Pharmazeutische Chemie (Fach) / Diabetes mellitus (Lektion)

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• Bis 1997 wurde der Diabetes mellitus nach der Art der Behandlung in vier Gruppen eingeteilt.... Bis 1997 wurde der Diabetes mellitus nach der Art der Behandlung in vier Gruppen eingeteilt: - NIR: (non-insulin-requiring) Behandlung ohne externe Insulinzufuhr, z. B. nur mit Diät und/oder oralen AnGdiabeGka- IRC: (insulin requiring for control) Neben dem körpereigenen Insulin wird zusätzlich externes Insulin benöGgt, um Glukosewerte zu senken - IRS: (insulin requiring for survival) Externe Insulinzufuhr wird zum Überleben benöGgt - IGT: (impaired glucose tolerance) Gestörte Glukosetoleranz - ND: (non diabe6c) Nicht an Diabetes erkrankt
• Einteilung der Diabetes-Typen seit 1998 Typ-1-Diabetes: Zerstörung der ß-Zellen der Langerhans-Inseln im Pankreas (Unterteilung 1a: immunvermiVelt, 1b: idiopathisch/unbekannte Ursache) Typ-2-Diabetes: KombinaGon von Insulinresistenz, Hyperinsulismus, relaGvem Insulinmangel, SekreGonsstörung (Unterteilung 2a: ohne Adipositas, 2b: mit Adipositas)
• Hyperglykämie (Glukosespiegel höher als 170 mg/dl) Norm: 70 - 110 mg/dl, Grenzwert für Diabetes: 140 (in USA neuerdings 126) WichGgster Parameter zur Überprüfung der Qualität der Einstellung des Blutzuckerspiegels in den  letzten 6 - 8 Wochen ist %HbA1c = Prozentueller Anteil an glykosyliertem Hämoglobin der UnterfrakGon A1c. gut < 6,5 % mäßig < 7,5 % schlecht > 7,5 % Behandlungsziel: < 7,0 % Da das glykosylierte Hämoglobin durch eine nicht enzymaGsche konzentrationsabhängige Reaktion gebildet wird, spiegelt es die Blutzuckerkonzentration der vergangenen ca. 8 Wochen wider. Aus dem HbA1c lässt sich die miVlere Blutglukosekonzentration nach folgender Formel berechnen: BZ= 33,3 · HbA1c - 86 Ziele sind: - Erleichterung der Symptome und Verbesserung der Lebensqualität - PrävenGon von LangzeitkomplikaGonen und Spätschäden (50% Koronarschäden, 11%Nierenschäden, 11% AmputaGonen)
• ANTIDIABETIKA Zur Behandlung des NIDDM*, wenn diäteGsche Maßnahmen nicht ausreichen 1. Sulfonylharnstoffe2. Prandiale Glucoseregulatoren3. Biguanide4. Glitazone, „Insulin-Sensi6zer“5. Inkretin-Mimetica6. SGLT-2-Inhibitoren *NIDDM ist eine englische Abkürzung für "nicht insulinabhängiger Diabetes" (Typ 2 Diabetes)
• 1. Sulfonylharnstoffe 1942 wurde erstmals die blutzuckerspiegelsenkende Wirkung von einigen Sulfonamiden, die als anGbakterielle Chemotherapeutika eingesetzt wurden, entdeckt (Jabon und LoubaGères). Wirkmechanismus erhöhte Freisetzung von Insulin durch Blockade von ATP-sensiGven K-Kanälen in den ß-Zellen des  Pankreas, über depolarisations-gesteuerte Öffnung von spannungsabhängigen Ca-KannälenGrundstruktur: Sulfonamid (eigentlich ‚Sulfanilamid‘) Sulfonamide der u.a. allgemeinen Formel finden sich auch in der Klasse der anGbakteriellenChemotherapeuGka. Sie wurden bereits 1935 in die Therapie eingeführt (Gerhard Domagk, Prontosil®, Nobelpreis 1939). Die Wirkung von Sulfonamiden ist bakteriostaGsch, aber nichtbakterizid.
• Zweite GeneraKon der Sulfonylharnstoffe Etwa 100 fache Wirkungssteigerung gegenüber den Vertretern der 1. GeneraGon Chemische CharakterisKka: Acylaminoethylgruppe in der p-Stellung des aromaGschen Ringes, sowie cycloaliphaGscher Rest bzw. über den SGckstoff verknüp{er gesä|gter N-Heterocyclus am N-2 des Harnstoffs.
• DriUe GeneraKon der Sulfonylharnstoffe GLIMEPIRID Schnellere, stärkere und länger anhaltende Wirkung im Vergleich mit Glibenclamid! Nur 1 x tägl.! Sowohl die Blutspiegel von Insulin als auch von C-PepGd (Parameter für Hyperinsulinämie) sind bei Gabe von Glimeprid niedriger als von Glibenclamid: geringeres Hypoglykämie-Risiko!
• 2. Prandiale Glucoseregulatoren Zur Behandlung des Typ-2-Diabetes als Ergänzung zu Diät und körperlicher Bewegung, KombinaGon mit MeÄormin möglich. Wirkung: Senkt akut den Blutzuckerspiegel durch SGmulierung der InsulinsekreGon für 2 Stdn. Voraussetzung: FunkGonierende Beta-Zellen. Wirkungsmechanismus: Analog zu Sulfonylharnstoffen über Blockade der K-Kanäle in ß-Zellen Einnahme: etwa 15 Min. vor jeder Hauptmahlzeit, dann wird die Insulinprodution gerade zur richtigen Zeit stimuliert. Ohne darauf folgende Mahlzeit => keine Tabletteneinnahme ! Die (klassischen) Sulfonylharnstoffe bewirken andauernde Insulinsekretion und werden daher - unabhängig von den Mahlzeiten - regelmäßig eingenommen. Nicht gemeinsam mit Gemfibrozil anwenden, da die Wirkung von Repaglinidverstärkt wird!
• 3. Biguanide AnGdiabeGka mit anderem Wirkmechanismus als Sulfonylharnstoffe(keine vermehrte InsulinprodukGon !) Wirkmechanismus: Verzögerung der GlukoseresorpGon, Hemmung der hepaGschen Glukoneogenese, Steigerung der Glukoseaufnahme durch die Muskulatur IndikaKon: - Altersdiabetes + Übergewicht, - PCOS (PolycysGc ovary syndrom = chronische, hyperandrogeneGsche AnovulaGon) Verbessert die Zyclusregelmässigkeit, reduziert die Adipositas, wird in A für PaGenGnnen mit unerfülltem Kinderwunsch verordnet ! Einnahme zu den Mahlzeiten. Nebenwirkungen: Lactatacidose, Durchfall (15 %)
• 4. Glitazone "Insulin-Sensitizer" = Thiazolidin-2,4-dione Für die Glitazone gilt eine strenge IndikaGonsstellung: Anwendung nur bei extremer Insulinunempfindlichkeit z.B. bei einem Insulinbedarf von mehr als 100 IE/täglich. Wirkungsweise: • Glitazon passiert die Zellmembran und bindet im Zellkern an den PPAR-γ-Rezeptor (PPAR: Peroxisome Proliferator Activating Receptor). • Durch die AkGvierung des PPAR-γ-Rezeptors werden in der Zelle mehr Proteine gebildet, die für die Übertragung des Insulinsignals vom Insulinrezeptor an der Außenhaut der Zelle zum Zellkern verantwortlich sind. • Es werden mehr Glukosetransporter-Moleküle produziert: Sie wandern an die Zellmembran und bringen die Glukose aus dem Blut in die Zellen hinein. Nachteile der Glitazone: Gewichtszunahme, Ödemneigung, Senkung des Hämatokrits, Schädigung von Herz und Leber. Die europ.ArzneimiVelbehörde verlangt daher, dass Glitazone nur in Kombination mit anderen Antidiabetika verabreicht werden und nicht an PaGenten mit verminderter Herzleistung. Glitazone führen zur Abnahme der Insulin-Resistenz und Verbesserung der InsulinsensiGvität sowie zu signifikanter Senkung des HbA1c, der Serum-Triglyceride, der freien Fettsäuren und Erhöhung des HDL -Cholesterins
• 5. Inkretin-Mimetica Inkretine werden in Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme von Darmzellen abgegeben. Sie verstärken die InsulinausschüVung bei Erhöhung der GlukoseresorpGon im Dünndarm und unterdrücken die Glucagonfreisetzung. WichGgstes InkreGn: Glucagon-like-PepKd-1 (GLP-1), PepGd-hormon aus 37 AS Etwa 60 % der InsulinausschüVung des Menschen dürfte auf GLP-1 und verwandte Peptidhormone zurückzuführen sein. Bei Typ-2-Diabetikern ist dieser Mechanismus gestört: Dies führt zu den gefährlichen Blutzuckerspitzen nach den Mahlzeiten. Die Inkretine sorgen dafür, dass der Insulinspiegel nur dann schnell ansteigt, wenn auch im Darm ein erhöhtes Glukoseangebot  vorliegt. Dadurch wird eine Hypoglykämie nach dem Essen verhindert.  Weitere (bei Typ-2-Diabetikern) wünschenswerte GLP-1-Wirkungen: • Hemmung der Magenentleerung und damit Vermeidung postprandialer Glukosespitzen Cave: Interaktion mit oralen Arzneimitteln: Antibiotika, orale Kontrazeptiva, PPIs, magensa{resistente Formulierungen ..... • Verstärkung des Sä|gungsgefühls im Gehirn • Verbesserung der FunkGon der Betazellen Da GLP-1 nur eine HWZ von 1 - 2 Minuten hat, wurden GLP-1-MimeGca entwickelt, welche die Wirkung von GLP-1 imiGeren bzw. verlängern können, z.B. durch Verhinderung der InakGvierung: => liefert neue Ansätze zur Behandlung des Typ-2-Diabetes
• GLP-1-Analoga: EXENATID EXENATID: (= Exendin-4), BYETTA® 5 mg und 10 mg Inj.Lösung in FerGgpen. Anfangs 2 x 5 mg/Tag, nach 1 Monat 2 x 10 mg/Tag. BYDUREON®, DepoGnjekGon, Gabe nur 1x wöchentlich erforderlichPeptid aus 39 AS Etwa 50 % ÜbereinsGmmung mit h-GLP-1 in den Aminosäuren. Wird syntheGsch hergestellt, ursprünglich im Speichel einer amerikanischen Krustenechse gefunden. Eigenschaften: Stabil gegen rasche Metabolisierung. Wirkung: Stark Blutzuckerspiegel senkend, ähnlich wie die effekGvsten Sulfonylharnstoffe. Wirkt durch SGmulierung der Insulinfreisetzung, reduziert auch das Körpergewicht. Hypoglykämierisiko gering (außer in KombinaGon mit Sulfonylharnstoffen: cave!). KombinaGon mit Glitazonen in Erprobung. Applikation: Anfangs 2 x 5 mg/Tag, nach 1 Monat 2 x 10 mg/Tag. Nebenwirkungen: Vor allem bei Therapiebeginn Übelkeit (Häufigkeit 50 %) Therapieabbruch bei 10 -15 % der PaGenten. Erhöhtes PankreaGGs-Risiko!
• LIRAGLUTID = N26 -(Hexadecanoyl-g-glutamyl)-[34-argin i n ]GLP-1(7 -37)pepGd. Analogon zu humanem Glucagon-like pepGde-1 (GLP-1), gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNS in Saccharomyces cerevisiae. Anwendung Nur 1 x täglich sc., "Blockbuster-Umsatz" erwartet! Vorteil Während EXENATID 1 Std. vor der Mahlzeit injiziert werden muss, kann LIRAGLUTID zu jedem beliebigen Zeitpunkt gegeben werden. Nur der zeitliche Abstand von 24 Stdn. ist einzuhalten. Dosierung Anfangs 0,6 mg/sc. , nach 1 Woche 1,2 mg/sc./die Tagesdosen von 1,8 mg sind nicht erprobt.
• LIXISENATID "des-38-proline-Exendin-4-(1–39)-pepGdylpenta-L-lysyl-L-lysinamide synthetisches PepGd mit 44 Aminosäuren, am C-terminalen Ende amidarGg abgeschlossen Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) nur kurze Halbwertzeit, wird trotzdem nur 1 x täglich s.c. injiziert
• GLP-1-Abbauhemmer : GLIPTINE (Suffix: -GLIPTIN) Dipeptidyl-aminopepGdase-4-inhibitoren: DPP-4-Inhibitoren Vorteil: Keine PepGde: daher oral anwendbar. Verursachen im Gegensatz zu den GLP-1-Analoga nicht Übelkeit und Erbrechen.  DPP-4-Hemmung (Dipeptidyl-Peptidase-4) Das Enzym DPP-4 wurde schon 1964 beschrieben, seine Bedeutung für den Stoffwechsel jedoch erst im Laufe der Zeit erkannt.  Es ist ubiquitär im menschlichen und Gerischen Organismus und ist eine Serinproteinase, die vom N-Terminus jeweils Dipeptide abspalten kann. DPP-4 inaktiviert die InkreGne, welche die Freisetzung von Insulin im Körper steigern, wodurch der  Blutzuckerspiegel gesenkt wird.  DPP-4-Hemmer sind daher zur Behandlung des Diabetes Typ 2 geeignet.  Gegen Diabetes Typ I sind DPP-4-Hemmer ungeeignet, da bei dieser Erkrankung die Inselzellen überhaupt kein Insulin mehr produzieren können.
• VILDAGLIPTIN Hohe Affinität für das humane Enzym, das reversibel gehemmt wird. TherapeuGsche Breite nicht sehr groß.
• 6. SGLT-2-Inhibitoren : Suffix -FLOZIN SGLT-2 (= sodium dependent glucose transporter type 2): Transporterprotein ist für die RückresorpGon von Glukose im proximalen Tubulus verantwortlich. Isoenzym 1: für etwa 10% der rückresorbierten Glukose verantwortlich Isoenzym 2: für etwa 90% der GlukoserückresorpGon zuständig Wirkungen: - durch Blockade der GlukoserückresorpGon wird der Blutglukosespiegel gesenkt- durch die hohe Spezifität für den Subtyp-2 bleibt der SGLT-1-Rezeptor voll funkGonsfähig, was das Risiko von  Hypoglykämien stark mindert. - da Glukose lediglich gegen Natrium im Verhältnis 1:1 ausgetauscht wird, bleibt der Elektrolythaushalt unberührt.- durch die vermehrte Ausscheidung von Glukose kommt es überdies zu einer Gewichtsreduktion- die Blutzuckersenkung erfolgt unabhängig von der FunkGon der ß-Zellen und der Insulinresistenz Nebenwirkungen: Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören ein Scheidenpilz bei Frauen, HarnwegsinfekGonen und ein häufiger Harndrang. Diese Nebenwirkungen sind auf die erhöhten GlukosekonzentraGonen im Urin zurückzuführen.
• ACARBOSE Hemmstoff der α-Glucosidase und α-Amylase Verdauung von Stärke, Glycogen, Saccharose wird unterdrückt Diabetiker können wieder stärkehältige und saccharosehältige Speisen essen Nebenwirkungen: unverdaute Stärke und Saccharose wird von Darmbakterien verdaut, führt zu Blähungen und Durchfällen Struktur: PseudotetrasaccharidGewinnung: mikrobiologisch aus AcGnomyceten in Form eines Polysaccharides, das durch milde saure Hydrolyse zu ACARBOSE gespalten wird
• MIGLITOL SyntheGscher α-Glucosidasehemmer, Wirkung und Anwendung analog Acarbose

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