Pharmazeutische Chemie (Fach) / CYCLOOXYGENASE (Lektion)

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• Cyclooxygenase ? Cyclooxygenase (= COX) katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure in PGG2 und PGH2. Es existieren nach heutigen Erkenntnissen zumindestens 3 Isoformen mit unterschiedlicher Lokalisation und pysiologischer bzw. pathologischer Bedeutung. Die Isoformen sind im Aufbau und Eigenschaften ähnlich, unterscheiden sich aber in ihrer biologischen Funktion und Hemmbarkeit.
• COX-1 - konstitutiv im gesunden Gewebe, „house-keeping-enzym“- Expression im Magen, im Darm, in den Nieren, in den Gefäßen und Thrombocyten- ermöglicht die Bildung cytoprotektiver Prostaglandine und die Bildung von Thromboxan A2cytoprotektive Prostaglandine regulieren physiologische Vorgänge, hemmen die Magensäuresekretion, fördern die renale Durchblutung und kontrahieren die UterusmuskulaturPharmakologische Effekte bei COX-1-Hemmung:- Ulcerationen im Gastrointestinaltrakt- Nierenfunktionsstörungen mit Ödembildungen und Bluthochdruck- Hemmung der Thrombocytenaggregation
• COX-2 - wird bei Gewebsschäden verstärkt gebildet, „pathologisch“- die Expression ist induzierbar, Entzündungsfaktoren wie Cytokine (Interleukin 6) und Wachstumsfaktorensteigern die Expression von COX-2 auf das bis zu 20 fache- löst durch Bildung von proinflammatorischen Prostaglandinen Entzündungen und Schmerz ausPositive Effekte der durch COX-2 produzierten Eicosanoide:- wird auch bei physiologischen Adaptionsvorgängen wie Wundheilung gebildet- hält den thrombocytenaggregations-hemmenden Effekt von TXA2 in Schranken- konstitutiv in Niere, Rückenmark, Gefäßendothel und Uterus (bei der Nidation).Pharmakologische Effekte bei COX-2-Hemmung:- die Biosynthese der cardioprotektiven Prostacycline im Endothel wird unterdrückt- COX-2-Hemmung erhöht das Risiko für Myocardinfarkt und SchlaganfallMangel an vasodilatierenden PG ! Vorsicht bei Hypertonikern !
• COX-3 - kommt im menschlichen Gehirn, im Herzen und in der Aorta vor- dieses Isoenzym wird vorzugsweise von Paracetamol und Metamizol gehemmt
• CYCLOOXYGENASE (COX) –HEMMER Entzündungshemmende und analgetische Pharmaka:- Nicht-steroidale Antirheumatica- NSAID, NSAR, NSEH Säuren- Salicylsäure-Derivate- Anthranilsäure-Derivate (= Fenamate)- Arylessigsäuren- Arylpropionsäuren (= Profene)- Vinyloge Carbonsäuren- OxicameNicht-saure Verbindungen- COXIBE (hochselektive COX-2-Hemmer)
• NSAIDs Die NSAIDs sind eine sehr große, chemisch und pharmakologisch ziemlich einheitliche Gruppe.Alle Vertreter haben Säurecharakter sowie mindestens einen aromatischen Ring,es gibt jedoch Unterschiede in der Säurestärke. Trotzdem sind beim pH-Wert von Gewebe und Plasma (7,4) alle Vertreter dieser Gruppe vollständig dissoziiert und bilden amphiphile Anionen mit hoher Bindungsaffinität zu Proteinen (Bindungsrate 98-99 %).Dadurch ist die Möglichkeit zur Verdrängung anderer saurer Wirkstoffe aus der Plasmaproteinbindung gegeben. Daher sind Interaktionen mit Anticoagulantien vom 4-Hydroxycumarin Typ, Antidiabetica sowie Antiepileptica zu verzeichnen.Die Wirkung von NSAIDs beruht auf der Hemmung des Cyclooxygenasesystems und damit der Bildung von Prostaglandinen. Wegfall auch der cytoprotektiven PG ! In D jährlich ca 2.000 (in A ca. 240) mit NSAIDs assoziierte Todesfälle ! Gastrointestinale Ulcera, Blutungen, Nierenfunktionstörungen und Thrombocytenaggregationsstörungen. 1.3 % der NSAID-User erleiden gastrointestinale Blutungen: daher ist eine Magenschutz unbedingt erforderlich, z.B. Protonenpumpeninhibitoren (= PPIs) PPIs verhindern Blutungen im Dünndarm und Colon allerdings nicht, da sie dort nicht wirken.ASS (Thrombocytenaggregationshemmer) + NSAIDs = Mord ! Blutungen ! HochrisikoKontraindikationen für NSAIDsMagen-Darm-Ulcera, Asthma, hämorrhagische DiatheseIn den letzten Wochen der Schwangerschaft, da vorzeitiger Verschluß des Ductus arteriosus Botalli beim Fötus droht !
• Salicylsäure-Derivate SALICYLSÄURE: o-HydroxybenzoesäureStark magenschleimhautreizend, keratolytisch (Salicylspiritus, Hühneraugenpflaster).Oral schlecht verträglich.Na-Salicylat wirkt ebenfalls irritierend auf die Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes.Daher Suche nach weniger schleimhautreizenden Derivaten.
• ASS acetyliert Ser 530, ist also ein Pro-Drug der Essigsäure Acetylserin blockiert den weiteren Zugangzur tiefer liegenden Bindetasche … Wirkungen und Anwendungen:besser lokal verträglich, stärker antipyretisch, analgetisch, anti-phlogistisch undinsbesonders thrombocytenaggregationshemmend als SalicylsäureASS ist der wichtigste Thrombocytenaggregationshemmer, der die Thromboxanbildungirreversibel hemmtThrombo ASS® 30-, 50- u.100 mg-Filmtabletten, retardiert, z.B. zur ReinfarktprophylaxeASS ist viel verwendetes Antipyreticum und Analgeticum und Antirheumaticumschnell freisetzende Präparate, z.B. Brausetabletten mit AscorbinsäureSalze der ASS:CALCIUM ACETYLSALICYLAT:CARBASALAT-CALCIUM: Doppelsalz aus Ca-Acetylsalicylat und Harnstoff:Besonders leicht wasserlöslich und gut verträglichIROMIN®-Tabletten, Komp.v. IROCOPHAN® und IROMIN® Vitamin C Kapseln
• IBUPROFEN Die Hemmung der Prostaglandinsynthese erfolgt bereits durch 100-200-fach niedrigere Konzentrationen von (S)-(+)-Ibuprofen als durch (R)-(-)-Ibuprofen !Der Vorgang der Inversion findet hauptsächlich während der Absorptionsphase im GI unter Einbeziehung der Darmwand statt.Daher ist das Ausmaß der Inversion von der Anflutungsgeschwindigkeit und vom Resorptionsort innerhalb des GI abhängig und daher können Änderungen in der Absorption bedingt durch Nahrungsbestandteile oder Medikamente das Ausmaß der Inversion und damit die Bioverfügbarkeit des aktiven (S)-(+)-Enantiomers (= Eutomer) verändern:Interindividuelle Schwankungen erschweren die DosiseinstellungMögliche Konsequenzen der Zufuhr des Distomers (R)-(-)-Ibuprofen:- Langanhaltende Deponierung im Fettgewebe- Beeinträchtigung von Membranfunktionen durch den Einbau von "Hybridtriglyceriden„- Hemmung der endogenen Lipidsynthese- Störung der Lipid-ß-OxidationVon 1.1.1990 bis 31.12.2004 wurden ~100 t Dexibuprofen von der Fa. Gebrofür Europa, Süd-Amerika und Süd-Korea verarbeitet !
• OLEOCANTHAL OLEO = Öl, CANTH = Stich, AL = Aldehyd Komponente aus frisch gepresstem Olivenöl, hemmt COX 1 und COX 2 wie Ibuprofen.Entdeckt auf Grund einer kratzenden Reizwirkung im Hals, die dem Autor vom Schluckeneiner Ibuprofen-Lösung bekannt war.50 g hochwertiges Olivenöl enthalten 9 mg Oleocanthal:Wirkung entspricht ~ einer Zehnteldosis von Ibuprofen.Quelle: Nature 2005, 437, 45
• PHENYLBUTAZON: Darf nur angewendet werden, wenn die Therapie mit anderen Medikamenten unbefriedigend ist:- akuter Gichtanfall,- Morbus Bechterew,- akute Exacerbationen von chron. Polyarthritis und Arthrosen 
• Oxicame Struktur: Benzo-1,2-thiazin-3-carbonsäurePharmakokinetische Besonderheit: HWZ: 30 - 40 Std. !Tagesdosis: 20 - 40 mgHeterocyclus in der Seitenkette:verbessert Resorption, verstärkt Wirkung,verlangsamte Hydroxylierung und damit InaktivierungN-Methylgruppe:optimal und günstiger als längere Alkyle für PG-Synthetasehemmung
• MELOXICAM Pharmakokinetik: Plasmabindung > 99,5%Wirkmechanismus: Zumindest in einigen Modellen COX-2-selektiv!Vorteil: Besonders wenig gastrointestinale NebenwirkungenQuelle: Arzneim. Forsch. 47, 253 (1997)
• COX-2-Inhibitoren COXIBE, nicht saure NSAID'SMöglicherweise auch zur Prävention von Darmkrebs und Morbus Alzheimer und Brustkrebs geeignet.Keine Hemmung der Thrombocytenaggregationpostoperativ vorteilhaft, da keine Blutungen verursacht werden !Wirkmechanismus der ortho-Diaryl-heterocyclen:Als Ursache der COX-2-Selektivität wird eine Einlagerung der Phenylsulfon- bzw. PhenylsulfonamidSeitenkette in die Höhle des hydrophoben Tunnels des COX-2-Enzyms angenommen:"Side pocket hypothesis".Nebenwirkungen:- Antihypertonica werden geschwächt, ACE-Hemmer beeinträchtigen die Nierenfunktion.- Behandlungsdauer von >1,5 Jahren steigert das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall auf das Doppelte !
• CELECOXIB Analgetisch und antiphlogistisch ohne Schädigung der Magen-Darm-Schleimhautoder Störung der Blutgerinnung.Wird seit Dezember 2004 nur noch angeboten, aber nicht mehr beworben !Mögliche Ursache der Cardiovaskulären Nebenwirkungen:COX-2 katalysiert die Biosynthese des kardioprotektiven Prostacyclins im Endothelund antagonisiert damit den Thromboxan A II-Effekt !
• CELECOXIB Selektivität COX-1/COX-2-Selektivität:1:375 (in Vitro), 1:8 im VollblutmodellZeitabhängige reversible Bindung zu COX-2Indikation: Schwere Schmerzzustände, z.B. nach ZahnoperationenRheumatoide Arthritis (2 mal tägl. 100 mg)Da COX-2 auch von Krebszellen im Überschuss produziert wird, kann Celecoxib auch beimMamma-Karzinom zur Wirkungssteigerung der Chemotherapie eingesetzt werden Kontraindikationen für alle COX-2-Hemmer: Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall.Besondere Vorsicht: bei Patienten mit folgenden kardialen RisikofaktorenHypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes, Rauchen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit.Da ein Zusammenhang zwischen cardiovaskulärem Risiko und Einnahme von COX-2-Hemmern besteht, wird die niedrigste Dosis und kürzeste Einnahmedauer empfohlen ! Kardiovaskuläres Risiko (Risikoerhöhung einen Infarkt zu bekommen):NSAR: 1,77CELECOXIB: >2Rauchen: 3,91 ! (2,52 - 6,04) !THROMBO ASS: 0,67
• ROFECOXIB COX-1 : COX-2-Selektivität = 1:800 (in vitro), 1:20 im VollblutmodellIn Europa zunächst nur für Osteoarthritis, in USA auch als Analgetikum.Seit 1.10.2004 aus dem Handel gezogen:Eine Langzeitstudie zeigte, daß nach 18 Monaten Anwendung ein erhöhtesRisiko für Schlaganfälle und Herzinfarkte besteht.
• PARECOXIB- Prodrug von ValdecoxibVorteil: gut wasserlöslich und dadurch injizierbar !Indikation:Kurzzeitbehandlung postoperativer Schmerzen
• ETORICOXIB Indikationen:- degenerative und entzündliche Gelenkerkrankungen(Arthrose und rheumatoide Arthritis)- Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)- akute Gichtarthritis- Schmerzen nach Zahnoperationen
• Risiko von GI-Blutungen Risiko von GI-Blutungen (Standard-Risiko = 1):RisikoNSAID only 5,0COXIB only 1,3NSAID + PPI 0,9COXIB + PPI 0,1 !PPI (= Protonenpumpen-Inhitor)
• Protonenpumpen-Hemmer -PRAZOLE, (= PPIs) Hemmen die H+ /K+-ATP-ase: fast vollständige Achlorhydrie für über 24 Stunden:Reduzieren Ulcere duodemi und Ulcere ventriculi aber keine H2-RezeptorblockerwirkungSäuresekretion der Belegzelle:Die Säuresekretion der Belegzelle ist ein komplexer Vorgang.Die H+ -Ionen entstammen der Dissoziation von H2CO3.Das hieraus entstehende HCO3 -Ion tritt im Austausch gegen CIin die Blutbahn.Protonen und CI- werden gleichzeitig durch aktiven Transport aus der Belegzelle sezerniert,H+ -Ionen im Austausch gegen K+ -Ionen, CI- -Ionen entgegen einem elektrischen Gradienten und Konzentrationsgefälle. ATP ist die Energiequelle der HCl-Produktion. Indikationen der Protonenpumpenhemmer:- Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür- Reflux-Ösophagitis (GERD)- Zollinger-Ellison-Syndrom (Folge der vermehrten Produktion von Gastrin in Tumoren)Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür:1983 wurde von Marshall in Australien das säureliebende Bakterium Helicobacter pylori entdeckt. Es istfür 70 % aller Ulcera ventriculi und 95 % aller Ulcera duodeni verantwortlich.Die übrigen nicht infektiösen Ulcera werden durch nichtsteroidale Antirheumatika verursacht.(Barry Marshall und Robin Warren: Nobelpreis 2005).Eradikation des Helicobacter pylori: PPIs in Kombination mit- Amoxicillin + Clarithromycin + ev. auch Metronidazol (auch RIFABUTIN wäre geeignet).- Lansoprazol + Clarithromycin + Metronidazol (= "AUSTRIAN TRIPLE„)Dadurch ist die Ulcuskrankheit heute durch eine einwöchige Therapie dauerhaft heilbar !Früher: 4-8 Wochen Therapie mit anderen Medikamenten mit der Gefahr von jährlichen Ulcusrezidiven
• pKa-Werte ppi Da die Bildung des Spiroderivates durch Protonierung imsauren Milieu erfolgt, reichem sich die PPIs pH-abhängig amWirkort an:Je niedriger der pH-Wert und je höher der pKa-Wert einerSubstanz, desto stärker und schneller erfolgt die Anreicherungin der Belegzelle und damit der Wirkungseintritt.pKa-WertPANTOPRAZOL 3,96LANSOPRAZOL 4,01OMEPRAZOL 4,13RABEPRAZOL 4,90

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