Pharmakologie (Fach) / Hering (Lektion)

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• Klassifikation von Arzneistoffen • Chemikalien:(meist niedermolekular 300-1.000 Da)• Proteine:– Antikörper (Abciximab1, Digibind, Infliximab2)– Enzyme (Faktor VIII, tPA***)– Hormone (Insulin, Erythropoetin)– Wachstumsfaktoren (HGH*, GCSF**)– Zytokine (Interleukine, Interferone)• DNA: (Gentherapie)• Zellen: (embryonale u. adulte Stammzellen)
• „First-pass-Effekt" Arzneistoff aus Pfortaderblut extrahiert.. Bei Pharmaka mit ausgeprägtem First-pass-Effekt ist Bioverfügbarkeitstark von der Leberfunktion abhängig, d.h. bei Lebererkrankungenerhöht, auch bei älteren Menschen ggf. Leberfunktion eingeschränkt
• Paul Ehrlich (1854-1926) Ansatz Corpora non agunt - nisi fixataEin Medikament wirkt nicht, wenn es nicht gebunden ist. Ehrlich erklärte die Wirkung bakterieller Toxine auf Zellen mit Bindung an Seitenkettenphysiologisch wichtiger Moleküle. Löst das Konzept der „vitalen Kräfte“ durch Konzept der „chemischen Interaktion“ ab.
• John Newport Langley (1852–1926) Ansatz Erklärte die Wirkung von Nicotin und Curare auf die quergestreifte Muskulatur durchBindung an eine „receptive substance“ (später als Nicotinrezeptor identifiziert).
• Arzneistoff rezeptor typen Enzyme Ionenkanäle G-Protein gekoppelte Rezeptoren Kernrezeptoren
• Membranständige Rezeptoren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren:Dopamin- (D1-D5)GABAmetabotrope Glutamat-R. (8: mGlu1 bis mGlu8)Histamin- (H1, H2)Muskarin- (M1.. M5)Opioid (µ,κ,δ)Serotonin- (5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, außer 5-HT3!) • Liganden gesteuerte Ionenkanäle:ATP-(P2X),GABAA,ionotrope Glutamat-R (AMPA, Kainat, NMDA)Glycin-,5-HT3-,Nicotin- (n-Cholinorezeptoren)• Enzym-assoziierte Rezeptoren:Tyrosinkinase-Rezeptoren,Rezeptoren mit Guanylatzyclase-Aktivität,Rez. des atrialen natriuretischen Peptids (ANP)
• Intrazelluläre Rezeptoren (Zytoplasma/Kern) • Steroidhormone:Glucocorticoide,Mineralocorticoide,Androgene,Estrogene,Gestagene,Vitamin-D• Retinoide: natürliche und synthetischeVitamin A Derivate• Schilddrüsenhormone: (T3,T4)• Peroxisome Proliferator-Activated Receptor(PPARγ): Thiazolidinedione [Glitazon]
• „Rezeptorunabhängige“ Angriffspunkte von Arzneimitteln • Spannungsabhängige Ionenkanäle:Na+-, K+-, Ca++-, Cl- – Kanäle.• Transportsysteme:Diuretika, Herzglykoside, Protonenpumpenhemmer• Enzyme:MAO-Hemmer, NSAID (COX), Urikostatika(Xanthinoxidase), HMG-CoA-Reduktase Blocker,PDE-Hemmer• Antiinfektiva:ß-Lactamantibiotika (Stören Zellwandsynthese derBakterien)
• Krankheitsbilder und Rezeptoren •Myastenia Gravis (Muskelschwäche durch AAK gegen cholinerge Rezeptoren dermotorischen Endplatte)•M. Basedow (Überfunktion der Schilddrüsedurch A-AK gegen Tyrotropin-Rezeptorenführen zu katabolen Stoffwechselentgleisungen)•Familiäre Hypercholesterinämie (defekte LDLRezeptoren führen zu hohen LDL-Spiegeln)•Diabetes mellitus Typ II „Down“-Regulation derInsulinrezeptoren führt zur Verminderung derInsulin-Empfindlichkeit peripherer Gewebe
• Gleichgewichtsdissoziationskonstante KD=Gleichgewichtsdissoziationskonstante (Dimension: Mol/l) KD=k-1/k1
• Liganden (L) Bindungsstudien Radioaktiv markierte Liganden (L)( z.B. 3H- oder 125I-markiert) Trennung von freiem und gebundenemLiganden auf einem Filter
• Warum interagieren Arzneimittel oder Agonisten selektiv mit Rezeptoren? • Induzierte Rezeptorkonformtion (Induced fit)• Schlüssel-Schloß-Prinzip (Selected conformation)Bindungskräfte zwischen D und R:• Kovalente Bindungen (~ 50 – 100 kcal/mol)• Elektrostatische (~ 5 kcal/mol)• Wasserstoffbrücken (~ 3 - 7 kcal/mol)• Hydrophobe Interaktionen (~ 1 kcal/mol)
• Agonismus-Antagonismus am Opioid Rezeptor • Agonist: maximale Aktivierung des Rezeptors (z.B. Morphin)• Partieller Agonist: unvollständige Aktivierung des Rezeptors (z.B. Buprenorphin)- damitimmer auch partieller Antagonist!• Buprenorphin ruft nach Absetzen mildere Entzugssyndrome als bei Morphin hervor.• Antagonist: keine Wirkung auf den Rezeptor (z.B. Naloxon) Merke: Buprenorphin hat die höchste Rezeptoraffinität aller Opioide und die längste Wirkdauer, erreicht aber nicht die maximale Rezeptoraktivierung. Bei Buprenorphinresistenten Schmerzen, kann es nicht von dem niederpotenteren Morphin verdrängt werden (auch Naloxon ist unwirksam). Vor Morphingabe muss das Wirkungsende von Buprenorphin abgewartet werden! • Buprenorphin kann bei Opiat-Abhängigen bei Substitutionstherapie Entzugssymptome mindern. Durch die hohe Affinität dieses partiellen Agonisten können zusätzliche zugeführtes Morphin oder Heroin keine euphorisch-belohnenden Wirkungen mehr induzieren.• Entzugssyndrome von Buprenorphin selbst (nach Absetzen) sind milder als bei Morphin und treten später auf.• Vareniclin, ein partieller Agonist an nACh-R., besetzt die α4β2 haltigen Rezeptoren und hilft bei Nikotinentzug. Wenn dennoch geraucht wird, ist der belohnende Effekt des Nikotins vermindert, da die Rezeptoren bereits besetzt sind.
• Zusammenfassung: kompetitiver Antagonismus • Antagonistenmoleküle besetzten einen Teil der freien Rezeptoren• → die Assoziationsgeschwindingkeit der Agonistenmoleküle wird reduziert, denn → Assoziation = k1 [↓R] * [A], denn die Zahl der freien Rezeptoren sinkt• → die Dissoziationsgeschwindigkeit übersteigt die der Assoziation und die Rezeptorokkupanz sinkt zwangsläufig.
• Beispiele für irreversible Inhibition • Phenoxybenzamin1 → α1/α2-Adrenozeptorblock• Tabun/Sarin2 → Acetylcholinesterase• Selegilin/Tranylcypromin3 → MAO• Allopurinol4 → Xanthinoxidase• Omeprazol5 → H+-K+-ATPase• ASS → COX-1
• Medikamentenantagonismus von ASS und Ibuprofen • Irreversible Acetylierung der Thrombozyten COX-1 durch ASS (HWZThromb 7-10 Tage) imPfortaderkreislauf• Ibuprofen ist hingegen ein kompetitiver reversibler Hemmer von COX-1 & 2.• Gabe von Ibuprofen VOR Gabe von ASS verhindert irreversible Acetylierung der COX-1 und damit die COX-1 Hemmung durch ASS.
• Hohe Potenz von pflanzlichen und tierischen Toxinen (wenige Moleküle/Zelle → ┼) • Diphtherietoxin (Bakterien: Corynebacterium diphteriae )WM: Exotoxin induziert Abbruch der Proteinsynthese• Ricin* (Wunderbaum, Ricinus communis) Pflanzliches Eiweiß: Toxalbumin (2 Ketten)WM: inaktiviert die Ribosomen• Abrin (Paternostererbse, Abrus precatorius) WM: wie Ricin, noch toxischer
• Therapeutische Breite bei unterschiedlichen Wirkungen und Nebenwirkungen • ASS hemmt in niedrigen Dosierungen die Thrombozytenaggregation (ED50 ca. 30-50 mg/d),wirkt in hohen Dosierungen antipyretisch (ED50 ca. 1 g/d) und hochdosiert antiphlogistisch (ED50 6 g/d).• Die halbmaximale Dosis für unerwünschte (toxische) Wirkungen (Ohrensausen, Hyperventilation, Magenblutungen) TD50 liegt bei 8 g/d. Die tB für Thrombozytenaggregation ist ca. 200, für antipyretische Wirkungen ca. 6.• ASS als Antiphlogistikum nur noch selten verwendet, wegen geringer therapeutischer Breite von < 2: Beispiele • Zu den Arzneimitteln mit großer therapeutischer Breite zählen zum Beispiel Glucocorticoide, Penicillin, ß-Lactamantibiotika, p.o. Diazepam (> 100), das Opioid Remifentanyl (33.000). Morphin gilt mit einer  tB von 70 ebenfalls als relativ sicher.• Beispiele für geringe tB sind das Herzglycosid Digoxin (tB ca. 2), sowie die Paracetamol, Lithium und Theophyllin.• In diesen Fällen werden Blutspiegelbestimmungen als therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen
• Toleranz (≈Gewöhnung) [Tage - Wochen, „long term“ Regulation] • Abnahme des Effekts ist bei wiederholter Gabe, durchDosiserhöhung zu durchbrechen.
• Pharmakokinetische Toleranz („Barbiturat-Typ“) beruht auf Induktion des abbauenden Enzyms oderBiotransformation Beispiel: Enzyminduktion durch Barbiturate
• • Pharmakodynamische Toleranz („Morphin-Typ“) beruht auf Veränderung der Rezeptordichte oder Empfindlichkeit des RezeptorsBeispiel 1: verminderte Ansprechbarkeit bei wiederholter Gabe von Opioiden→ Gewöhnung für Analgesie und Euphorie,Beispiel 2: nachlassende Wirkung von NO bei kontinuierlicher Zufuhr vonNitraten (Erschöpfung des SH-Gruppen Pools oder durch NO-Inaktivierung durchBildung von Sauerstoffradikalen)Beispiel 3: Downregulation (ß-Rezeptoren durch ß-Sympatomimetika, Insulin,Glucocortikoide)
• Desensibilisierung (≈ Tachyphylaxie) [Minuten-Stunden, „short term“ Regulation] • Abnahme des Effekts bei kurzfristig wiederholter Gabe durch Dosiserhöhung nichtdurchbrechbar. Mechanismus als Schutz vor Überstimulation?→ z.B. „Depletion von Mediatoren“:Beispiel: indirekte Sympathomimetika (Ephedrin)entleeren den NA Speicher schneller, als er wiedergefüllt wird → Wirkungsabschwächung
• Ionenkanal-arten Spannungsabh. Rezeptorregulierte: -> Direkt (nACH) oder indirekt (G-Protein)
• Aufbau spannungsgesteuerter Kationenkanäle Kationenkanäle bestehen aus porenbildenden α-Untereinheiten und aus akzessorischen Untereinheiten (Quartärstruktur). Jede α-Untereinheit setzt sich aus hydrophobenund hydrophilen Abschnitten zusammen, die die Faltungdes Proteins in der Membran bestimmen (Membrantopologie, Tertiärstruktur) und deren Anzahl und Abfolge durch dieAminosäuresequenz (Primärstruktur) festgelegt wird. Diehydrophoben Abschnitte bilden zumeist α-Helizes (Sekundärstruktur) und durchspannen die Membran. Die hydrophilen Abschnitte kommen im wässrigen Milieu des Extra- undIntrazellulärraums zu liegen.Das funktionelle Kanalprotein entsteht durch Zusammenlagerung von vier α-Untereinheiten (tetramere Struktur), nur Nav- und Cav-Kanälproteine weisen eine α-Untereinheit mit vier Membrandomänen (pseudotetramere Struktur) auf. Die Pore des Kanals liegt in der Symmetrieachse desProteins. Ihre engste Stelle, der sog. Selektivitätsfilter, befindet sich nahe dem extrazellulären Eingang
• Ionenkanäle die am Herzen beteiligt sind Nav1.5-INa (sodium current),Cav1.2-ICa (calcium current),HERG (human ether-a-go-go-related gene) - IKr ('rapid' delayed rectifier current) terminates the AP!!KCNQ1 and KCNE1 together carry IKs (‚slowly' activating delayed rectifier current),Kir2.x - IK1 (inwardly rectifying potassium current),HCN (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel) - If (funny current, carries Na+ and K+)
• Mutationen in HERG Kanälen oder Block..... .....reduzieren Repolarisation und verursachen „long QT Syndrom“ Durch HERG Kanäle fließt der „rapid rectifier“ (schnelle Gleichrichter) Kaliumstrom IKr
• HERG Blocker die long QT-Syndrom und Torsade de Pointes induzieren • Klasse IA Antiarrhythmika (Chinidin, Procainamid,Disopyramid)• Klasse IC (Flecainid)• Klasse III Antiarrhythmika (Sotalol, Amiodaron)• Klasse IV Kalziumantagonisten (Nicardipin)• Antihistaminika• Antidepressiva (Amitryptilin, Fluoxetin [Prozac®])• Antipsychotika (Chlorpromazin, Haloperidol, ...)• Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, ...)• Antikonvulsiva (Fosphenytoin)• Andere (Cisaprid [Propuslid ®], Droperidol, …
• Letalität von TdP ~ 20%
• Frühes Screening am HERG Kanal ist... ...Teil jeder modernen Arzneistoffentwicklung (auch während der Leadoptimierung).
• Was reduziert proarrhythmische Wirkung und verhindert TdP? Gleichzeitige Hemmung von HERG- und Kalziumkanälen So führt die Hemmung zelleinwärts gerichteter Ströme, also vornehmlich von Natrium- und Kalziumkanälen, zu einer Leitungsverlangsamung mit verbreitertem QRS-Komplex, zu verringerter Erregbarkeit und zu Bradyarrhythmien in Folge von sinuatrialen oder atrioventrikulären Blockierungen [1]. gleichen sich aus
• Antiarrhythmika sind? Kaliumkanalblocker • Der Wirkungsmechanismus der Klasse III Antiarrhythmika (Vaughan Williams) ist die Hemmung repolarisierender HERG Kaliumkanäle ⇒ Verlängerung des APs (Verlängerung der QT Zeit) ⇒ Verlängerung der Refraktärzeit • Die Leitungsgeschwindigkeit wird nur unwesentlich beeinflusst, durch die verlängerte Refraktärzeit kann Erregungskreisen unterbunden werden • Typische Vertreter sind Sotalol* und Amiodaron *gleichzeitig ein unselektiver ß-Adrenozeptor-Antagonist!
• Einteilung der Antiarrhythmika Klasse I – Natriumkanalblocker Klasse II – Betablocker Klasse III – Kaliumkanalblocker Klasse IV – Calciumkanalblocker
• Antihypertensiva sind? Kaliumkanalöffner (KATP) • Diazoxid: vermindert den Tonus der glatten Muskulatur besonders der Arteriolen• WM: Öffnung von KATP ⇒ Zunahme der K+ Leitfähigkeit der Membran ⇒ negativeres Membranpotential ⇒ weniger Ca2+ in die Zelle ⇒ Relaxation der peripheren Gefäße (⇓Afterload)⇒ RR ⇓ (Der RR-Abstand markiert die Dauer einer elektrischen Herzaktion. Aus ihm lässt sich mathematisch die Herzfrequenz (HF) ableiten) • Indikationen:(1) hypertensive Kriese i.v. Bolus (300 mg) bei (2) Insulinom p.o. (300 mg) ⇓ Insulin Freisetzung (entgegengesetzte Wirkung zu SH)• UAW: typische NW von Vasodilatatoren (pulsierender Kopfschmerz, Flush, Reflextachykardie, ⇑ HZV),• CAVE: Angina pectoris bei kardiovaskulären Vorschädigung • Minoxidil: Wirkstoff = Minoxidil-NO-Sulfat (in der Lebergebildeter Metabolit), relaxiert besonders die Arteriolen• WM: Öffnung von ATP-abhängigen K+ Kanälen⇒ Zunahme der K+ Leitfähigkeit der Membran⇒ negativeres Membranpotential ⇒ ⇓ Ca2+ in die Zelle⇒ Relaxation der peripheren Gefäße (Afterload ⇓)⇒ ⇓ RR• Indikation: therapieresistente Hypertonie• UAW: starke Vasodilatation mit Gegenregulation(Ödembildung, Wasser und NaCl Retention,Reflextachykardie)⇒ Kombination mit Diuretikum und ß-Blocker• UAW: Hypertrichose -> auch als haarwachstumsmittel in verwendung
• Kir-Kaliumkanäle...... ....regulieren die Herzfrequenz VAGUSSTIMULATION: ACh induziert eine Hyperpolarisation im Sinusknoten (undVorhöfen) durch Aktivierung einer K-Leitfähigkeit ⇒ Verlangsamung der  Herzfrequenz • Der Herz-Kaliumkanal (GIRK1/4) wird aktiviert:1. M2-Rezeptoren (G-βγ)2. PIP23. Adenosin-(A1)-Rezeptoren (G-βγ) all diese Rezeptoren auf der Zell innenseite Adenosin ist Mittel der Wahl bei A-V-Knoten-Reentry-Tachykardie Adenosin führt nach Bindung am A1-Adenosinrezeptoren über die Aktivierung eines Gi-modulierten Kaliumkanals zur kurzfristigen, wenige Sekunden anhaltenden Blockade der AV-Überleitung. Das Medikament wird zur Diagnostik und Akuttherapie von Herzrhythmusstörungen angewendet, an deren Verursachung der AV-Knoten beteiligt ist. Beweis für die „Kaliumkanal-Vagushypothese“: An GIRK4 Knockout-Mäusen wird keine ACh-induzierte Hyperpolarisation am Sinusknoten mehr beobachtet!
• Aktivierung von M2-Rezeptoren⇒? Bradykardie Bradykardie  Aktivierung von M2-Rezeptoren im Sinusknoten durch ACh ⇒⇓ Frequenz (rote APs). Gi wirdaktiviert, βγ-Untereinheit öffnet K(Ach) (=Kir), ⇓ maximales distolische Potential sinkt. Die αiUntereinheit hemmt die Adenylylcylase, ⇓cAMP. cAMP öffnet hyperpolarisation-activierten cyclicnucleotid gated Kanälen (HCN-Kanäle), da ⇓cAMP ⇒⇓ HCN-abhängige Depolarisation.
• Kaliumkanal ist Prototyp für... andere spannungsabhängige Kanäle
• Beispiele für Kalziumantagonisten Kationisch-amphiphile Blocker:Verapamil- und Diltiazem-Typ Ladung beeinflußt Wirkung der Ca2+ Antagonisten„hydrophober vs. hydrophiler“ Zugang zum Rezeptor Block hydrophiler Pharmaka ist abhängig von der Frequenz der Öffnung: „use-dependent“ block Block hydrophober Pharmaka ist unabhängig von der Öffnung des Kanals
• Zelluläre Wirkungen von Kalziumantagonisten Blockieren spannungsabhängige L-Typ Ca2+ Kanäle:•Phenylalkylamine ⇒ Wirkung auf Sinusknotenu. AV-Überleitung + relax. glatte Gefäßmuskulatur•Diltiazem ⇒ Wirkung auf Sinusknoten u. AVÜberleitung + relax. glatte Gefäßmuskulatur•1,4 DHPs ⇒ Relaxation glatter Gefäßmuskulatur(keine antiarrhythmische Wirkung), nicht frequenzabhängig
• Indikationen von PPA und Diltiazem PPA -> Phenylalkylamine • Hypertonie• Angina pectoris• Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie*• Herzrhythmusstörungen (besonders supraventrikuläre) *Monogene Erberkrankung, meist asymmetrische Verdickung(Hypertrophie) der Muskulatur der linken Herzkammer über 15 mm,ohne dass eine adäquate Druckbelastung vorliegt, wird mitkontraktionskraftsenkenden Präparaten und Antiarrhythmikabehandelt.
• Indikationen von DHPs •1,4 DHP -> dihydropyridin • Hypertonie (gefäßselektive Wirkung)• Angina pectoris• Morbus Raynaud*• DHPs haben keine antiarrhythmische Wirkung!* anfallsweises Erblassen der Finger oder Zehen aufgrund vonkrampfartigen Verengungen der Blutgefäße (Vasospasmen).
• UAWs von DHPs • Bei zu schneller und zu starker Vasodilatation:- Refelextachykardie-Anstieg O2-Bedarf-bis zu Angina pectoris Anfällen• Periphere Ödeme• Flush, Hitzegefühl in den Beinen• Kontraindiziert in der Schwangerschaft(teratogen im Tierversuch)• Steal Phänomen* bei Angina pectoris
• Natriumkanal blocker Toxine(Blocker): TTX (Tetrodon Arten), STX (Dinoflagelaten,angereichert in Pazifik Muscheln)Öffner/Modulatoren: Veratridin, Batrachotoxin, ATX-II, Aconitin
• Saxitoxin Na Kanalblocker • 1987 wurde in den USA über Massenvergiftungen berichtet. Es traten folgende Symptome auf: Schwindel, Durchfall, Erbrechen, Atembeschwerden, Augenreizungen, 3 Todesfälle.• Ursache: Biotoxine einer Algenart (Dinoflagelaten) hatten die Nahrungskette kontaminiert• Eines der Toxine, Saxitoxin, ist eines der potentesten bekannten Gifte. Die LD50 von Mäusen beträgt etwa 8 µg/kg.• Bereits 0.2 Milligram können eine letale Wirkung am Menschen haben. • Nahrungskette zum Menschen verläuft über Mollusken, die Algen aus dem Wasser filtern.• Saxitoxin ist 1000 mal giftiger als z. B. Sarin und damit für Geheimdienste interessant .. .• Die CIA begann um 1950 mit Saxitoxin zu experimentieren.• Eine Kapsel Saxitoxin wurde bei einem Spionageagenten, dem U-2 Pilot Francis Gary Powers, gefunden.
• Lokalanästhetika (LA) • Cocain*, Procain, Lidokain Klasse I Antiarrhythmika (Vaughan Williams)• Lidokain, Procain, Chinidin, Ajmalin,Mexiletin, Phenytoin, Propaphenon,TocainidLA sind schwache Basen mit einem pKa= 8-9Henderson Hasselbalchsch´e Gleichung:
• Na+ Kanal Öffner Veratridin = Pflanzengift (20 mg per os sind letal!), Alkaloid aus dem Samen des mexikanischen Läusekrautes aber auch in heimischen Lilienpflanzen WM: vermehrter Na+ Einstrom führt zur Ca2+ Überladung und Dauerdepolarisationder Zellen ⇒ Arrhythmien • Schwere Vergiftungserscheinungen:Herzversagen, Atemlähmung Aconitin = Pflanzengift aus dem Blauen Eisenhut (Zierpflanze, giftigste Pflanze Europas !) WM: ähnlicher wie Veratridin, öffnet Na + Kanäle ⇒ Herz: arrhythmogen,Neuronen: auf Erregung folgt Inhibition, Block der NM -Endplatten
• Charybdotoxin Charybdotoxin (CTX) ein 37 a.a. Neurotoxin aus dem Gift des gelben Mittelmeerscorpions(Leiurus quinquestriatus, engl. Deathstalker). • Blockiert Kv1.3 und KCa3.1 Kanäle
• ω-conotoxin MVIIA (Ziconotid) • Aus dem Gift von Meeresschnecken der Kegelschnecke-Gattung Conus geographus.• Blockiert Cav2.1 bis Cav2.3 Kanäle, die Transmitterfreisetzung und Schmerzimpulsweiterleitung bewirken.
• Margatoxin • Margatoxin (MgTX) ein Peptid welches selektiv Kv1.3 Kaliumkanäle inhibiert.• Es wird aus dem Gift des Scorpions Centruroides margaritatus isoliert
• ω-Agatoxin IVA • Agatoxin (AgTX) ein Peptid welches selektiv Cav2.1 – 2.3 Kalziumkanäle inhibiert.• Es wird aus dem Gift der Trichternetzspinne Agelenopsis aperta isoliert.
• Agonismus/Antagonismus am GABA Rezeptor • GABA (Agonist) öffnet einen Cl- Kanal• Positiver allosterischer Modulator:Benzodiazepin (Diazepam), erhöht die Bindung von GABA, bindet (allosterisch) an die Diazepam- Bindungsstelle, ohne selbst Kanal zu öffnen→↑ Öffnungswahrscheinlichkeit (Popen) der Kanäle→ anxiolytische Wirkung• Inverse Agonisten: ß-Carbolin* (ethyl beta- carbolin3-carboxylat (ß-CCE)) vermindert dieBindung von GABA →↓ Popen → angstverstärkend• Antagonist am BDZ-R.: Flumazenil (Anexate®) hebt Wirkung von Diazepam und ß-Carbolinen auf! Kompetitiver Antagonismus amGABAA-Kanal -> Bicuculline

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