Pharmazeutische Chemie (Fach) / Histamin (Lektion)

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• Wo kommt Histamin vor? Gifte bei Insekten und Pflanzen (Brennesselhaare)In der Tierwelt weit verbreitet: Lunge, Haut, Magen-Darm-Trakt, GehirnWird in Mastzellen gespeichert Freisetzung von Histamin:- bei allergischen Reaktionen- bei Zerstörung von Zellen (Verletzung, Verbrennung)- durch Histaminliberatoren (d-Tubocurarin, Morphin, Tolazolin, Dextrane.....)Tritt in Wechselwirkung mit: H1- ,H2-, H3- und H4-Rezeptoren 
• Histamin-Rezeptoren H1: Kontraktion der Darm-, Bronchial- und Uterusmuskulatur.Permeabilitätssteigerung der Kapillaren: Ödeme, BD-Abfall.Stimulierung freier Nervenendigungen der Haut: Juckreiz.H2: Steigerung der Magensaftsekretion, insbesondere HCl: H2-Antagonisten bei Hyperacidität.Positiv inotrope und chronotrope Wirkung am HerzenH2-Agonisten: „CARDIOHISTAMINERGICS“.H3: präsynaptische Autorezeptoren: Stimulierung hemmt die Histamin-Freisetzung.Modulation der Histamin-Freisetzung und -SyntheseH4: Wie die 3 anderen Rezeptoren G-Protein-gekoppelt. Zeigt hohe Homologiezu H3 und wird vor allem in Zellen des Knochenmarks und in Blutzellen exprimiert.
• Allergie Ist eine erworbene gehäuft familiär auftretende spezifische Änderung derImmunitätslage im Sinne einer krankmachenden Überempfindlichkeit.Beide Elternteile: Wahrscheinlichkeit 50-80%ein Elternteil: Wahrscheinlichkeit 30-40%Bei einer Allergie geht das Immunsystem gegen einen Stoff (Allergen) vor,der uns nicht bedroht! Verdreifachung des Auftretens von Allergien in denletzten 30 Jahren.→ H1-Rezeptorblocker gegen Allergien
• Atopische Allergene Erzeugen Allergie vom „Soforttyp“ (Typ I). Die Empfindlichkeit dagegen wird vererbt.Pollen (> 50%) von Bäumen (Birke), Gräsern, Getreide, Kräutern; Hausstaubmilben, Tierhaare, Schimmelpilze....Neue Allergene: Ficus benjamina (beliebte Zimmerpflanze), Latex (20% in Krankenhäusern, Probleme mit Operationshandschuhen), Wildseide (Polsterfüllungen),Tierfutter (insbesondere Staub von Vogel- und Fischfutter). Histamin ist der wichtigste Faktor der Sofortreaktion, daher sind H1-Blocker gegen diese Form gut wirksam.
• Nicht atopische Allergene Medikamente (Penicilline), Insektengifte
• Allergene, die Allergien vom Spättyp (Typ IV) erzeugen Allergisches Kontaktekzem Metalle (Ni, Cr, Co), DuFstoffe (Perubalsam)
• H1-Rezeptorblocker NebenwirkungenPeripher: spasmolytisch, Mundtrockenheit, lokalanästhetischZentral: sedierend, antiemetisch, Benommenheit, Somnolenz, DesorientierungMaßnahmen zur Verringerung der sedierenden WirkungBildung von Salzen mit zentral stimulierenden Säuren:1.8-Chlortheophyllin bzw. Kombination mit (+)-Pseudoephedrin (CLARINASE®)Verhinderung der Penetration ins ZNS:• Erhöhung des Ionisierungsgrades• Senkung der Lipophilie, u.U. durch rasche Biotransformation in hydrophileMetabolite• Erhöhung der Plasmaproteinbindung• Vergrößerung des Molekülvolumens 1. Generation Gute ZNS-Gängigkeit, daher zentrale H1-Hemmung + oft weitere Interaktion mit anderen Rezeptoren (z.B.Muskarin-Rezeptoren bei Diphenhydramin)Heutzutage kaum Bedeutung als orale AntiallergikaWerden hauptsächlich topisch, oder als orale Schlafmittel bzw. Antiemetika (Reisetabletten) verwendet2. Generation Kaum bis keine ZNS-Gängigkeit, daher keine Sedierende WirkungAls Orale und topische Antiallergika eingesetzt3. Generation Weiterentwicklung der 2. GenerationMeistens aktive Metaboliten oder aktive EnantiomereWeniger Nebenwirkungen, therapeutische Vorteile
• H1-Rezeptorblocker - Strukturen 1. Ethylendiamin-Derivate1.1. Benzylanilin bzw. Benzyl-2-amino-pyridin-Derivate1.2. N-Benzhydryl-piperazine2. Colamin-Derivate3. Propylamin-Derivate4. Diverse neuere H1-Rezeptorenblocker
• Diphenhydramin Von allen Antihistaminika der 1. Generation sind bei den basischenDiarylethern die sedativ-hypnotischen Effekte am stärksten, daherAnwendung als Hypnotika; Wirkungsdauer als Schlafmittel: 4 - 6 Std.Kein Hang-over! Schneller Einschlafeffekt.Verkürzt die REM-Phase nur gering und ermöglicht dadurcherholsamen Schlaf (Gegensatz zu vielen Hypnotika)
• TERFENADIN Bei einem kleinen Prozentsatz können lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen auftreten:Torsades de pointes (hERG-Blockade)Dies gilt aber nicht für das BiotransformationsproduktFexofenadin.Die Biotransformation kann von Erythromycin undKetoconazol blockiert werden.→ Nicht mehr im Handel
• DIMETINDEN Dimetinden ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der H1-Antihistaminika der ersten Generation mit ausgeprägten anticholinergen Wirkungen, der in der Behandlung allergischer Erkrankungen eingesetzt wird. selektiver M2-AntagonistM2-Rezeptoren:befinden sich am Herz (Verlangsamung), im Hirn und an der glatten Muskel
• Levocabastin Zur äußerlichen, lokalen BehandlungAugentropfen: BindehautentzündungNasenspray: HeuschnupfenSehr schlecht wasserlöslich-> Liegt als Emulsion vor
• Bilastin Interagiert nicht mit CYP450 Isoenzymennicht anticholinerg, weniger NebenwirkungenRascher Wirkungseintritt und lange Wirkdauer(bis zu 24h)
• Rupatadin Duales Wirkprinzip durch zusätzlichenPAF-AntagonismusBei einer Anaphylaxie ist PAF erhöht undkorreliert mit der Schwere der ReaktionPAF = Plättchenaktivierender Faktor
• H2-Rezeptorenblocker Entwicklung: ausgehend von den Agonisten Histamin undDimaprit (mit Thioharnstoffgruppe) durch Modifikation derSeitenkette des Histamins im Sinne einer Verlängerung auf4 Atome und Ersatz der basischen Aminogruppe durch dieunbasische Thioharnstoffgruppierung.Während die H1-Blocker lipophile tertiäre Amine darstellen,die bei physiologischen pH-Werten (7,4) in kationischer Formvorliegen, sind H2-Blocker hydrophile Derivateheterocyclischer 5-Ringe mit nur sehr schwach basischemStickstoff in der Seitenkette, sodass sie bei physiologischenpH-Werten weitgehend ungeladen sind
• H2-Rezeptorenblocker Wirkungen o Hemmen die Magensäuresekretion Indikationeno Magenbrennen, gastroösophagealem Reflux und bei Magen- und Darmgeschwüreno H2-Blocker reduzieren Ulcera duodeni, jedoch nicht Ulcera ventriculi bei häufigerEinnahme von NSARsNebenwirkungeno Verdauungsbeschwerden, Kopfschmerzen und Schwindelo Cimetidin hemmt viele CYP450-Isoenzyme
• PITOLISANT Wirkmechanismus:- inverser Agonist am Histamin-H3-Rezeptorder Histamin-H3-Rezeptor ist ein Autorezeptor, der die Ausschüttung von Histamin im zentralen Nervensystem hemmt- fördert die histaminerge Signalübertragung im Gehirn- erhöht zusätzlich auch die Ausschüttung von Acetylcholin, Noradrenalin und Dopamin- erhöht die Wachheit und AufmerksamkeitIndikation: Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie Pharmakokinetik:- Pitolisant ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP2D6- Die Halbwertszeit beträgt 10 bis 12 StundenNebenwirkungen: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und ÜbelkeitMissbrauchspotential:Pitolisant kann aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften (Wachheit, Aufmerksamkeit) möglicherweiseals Smart Drug und als Partydroge missbraucht werden !Weitere Anwendungsmöglichkeiten (Phasen II und III Studien im Gang):- Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten bei Schizophrenie-Patienten- Behandlung der exzessiven Tagschläfrigkeit beim Schlafapnoe-Syndrom- Behandlung der Parkinson-Krankheit- Fotosensibilität bei genetischen (idiopathischen) Epilepsien
• Histamin im ZNS Der tuberomamilläre Nukleus, der einBestandteil des Hypothalamus ist, wurdeals der einzige Sitz von histaminergenNeuronen im Gehirn identifiziert.Von dort aus ziehen histaminergeProjektionen in verschiedene Bereichedes ZNS.H1 und H2 Rezeptoren haben eineexzitatorische Wirkung auf Neuronenund damit auf die gesamte Hirnaktivität.Der H3 Rezeptor reguliert über einenFeedback-Mechanismus die Histaminbildung und Histaminausschüttung inden histaminergen Neuronen.
• H3-Rezeptorenblocker PITOLISANT Wirkmechanismus:- inverser Agonist am Histamin-H3-Rezeptorder Histamin-H3-Rezeptor ist ein Autorezeptor, der die Ausschüttung von Histamin im zentralen Nervensystem hemmt- fördert die histaminerge Signalübertragung im Gehirn- erhöht zusätzlich auch die Ausschüttung von Acetylcholin, Noradrenalin und Dopamin- erhöht die Wachheit und AufmerksamkeitIndikation: Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie Histamin im ZNS:Der tuberomamilläre Nukleus, der ein Bestandteil des Hypothalamus ist, wurde als der einzige Sitz von histaminergen Neuronen im Gehirn identifiziert. Von dort aus ziehen histaminerge Projektionen in verschiedene Bereiche des ZNS. H1 und H2 Rezeptoren haben eine exzitatorische Wirkung auf Neuronen und damit auf die gesamte Hirnaktivität. Der H3 Rezeptor reguliert über einen Feedback-Mechanismus die Histaminbildung und Histaminausschüttung in den histaminergen Neuronen. Pharmakokinetik:- Pitolisant ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP2D6- Die Halbwertszeit beträgt 10 bis 12 StundenNebenwirkungen: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und ÜbelkeitMissbrauchspotential:Pitolisant kann aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften (Wachheit, Aufmerksamkeit) möglicherweiseals Smart Drug und als Partydroge missbraucht werden !Weitere Anwendungsmöglichkeiten (Phasen II und III Studien im Gang):- Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten bei Schizophrenie-Patienten- Behandlung der exzessiven Tagschläfrigkeit beim Schlafapnoe-Syndrom- Behandlung der Parkinson-Krankheit- Fotosensibilität bei genetischen (idiopathischen) Epilepsi

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