Pharmazeutische Chemie (Fach) / PERIPHERE MUSKELRELAXANTIEN (Lektion)
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- MYOTONOLYTIKA 1. Postsynaptisch wirkende MR1.1. stabilisierende MR: Kompetitive Antagonisten des ACh an der myoneuralen Verknüpfung, welche die Depolarisation hemmen: non depolarising neuromuscular blocking agents": NMBA Werden von ACh-Esterase-Hemmern antagonisiert ! Leitsubstanz: d-Tubocurarin1.2. depolarisierende MR: Depolarisieren die postsynaptische Membran der motorischen Endplatten und verhindern die Repolarisation ACh-esterase-Hemmer wirken synergistisch Leitsubstanz: Suxamethonium 1.3. Hemmer der elektromechanischen Kopplung: Partielle Blockade der Freisetzung von Ca++-Ionen, die für die Aktivierung der kontraktilen Elemente erforderlich sind. Leitsubstanz: Dantrolen Indikation: Erhöhter Skelettmuskeltonus nach Hirn- u. Rückenmark-Läsionen, z.B. Querschnittslähmung, MS u. insbes. bei maligner Hyperthermie 2. Präsynaptisch wirkende MR Verhinderung der Acetylcholinfreisetzung durch Botulinustoxin
- 1.1. Stabilisierende MR CURARE: Pfeilgifte südamerikanischer Indianer Spissum-Extrakte von Pflanzen. Unterscheidung nach der "Verpackung", komplexe Mischungen von Alkaloiden. Tubocurare: In Bambusrohren. Aus Chondodendron-Arten (Menispermaceae): Biscoclaurin-Alkaloid Calebassencurare: In ausgehöhlten Kürbissen. Aus Strychnos-Arten (Loganiaceae) Dimerisierungsprodukte des Strychnins: Alcuroniumchlorid (ALLOFERIN®-Amp.). Indikationen für MR: Zur Erschlaffung der quergestreiften Muskulatur bei größeren operativen Eingriffen: Bauch- u.Thoraxchirurgie, Sectio caesarea, Intubation, Endoskopie, Luxationsrepositionen Krampfzustände: Tetanus, Tollwut, Strychninvergiftung.
- 1.2. Depolarisierende MR Seit 1911 bekannt, als MR seit 1948 Wirkung ~5x stärker als d-Tubocurarin, sehr lange anhaltend kein Antidot! Neostigmin wirkt synergistisch ! Findet daher keine therapeutische Anwendung.
- SUXAMETHONIUM Succinylbischolin, Bernsteinsäure-bis-cholinester, wird von der Serumcholinesterase hydrolysiert. Rascher W.-Eintritt (i.V.), sehr kurze W.-Dauer. Keine Histaminfreisetzung und Ganglienblockade. Klingt die Wirkung bei mangelnder Aktivität der Serumcholinestrase nicht ab, kann das Präparat "Serum-Cholinesterase" injiziert werden.
- Therapie der Multipler Sklerose 1) Schubtherapie: METHYLPREDNISOLON 2) Langzeitterapie: Ziel der Langzeittherapie mit diesen Substanzen ist es, neue neurologische Defizite zu verhindern und die Verschlechterung bestehender Defizite zu verzögern. b-INTERFERONE, FUMARSÄUREDIMETHYLESTER (Immunmodulatoren) AZATHIOPRIN, CYCLOPHOSPHAMID, MITOXANTRON (Cytostatica) FINGOLIMOD (Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator) TERIFLUNOMID (Dihydro-orotat-dehydrogenase-Inhibitor) GLATIRAMERACETAT (heterogenes Gemisch synthetischer Polypeptide) ALEMTUZUMAB, NATALIZUMAB (monoklonale Antikörper) 3) Symptomatische Therapie: Im Verlauf der MS können viele Symptome zu einer Verminderung der Lebensqualität führen. Die jeweiligen Funktionsstörungen und ihr Ausmaß sind dabei bei jedem Patienten unterschiedlich ausgeprägt. Besonders häufig und einschränkend sind: Gehbehinderung, Spastik, Schmerzen, Blasenfunktionsstörungen, Sprech- und Schluckstörungen, eine schnellere psychische und physische Ermüdbarkeit (Fatigue-Syndrom) sowie depressive Störungen. Behandlung der Gehbehinderung: FAMPRIDIN (Kaliumkanalblocker)
- "small molecules" gegen Multiple Sklerose - FINGOLIMOD: GILENYA®, (seit 3/2011), Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator- FAMPRIDIN: FAMPYRA®, (seit 7/2011), Kaliumkanalblocker - TERIFLUNOMID: AUBAGIO®, (seit 8/2013), Dihydro-orotat-dehydrogenase-Inhibitor - DIMETHYLFUMARAT: TECFIDERA®, (seit 1/2014), Immunmodulator
- Monklonale AK gegen Multiple Sklerose - ALEMTUZUMAB: LEMTRADA® (seit 9/2013), Antikörper gegen α4b1-Integrin - NATALIZUMAB: TYSABRI®, (seit 6/2006), Antikörper gegen CD52
- FINGOLIMOD Wirkung: Modulator des Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptors Fingolimod kann den Entzündungsprozess im ZNS durch autoaggressive T-Lymphozyten hemmen, indem sie diese im Lymphknoten gleichsam arretiert. Die Zahl der zirkulierenden Lymphozyten sinkt um 70 %, jene der Effektorzellen zur Abwehr von Pathogenen bleibt gleich.Pharmakokinetik: die lipophile Seitenkette erleichtert die Überwindung der Blut-Hirnschranke und ermöglicht die Bekämpfung der Neuroinflammation im ZNS, durch Induktion neuro- protektiver und -reparativer ProzesseIndikation: schubförmig-remittierende multiple Sklerose Hintergrundinformation zum Wirkmechanismus: Sphingosin ist als Sphingolipid Bestandteil aller Zellmembranen und mit 25% am Aufbau der Myelinscheide beteiligt. Es kann von Sphingosinkinasen ins Sphingo-sin-1-Phosphat (SIP1) übergeführt werden. In dieser Form fungiert es als Modulator für zahlreiche zelluläre und immuno logische Prozesse: beispielsweise bindet SIP1 an einen SIP1-Rezeptor von Lymphozyten und gibt damit das Signal für deren Austritt aus dem Lymphknoten. Dennoch verbleiben 98% des Lymphozytenpools im lymphatischen Gewebe. Im Normalfall tolerieren die zirkulierenden Lymphozyten die Myelinschichten, wenn aber autoaggressive T-Lymphozyten entstehen (z.B. durch einen infektiösen Stimulus) und ins ZNS vordringen, startet ein inflammativer Zerstörungsprozess. Fingolimod wirkt nun als Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator. Es besetzt in der bioaktiven posphorylierten Form ebenfalls die Rezeptorstellen am Lymphozyten, löst eine unphysiologischeDauerstimulation aus und führt zur Inaktivierung und Einschmelzung des Rezeptormoleküls. Ohne Austrittssignal bleiben die Lymphozyten im Lymphknoten arretiert. Die Zahl der im Blut rezirkulierenden Lymphozyten (auch pathologische) sinkt um ca. 70%. Wichtig: Von der Lymphozytenpopulation sind vorwiegend die naiven T-Zellen und die zentralen Gedächtnis-T-Zellen betroffen, die für die Abwehr von Pathogenen wichtigen Effektor-Gedächtnis-Zellen bleiben jedoch unbeeinflußt !
- FAMPRIDIN Struktur: 4-Aminopyridin Wirkung: Fampyra ist ein Kaliumkanalblocker. Die Kaliumkanäle werden im Normalfall bei der Passage eines Aktionspotentials kaum aktiviert, weil sie durch die Myelinscheiden elektrisch abgeschirmt sind. Ist die Myelinschicht jedoch defekt, kann an ungeschützten Stellen vermehrt Kalium den Kanal passieren und fehlt dann bei der Weiterleitung des Aktionspotentials im Neuron. Durch Blockierung der Kaliumkanäle verringert Fampyra das Austreten von Ionenstrom durch diese Kanäle, verlängert so die Repolarisation und verstärkt die Aktionspotential-bildung in demyelinisierten Axonen sowie die neurologische Funktion. Durch die Verstärkung der Aktionspotentialbildung werden mehr Impulse im zentralen Nervensystem weitergeleitet. Indikation: zur Verbesserung der Gehfähigkeit von erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose (MS) mit Gehbehinderung
- TERIFLUNOMID Wirkung: Teriflunomid hat antiproliferative, immunmodulierende und entzündungshemmende Eigenschaften. Es hemmt die Neusynthese von Pyrimidin in den Mitochondrien. Die Effekte beruhen auf der reversiblen Inhibition des Enzyms Dihydro-orotat-dehydrogenase. Die Neusynthese ist vor allem für sich schnell teilende Zellen wie die Lymphozyten bedeutsam. Bei der multiplen Sklerose wird die Anzahl aktivierter B- und T-Lymphozyten im zentralen Nervensystem reduziert. Pharmakokinetik: Teriflunomid hat eine sehr lange Halbwertszeit von bis zu 19 Tagen.Indikation: schubförmig remittierende Multiple Sklerose (MS) Teriflunomid senkt das relative Risiko für neue Schübe um etwa 30% und mildert so das Fortschreiten der Erkrankung.
- DIMETHYLFUMARAT Wirkung: Dimethylfumarat und sein Hauptmetabolit Monomethylfumarat reduzieren die Immunzellaktivierung und die nachfolgende Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen als Reaktion auf Entzündungsstimuli Wirkmechanismus: Dimethylfumarat reguliert Nrf2-abhängige antioxidative Gene hoch Der Nuclear factor (erythroid 2-related factor = Nrf2) ist ein Transkriptionsfaktor, der bei Aktivierung zur Transkription von Genen führt, die für antiinflammatorisch und antioxidativ wirksame Genprodukte (z. B. NAD(P)H, Quinon 1,...) codieren. Applikation: magensaftresistente Hartkapsel á 120 mg zweimal täglich Metabolismus: via Monomethylfumarat und Fumarsäure zu CO2 (Citratzyklus) Indikation: schubförmig remittierende Multiple Sklerose Schubrisiko um 49% und jährliche Schubrate um 53 % reduziert !
- Monoklonale Antikörper: Suffixe von monoklonalen AK: -OMAB muriner AK -IMAB simianer AK (primatisierter AK) -XIMAB chimärer AK -ZUMAB humanisierter AK -HUMAB humaner AK Fc: triggert Effektorfunktion: Phagocytose, CytolyseFab: Antigenerkennung Humane AK: Aus humanen Hybridom-Zellen oder immortalisierten B-Zell-Linien (instabil, nur geringe AK-Mengen)
- ALEMTUZUMAB Target: CD52 auf der Zelloberfläche von malignen B- und T-Lymphozyten Das Glykoprotein CD52, ein Antigen auf der Zelloberfläche, das in hohen Konzentrationen auf CD3-positiven TLymphozyten und CD19-positiven B-Lymphozyten und in niedrigen Konzentrationen auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen vorkommt. Bei dem Proteinabschnitt von CD52 handelt es sich um ein 12 Aminosäuren langes Peptid, das aus einem 61 Aminosäuren-langen Propeptid abgespalten und an Kohlenhydrate zu einem Oberflächen-Glykoprotein gebunden wird. Aminosäurensequenz: Gly-Gln-Asn-Asp-Thr-Ser-Gln-Thr-Ser-Ser-Pro-Ser Antikörper gegen CD52 zerstören maligne B- und T-Lymphozyten und sind gegen chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) und Multiple Sklerose (MS) einsetzbar. Struktur: humanisierter, monoklonaler Antikörper, aus CHO-Zellen Wirkmechanismus: Alemtuzumab wirkt durch antikörperabhängige, zellvermittelte Zytolyse und komplement-vermittelte Lyse nach Zelloberflächenbindung an T- und B-Lymphozyten. Die Senkung der Spiegel der zirkulierenden B- und T-Zellen durch Alemtuzumab und die darauffolgende Repopulationkönnen das Potential für einen Schub der multiplen Sklerose verkleinern, was letztlich die Progression der Erkrankung verzögert. Indikation: schubförmig-remittierende Multiple Sklerose (RRMS)
- NATALIZUMAB Target: α4b1-Integrin auf Leukozyten Integrine kommen auf der Oberfläche von Leukozyten vor und ermöglichen es den Leukozyten an Bindungstellen auf der Gefäßwand anzudocken. Entzündungen im Gewebe führen zu einer Einwanderung von weißen Blutzellen. Bei Immunerkrankungen wie der Multiple Sklerose (MS) wirken die sonst sehr nützlichen Zellen häufig zerstörerisch. Integrin-Inhibitoren hemmen die Wanderungsbewegung der Leukozyten durch die Gefäßwand in das entzündete Gewebe hinein und schützt so die Nervenzellen vor Attacken durch fehlgeleitete zerstörerische Leukozyten. Struktur: humanisierter, monoklonaler IgG4-Antikörper, hergestellt in einer murinen Zelllinie mittels rekombinanter DNA-Technologie Wirkmechanismus: Natalizumab ist ein selektiver Adhäsionsmolekül-Inhibitor und bindet an die α4-Untereinheit von humanen Integrinen (α4ß1), die in hohem Maße auf der Oberfläche aller Leukozyten mit Ausnahme der Neutrophilen exprimiert werden. Durch die Unterbindung dieser molekularen Interaktionen wird die transendotheliale Migration von mononukleärenLeukozyten in entzündliches Parenchymgewebe verhindert und eine weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündetem Gewebe gehemmt. Bei der MS kommt es zu Läsionen, wenn aktivierte T-Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke (BHS) passieren. Die Interaktion zwischen α4ß1 und seinen Zielzellen ist eine wichtige Komponente der pathologischen Entzündung im Gehirn. Die Blockade der molekularen Interaktionen von α4ß1 mit seinen Zielzellen reduziert die bei MS im Gehirn vorhandene Entzündungsaktivität und hemmt die weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündliches Gewebe, wodurch die Bildung oder Vergrößerung von MS-Läsionen eingeschränkt wird.