Pharmazeutische Chemie (Fach) / Aminoglycosid-Antibiotica (Lektion)

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• Aminoglycosid-Antibiotica klassen - Streptomycin- Neomycin- Paromomycin- Spectinomycin- Kanamycin-Gruppe- Lincomycin-Gruppe Struktur:Glycosylierte Aminocyclitole, Aminogruppen bei physiologischem pH-Wert größtenteils protoniertDie große Vielfalt von Strukturen läßt doch ein gemeinsames Bauprinzip erkennen:- ein Inosit-Molekül (mit der Konfiguration des scyllo-Inosits)- zwei basische Gruppen- glycosidisch mit zwei oder drei weiteren Monosaccharidresten verknüpft- mindestens ein Aminozucker
• Streptomycin-Typs Beim Vergleich des Streptomycin-Typs mit dem Neomycin-Typ erkennt man, daß als Aglycondas Streptidin mit seinen beiden 1,3-ständigen Guanidogruppen durch das 2-Desoxy-Streptaminersetzt ist, das in 1,3-Stellung nur zwei Aminogruppen trägt.
• Neomycin-Typ Die Zuckerreste sind bei Neomycin-Typ nicht nur über das O-4, sondern auch über O-5 glycosidischverknüpft, wobei am O-4 eine 2,6-Diamino-D-glucose und am O-5 ein Disaccharid aus einer Pentoseund einer Diaminohexose gebunden sind:
• Eigenschaften Aminoglycosid-Antibiotica Eigenschaften:AGA sind drei- bis sechswertige Basen, die im allgemeinen als Sulfate verwendet werden.Die stark hydrophilen Bausteine erklären auch den Umstand, daß diese Antibiotika aus derKulturlösung mit organischen Lösungsmitteln nicht extrahierbar sind, was die Gewinnung durchAdsorption an Ionenaustauscher und anschließendes Eluieren mit salzsaurem MeOH nötig macht.Die glycosidische Natur der AGA bedingt die leichte Spaltbarkeit durch Säuren, Streptomycin ist auchgegen Basen empfindlich und kann außerdem mit Cystein in Wechselwirkung treten, da seineAldehydgruppe zur Thiazolidinbildung befähigt ist.Wirkungsspektrum:AGA sind antibakteriell sehr breit wirksam, ihre Anwendung sollte jedoch auf Grund ihrerOtotoxizität sowie auch Nephrotoxizität nur nach strengster Indikationsstellung erfolgen.Pharmakokinetik:oral praktisch keine Resorption, Verabreichung intramuskulär erfolgen muß.Wirkmechanismus:Die antibakterielle Wirkung der AGA beruht auf ihrer Bindung an weitgehend konservierte Regionender bakteriellen ribosomalen 16S-RNA im Bereich der Aminoracyl-tRNA-Bindungsstelle, was einfehlerhaftes Ablesen der mRNA während der Translation zur Folge hat.
• STREPTOMYCIN In diesem antibiotischen Glycosid ist der basische Grundkörper Streptidin glycosidisch mitStreptobiosamin verbunden.Streptobiosamin ist ein Disaccharid aus L-Streptose und N-Methyl-L-Glucosamin. Die L-Streptose stellt einen sehr interessanten Zucker dar, der eine zusätzliche Aldehydgruppeam C-3 aufweist. Während man lange Zeit der Auffassung war, daß diese Aldehydgruppedurch Addition der Methylaminogruppe des benachbarten N-Methyl-L-Glucosamins eine Aminol-Struktur ausbildet, konnte erst vor kurzem durch 15N-NMR-Spektroskopie gezeigt werden,daß sie als Aldehydhydrat (Geminaldiol) vorliegt. Daher ist auch der spektroskopische Unterschied zum Dihydrostreptomycin nur äußerst geringfügig, da bei diesem nur eine der beiden Hydroxylgruppen der Geminal-diol-Gruppierung durch H ersetzt ist. Das in der Kulturlösung bis zu einem Anteil von etwa 10 Prozent mitentstehende Streptomycin B (mit nur 20 bis 25 % der antibiotischen Aktivität von Streptomycin A), das am O-4des N-Methyl-L-Glucosamin-Teiles noch einen D-Mannosyl-Rest trägt, kann durch Einwirkungdes Enzyms Mannosido-streptomycinase, das von manchen Produktionsstämmen gegen Ende der Fermentationszeit gebildet wird, in Streptomycin A umgewandelt werden, wodurch die Ausbeute erhöht und eine Trennung überflüssig wird. Therapeutisch wird nur das Streptomycin A verwendet.Indikation:- Tuberkulose im Rahmen einer Kombinationstherapie- Streptokokken- bzw. Enterokokken-Endocarditis in Komb. mit Penicillin- Wird heute zur Bekämpfung des Feuerbrandes bei Obstbäumen eingesetzt !Wichtigste Handelsform: Streptomycin-sulfat: [Streptomycin]2 .[SO4]3Gehalt: >720 IE/mgAls Konservierungsmittel in Impfstoffen für TiereOral: Enteritis bei Tieren
• NEOMYCIN Neomycin A: kein Disaccharid am O-5 des 2-DesoxystreptaminsNeomycin B: 2,6-Diamino-hexose = 2,6-Diamino-L-idoseNeomycin C: 2,6-Diamino-hexose = 2,6-Diamino-D-glucoseAntibakterielle Wirkung: Neomycin B > Neomycin C >>> Neomycin A (<10%)Bacterizides Breitspektrum-AB ausschließlich zur lokalen Anwendung:Puder, Cremen, Salben, insbes. Augensalben, Lutschtabletten, Alveolareinlagen NEOMYCIN-SULFAT:Neomycin B mit 3 - 15 % Neomycin C3 Mono, 24 Komb.-Präparate, auch als Hydrochlorid, meist in Kombination mit BACITRACIN.FRAMYCETIN-SULFAT:max. 3 % Neomycin C !Auch als Konservierungsmittel in Impfstoffen.PAROMOMYCINE:Man kann sie als Desamino-neomycine bezeichnen, da die 2,6-Diamino-D-glucose am O-4durch die 2-Amino-D-glucose ersetzt ist.Paromomycin I Neomycin BParomomycin II Neomycin CHUMATIN®-Kapseln, SirupIndikation: Amöbenruhr, Unterdrückung der Darmflora bei Bauchoperationen.
• SPECTINOMYCIN-DIHYDROCHLORID: aus Streptomyces spectabilis Aglycon: 2-epimeres N,N'-Dimethylstreptamin (entspricht konfigurativ dem myo-Inosit)Anwendung: Gonorhoe, insbesonders bei Penicillin-Allergie bzw. Versagen infolge von Penicillin-ResistenzTROBICIN® 2g TrockenstechampullenSPECTAM®-Pulver für Tiere
• KANAMYCIN Aus der Kulturlösung von Streptomyces kanamyceticus: 10 verschiedene Kanamycine, A + B + C > 98%. KANAMYCIN B:Struktur: wie Kanamycin A, jedoch 2,6-Diaminoglucosamin statt 6-AminoglucosaminKanamycin B ist deutlich toxischer als Kanamycin A, allerdings auch 5x wirksamer.Daher wird heute die Fermentation so gelenkt, daß der Anteil von Kanamycin A am Gemischmöglichst hoch ist.Handelsübliches "Kanamycin" enthält fast ausschließlich (>95%) Kanamycin A, Kanamycin B < 4%!AMIKACIN-SULFAT:Herstellung: halbsynthetisch aus Kanamycin ADer N1-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)rest macht das Molekül unangreifbardurch inaktivierende Enzyme, wie Acetyltransferasen, Phosphattransferasen undAdenylyl-transferasen, welche von AG-resistenten Bakterien gebildet werden.
• GENTAMICIN-SULFAT 1963 aus Kulturlösungen von Micromonospora purpurea isoliert.Gemisch von 16 Substanzen: Die mengenmäßig bedeutsamsten sind Gentamicin C1, C1a, C2 und A.Der therapeutisch genützte Wirkstoff enthält nahezu ausschließlich die drei Substanzen des C-Komplexes.Wirkung:Stärker antibakteriell als Streptomycin, auch ruhende Keime werden abgetötet.Breites Wirkungsspektrum.Indikation:Schwere systemische Infektionen mit gramnegativen Erregern,bevorzugt in Kombination mit Penicillinen oder Cephalosporinen.Präparate:REFOBACIN®-Amp.SEPTOPAL®-Kette zur Implantation in Knochen und WeichteileSULMYCIN® Implant-Schwamm
• LINCOSAMIDE Sammelbegriff für die beiden Acylaminopyranoside Lincomycin und ClindamycinBausteine: Aminozucker und Aminosäuren, amidartig verknüpft.Wirkmechanismus: hemmen so wie die AGA die ribosomale Protein-Biosynthese.
• CLINDAMYCIN-HYDROCHLORID Vorteile: 5-fach wirksamer als LincomycinLipophiler im Vergleich zu Lincomycin: bessere Penetration durch Bakterienmembranen:höhere in vitro-Aktivität sowie raschere und vollständigere Resorption bei oraler Gabe.Besonders bei Staphylokokkeninfektion im Bereich des Knochens.In Kombination mit Chinin bei Malariapatienten (Plasmodium falciparum) im Koma !
• Tetracycline Breitbandantibiotica, bakteriostatisch, aus verschiedenen Streptomyces-ArtenTetracyclisches Grundsystem aus linear anellierten Sechsringen: Octahydron-naphthacen Naphthacen: aromatischer Charakter stark geschwächt: leicht hydrierbarorange Blättchen (= Eigenschaften von cyclischen Polyenen)Der aromatische Charakter ist umso ausgeprägter, je mehr komplette Sextetts sich schreiben lassen:Phenanthren ist stabiler als Anthracen !
• TETRACYCLIN Physikalische Eigenschaften:gelb, kristallin, geruchlos, bitter, lichtempfindlich, im physiolgischen pH-Bereich schlecht H2O-löslich.Löslich als Hydrochloride: 2% wässrige Lösung pH= 2,1 - 2,3(!), Injektion äußerst schmerzhaft.Ausweg: Rolitetracyclin (gut H2O-löslich).Darstellung ursprünglich aus Chlortetracyclin, heute durch direkte Fermentation mit Hilfevon Streptomyces aureofaciens bzw. viridofaciens. Interaktionen:Mit 2 - 3-wertigen Metallionen bilden Tetracycline schwerlösliche ChelateSowohl die Resorption der Tetracycline als auch der Metallionen wird dadurch verhindert ! Chemische Eigenschaften: Leichte Epimerisierung am C-4 bei pH 2 - 6 Wirkungen:Bakteriostatisch auf grampositive Bakterien (Streptokokken, Pneumokokken) und auch zahlreiche gramnegative Bakterien. Klinisch relevant ist vor allem die Wirkung gegen intracelluläre Keime wie Mykoplasmen, Rickettsien und Chlamydien.Pharmakokinetik:Resorptionsquote 60-80% präprandial, 45-60% postprandial (Tetracyclin ist rel. hydrophil).Lagert sich innerhalb weniger Stunden in Knochen ein, wo es außerordentlich lange festgehalten wird: Marker für Impfköder bei Wildtieren, z.B. RABIFOX® mit 150 mg Tetracyclin.Nebenwirkungen:Relativ wenig toxisch, durch unvollständige Resorption Schädigung der Darmflora möglich:Vit K-Substitution nötig. Verfärbungen der Zähne (gelb-braun) möglich. 1. Natürliche Tetracycline:CHLOR-TETRACYCLIN, OXYTETRACYCLI 2. Semisynthetische Tetracycline: Ziel der synthetischen Abwandlungen:a) Verbesserung der Wasserlöslichkeit zur Herstellung von Injectionspräparatenoder bei der peroralen Applikationb) Erhöhung der Lipophilie und damit Verbesserung der Resorption aus dem GIT.
• DOXYCYCLIN Vorteile gegenüber Tetracyclin: Resorptionsquote über 90%Eiweißbindung 85%, Serumprotein-AB-Komplex dissoziiert leicht: Depoteffekt.Aus nicht bekannten Gründen sind beim Doxycyclin die Metall-Chelatkomplexe wesentlich weniger stabilals bei den anderen Tetracyclinen: Milch beeinträchtigt die Resorption nicht, kann durch ihren Fettgehaltdie Resorption sogar fördern.Die therapeutische Anwendung des Ca-Chelats (stabiler!) ist sogar möglich ! Zur Prophylaxe und Therapie von Anthrax.Gegen Borreliose! (Erythema migrans)Malaria-Prophylaxe mit Doxycyclin:Tägl. 1 Kapsel beginnend 1 Woche vor der Einreise, während des Aufenthaltes bis 4 Wochen nach Verlassen des Malariagebietes (Hinterindien): durch die längere Einnahme wird die Inkubationszeit berücksichtigt. Leberformen der Malariaerreger werden allerdings nicht abgetötet !Gefahr der Photosensibilisierung !Präparate:Doxycyclin-monohydrat: VIBRAMYCIN®, DOXYHEXAL®, SUPRACYCLIN®.... TablettenDoxycyclin-hyclat (Hyclat = hydrochlorid-hemiethanolat-hemihydrat):Erhältlich durch Kristallisation von Doxycyclin aus salzsaurer, ethanolischer Lösung.DOXYBENE®, DOXYDYN®.... Tabletten, Kapseln, Ampullen Bei Verabreichung in Hartgelatine-Kapseln an liegenden PatientenSchädigung der Speiseröhrenschleimhaut möglich!
• MINOCYCLIN Darstellung: Durch reduktive Methylierung der 7-NitroverbindungAnwendung: Zur systemischen Aknetherapie: besonders effektiv gegen Propionibacterium acnesEigenschaften: Interaktion mit Metallionen
• TIGECYCLIN: Minocyclin-Derivat: 9-N-tButyl-glycyl-minocyclin1. Vertreter einer neuen Klasse: "Glycylcycline": überwinden Bakterienresistenz !Indikation: i.v. bei Pneumonie, intraabdomineller Infektion, komplizierte Haut- und WeichteilinfektionenEmpfohlen zur Behandlung der "Superbugs" (carbopenem-resistente Enterobakterien),die aus Indien und Pakistan vor allem nach GB eingeschleppt wurden und die sich gegenBetalactam-Antibiotica als resistent erwiesen, da sie das Enzym NDM-1 (Neu-Delhi-Metallo-b-lactamase)besitzen, das den Betalactamring öffnet.10 x 50 mg: 808,00 Euro
• ACIDUM FUSIDICUM Stereochemie: trans-cisoid-trans-transoid-transWirkung: Auf Staphylokokken bakteriostatischIndikation: Staphylokokkeninfektionen bei Penicillinresistenz bzw. Allergie

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