aus Mastzellen: Allergische Reaktionen (u.a. Vasodilatation!),Blutdruckabfall, Kontraktion des Darms, Uterus, Bronchien, Inotropie und Tachykardie über H2 im Herzmuskel
• NANC-Transmitter • ATP (postgangl. sympat. Neurone in Gefäßen ⇒ schnelleDepolarisation ⇒ Kontraktion glatter Muskulatur)• GABA, 5-HT (enterale Neur. ⇒ peristaltische Reflexe)• Dopamin (symp. Neurone, z.B. Niere (D1) ⇒ Vasodilat.)• NO (Neur. Magen, Beckenboden ⇒ Erektion, Magenentlehrung)• NPY (postgangl. sympat. Neurone in Gefäßen ⇒ fördert NA-ind.Vasokonstriktion, Hemmt NA-Freisetzung)• VIP (Vasoaktives intestinales Peptid) (parasympat. Nerven zu Drüsen ⇒ Co-Transmitter von Ach, Erschlaffung der GM, Magen, Trachea, Gefäße)• Subst P (sympat. Ganglien, enterale Neurone, Co-Transmitter von ACh ⇒ langsame Depolarisation)• GnRH (Gonadotropin-releasing Hormon)(sympat. Ganglien, Co-Transmitter von ACh ⇒ langsame Depolarisation)
• Insulinfreisetzung? Glucose -> Glut 2 Transporter in betazelle -> mehr ATP -> ATP-kontrollierter K+ Kanal schließt -> Depolarisation -> Spannungsgesteuerter Ca Kanal öffnet -> Insulinexocytose
• aufbau k kanal beginn intrazellulär  1tm 2tm 3tm 4tm Spannungssensor 5tm Pore Schlaufe Pore 6tm Pore COOH intrazellulär

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