Pharmazeutische Chemie (Fach) / Antimycotica (Lektion)

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• Antimycotica klassen 1. Imidazol-Antimycotica2. Allylamine 3. An/metabolite4. Fe9säuren 5. Morpholine6. Macrolide (Polyen-An/bio/ca) 7. Lipopep/de8. Diverse An/bio/ca: CICLOPIROX
• Imidazol-Antimycotica Äußerst breites Wirkungsspektrum:- Dermatophyten: Fadenpilze- Candida-Arten: Hefen- Aspergillus-Arten: SchimmelpilzeEinführung 1970 gleichzeitig von Bayer (Clotrimazol) und Janssen.Wirkungsweise der Azol-Antimycotica:Hemmung der Ergosterinbiosynthese (Baustein der Pilzzellmembran, wichtig für deren Fluidität).Hauptangriffspunkt ist die mikrosomale Cytochrom-P-450-abhängige Lanosteroldemethylase.Durch deren Blockade werden C-14-methylierte Vorstufen anstelle von Ergosterin in die Membraneingebaut, wodurch es zu Störungen der Membranpermeabilität und zu Änderungen in der Aktivitätmembrangebundener Enzyme kommt.Nebenwirkungen: Durch Hemmung von Cytochrom-P-450-lsoenzymen (Ketoconazol) wird auchdie Testosteron-biosynthese gehemmt: Cave systemische Anwendung !
• KETOCONAZOL ist ein starker Hemmerdes CYP P450 3A4
• 1,2,4-Triazol-Derivate -OH erhöht die H2O-Löslichkeit und die Affinität zu Fadenpilzen FLUCONAZOL Vorteile:- wasserlöslich- wenig toxisch,- metabolisch stabil- systemisch anwendbarAnwendung: u.a. bei immunsupprimierten Patienten (z.B. AIDS)
• VORICONAZOL Antimycotikum der 3. Generation:antimykotische Wirkung steigt auf das 100 fache gegen Aspergillus-Arten,besser Liquorgängig, weniger nierenschädigend als Amphothericin BIndikation: Pilzinfektionen immunsupprimierter Patienten
• POSACONAZOL: Antimycotikum der 3. GenerationIndikation: Invasive MykosenVorteil: im Gegensatz zu anderen Azolen vergleichsweiseenges Interaktionsspektrum, beschränkt auf CYP 3A4 Durch systemische Mykosen gefährdete Patientengruppen:- Maligne hämatologisch Erkrankte unter cytostatischer Chemotherapie- HIV-Patienten- Organ-und Knochenmarktransplantierte- Patienten auf Intensivstationen und nach langfristiger Antibioticagabe- Patienten mit langliegenden intravenösen Kathetern
• NAFIFIN: Allylamin Entdeckung bei der Untersuchung der Abbaureaktioneines Spirodihydronaphthalins,das als ZNS-aktive Substanz synthetisiert wurde.
• TERBINAFIN allylamin Vorteile:- besonders hohe antimykotische Aktivität- breites Wirkungsspektrum- auch systemisch anwendbar Wirkungsweise:Blockiert die Ergosterinsynthese durch Hemmung der fungalen Squalen-Epoxidase mit hoher Selektivität.Die Squalen-Epoxidase von Säugetieren wird nicht gehemmt:daher relativ untoxisch und systemisch anwendbar.
• FLUCYTOSIN: Antimetabolite Schmales Wirkungsspektrum, vor allem gegen HefenUrsprünglich als Cytostaticum entwickelt, wirkt jedoch nicht tumorhemmend, sondern selektiv fungicid.Bestimmte "sensitive" Pilzstämme können Flucytosin mit Hilfe der CYTOSIN-DESAMINASEzu dem cytotoxischen 5-Fluor-uracil desaminieren.In Säugetierzellen kommt dieses Enzym nicht vor !Indikation: Generalisierte Candidiasis
• UNDECYLENSÄURE Fettsäuren Schweißartig riechende Flüssigkeit (kommt auch im Schweiß vor).Bactericid und fungicid !
• AMOROLFIN Morpholine: Wirkung:hemmt Ergosterinsynthese, insbesonders die Δ14-Reductase und Δ7,8-Isomerasewirksam gegen alle wichtigen Erreger von Nagelmykosenvor allem gegen Dermatophyten und Hefepilze, weniger gegen Schimmelpilze
• Antimycotisch wirksame Makrolid-Antibiotika Struktur:- Makrolide mit 26 - 38 Ringgliedern- mindestens 4 konjugierten Doppelbindungen (= POLYEN-Antibiotica)Gemeinsame Eigenschaften:- hoch ungesättigt, autoxidierbar, lichtempfindlich, wasserunlöslich,- hohe Toxizität (Niere), antimykotisch,Herkunft: von Streptomyces-Arten gebildetPharmazeutisch relevante POLYEN-Antibiotica :- NATAMYCIN- NYSTATIN- AMPHOTERICIN B
• Lipopeptide - CASPOFUNGIN- MICAFUNGIN- ANIDULAFUNGINHerkunft:Fermentationsprodukte aus Glarea lozoyensis, halbsynthetisch modifiziert, verbesserte PharmakokinetikStruktur:cyclische Hexapeptide mit lipophilem Säurerest an der α-Aminogruppe des L-OrnithinsCASPOFUNGIN: CANCIDAS®-Pulver (zur Herstellung einer Infusionslösung)Systemisches Antimykoticum, speziell zur Behandlung invasiver Aspergillosenimmunsupprimierter Patienten.Es hemmt die β-(1,3)-D-Glucan-Synthese; (1,3)-D-Glucan ist der Hauptbestandteil der Zellwandvieler Hefen und Fadenpilze, es ist aber in Säugetierzellen nicht vorhanden.Mindestens so wirksam wie Amphotericin B, jedoch signifikant besser verträglich
• ANIDULAFUNGIN strukturell nahe verwandt mit CASPOFUNGIN und MICAFUNGIN besonders lipophiles Analogon verbesserte Pharmakiokinetik Applikation: i.v., 1 x täglich Indikation:Invasive Candida-Infektionen wie Windeldermatitis, Vaginalcandidose, Mundsoor,Candidiasis im Mund-Rachenbereich sowie in der Speiseröhre und den Harnwegen.
• CICLOPIROX Diverse Antimycotica 6-Cyclohexyl-1-hydroxy-4-methyl-2(1H)-pyridonhohes Penetrationsvermögen in Hornschichten
• Wurmerkrankungen: 1. NEMATODEN: Fadenwürmer verursachen 95 % aller Wurminfektionen in den westlichen Ländern.1.1. ASCARIDEN: z.B. Ascaris lumbricoidesSpulwürmer, Rundwürmer: Toxocara canis= Hundespulwurm Ascaridiasis: 1 Milliarde Menschen befallen1.2. OXYUREN: (oxis = Spitze; oura = Schwanz) z.B. Oxyuris vermicularis: Madenwurm, Aftermade1.3. ANCYLOSTOMA: Hakenwurm => Ankylostomiasis: 700 Millionen Menschen befallen1.4. FILARIEN: nur in den Tropen2. CESTODEN, TAENIEN: Bandwürmer (Hunde-, Fisch-, Fuchs-, Rinder-Bandwurm)3. TREMATODEN, SCHISTOSOMEN: Saugwürmer, Plattwürmer, Egel.Bilharziose = Schistosomiasis: 200 Mill. Millionen Menschen befallen Bei Menschen wurden 350 Arten von Helminthen gefunden 40 Arten sind für mehr als 99% des Wurmbefalls verantwortlich >100.000 Menschen sterben im Jahr an Wurmbefall.
• Antinfektiva gegen Wurmbefall (= Anthelmintika) arten 1. Cyaninfarbstoffe2. Benzimidazole3. Avermectin-gruppe4. Phosphorsäure-ester5. Diverse
• PYRVINIUM-PAMOAT Pamoasäure = EmbonsäureSalze sind schwer löslichPyrvinium ist ein Farbstoff !verfärbt Stuhl und Kleider rotgegen Oxyuren, hochwirksam, gut verträglich,hemmt O2-Aufnahme der Würmer
• Benzimidazole Suffix -BENDAZOL, farblos, extrem breites MEBENDAZOL Hemmt Glucoseabsorption der Würmer, teratogen: KI: SchwangerschaftALBENDAZOL Indikation:Hundebandwurm, excellent bei Madenwürmern (Oxyuren)Fuchsbandwurm in sehr frühem Stadium (mehrere Monate) Wirkungsspektrum: "Pananthelminthica FLUBENDAZOL FENBENDAZOL: OXYFENDAZOL CAMBENDAZOL NETOBIMIN FEBANTEL
• Avermectin-gruppe Makrolid mit 16 Ringgliedern, breites Spektrum antiparasitärer Aktivität Wirkungsweise:Hemmung der Impulsübertragung zwischen Nervenzellen bzw. zwischen Nerven- und Muskelzellenmittels GABA bei Parasiten: Lähmung und Abtötung. Es ist bei Säugetieren nicht ZNS-gängig!
• IVERMECTIN Gemisch aus zumindest 80% Ivermectin B1a und nicht mehr als 20% Ivermectin B1bIvermectin B1a = 22,23-Dihydroavermectin B1a, Ivermectin B1b = 22,23-Dihydroavermectin B1bHandelspräparate: IVOMEC® Injectionslösung 10 mg, -pour-on-LösungERAQUELL®-Paste zum Eingeben für PferdeGewinnung: halbsynthetisch aus Avermectin durch katalytische Hydrierung.DORAMECTIN: DECTOMAX® 0,5% Aufgußlösung, 1% Injektionslösung für Rinder, Schafe, SchweineGewinnung: Nebenprodukt des Fermentationsverfahrens von AvermectinPharmakokinetik:9 Tage nach topischer Applikation maximale Plasmakonzentration.Eliminationshalbwertszeit 10 Tage, langer Schutz vor Wiederbefall (~ 35 Tage)Nachteil: Arzneistoff bleibt lange im Tier, Wartezeit: 35 Tage!Indikation:Befall mit gastrointestinalen Nematoden, Lungen- und Augenwürmern, Dasselfliegen,Läuse, Räudemilben....
• MOXIDECTIN: Struktur:makrocyclisches Laktonenge Verwandtschaft zu Avermectinenallerdings nicht glycosidiert => lipophil ! Herstellung: NEMADECTIN wird fermentativ aus Streptomyces cyaneogriseus gewonnen, anschließendwird zu 23-(O-methyloxim-)nemadectin (= MOXIDECTIN) umgesetztWirkungsmechanismus: Erhöhung der Membranpermeabilität der Nervenzellen der Nematoden undGliederfüßer für Chlorid-Ionen, irreversibler Ruhezustand führt zur Paralyse Pharmakokinetik: wegen hoher Lipophilie im Fettgewebe konzentriert, HWZ 28 d !!somit ergibt sich zwar eine lange Wirksamkeit, aber auch eine lange WartezeitIndikation: Breitband-Antiparasitikum (Nematoden, Ektoparasiten wie Milben, Haarlinge etc.)In klinischer Testung als Alternative zu Ivermectin gegen Onchozerkose(„Flussblindheit“, durch Filarien hervorgerufene Krankheit in tropischen Gebieten)
• PHOXIM Phosphorsäure-ester Diethyl-O-(cyanobenzylidenamino)-thiophosphatWirkmechanismus: Hemmung der AcetylcholinesteraseIndikation: Zur äußerlichen Behandlung von Ektoparasiten
• Diverse Anthelminthica Piperazin (als Citrat):PIPERAZIN JACOBI® -Pulver zum Eingeben:~125 - 250 mg/kg für Schweine, Hühner, Hunde, Katzen PRAZIQUANTEL: DRONCIT®, DRONTAL® für Katzen, MILBEMAX®gegen BandwürmerBILTRICIDE® gegen BilharzioseUrsprünglich als Psychopharmakon entwickelt LEVAMISOL: LEVAMISOL = (S)-(-)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo[2,1-b]-thiazol, AnthelminthicumDEXAMISOL = (R)-(+)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo[2,1-b]-thiazol, Antidepressivum
• 1. Trizyclische Antidepressiva 1.1. Iminostilben-Derivate1.2. Iminodibenzyl-Derivate1.3. Dibenzo-cyclohepta-1,4-dien-Derivate1.4. Dibenz-oxepin- u. Dibenz-thiepin-Derivate1.5. Dihydroanthracen-DerivateTricyclika sind unspezifische NORA- u. SEROTONIN-REUPTAKE-Hemmer.Sie hemmen die Transportproteine, welche die in den synaptischen Spalt freigesetztenNeurotransmitter wieder in die präsynaptischen Speicher zurückführen.Gleichzeitig auch anticholinerg bei Medikamenten !Das Problem dieser Substanzgruppe ist die schlechte Verträglichkeit.Schwere, u.U. letale Vergiftungen sind vorgekommen.
• Serotonin-reuptake-Hemmer SSRI´s ….. Specific serotonin reuptake inhibitiorsWirkspektrum sehr ähnlich, keine sedierende Komponente, aber aktivierend.Nur pharmakokinetische Unterschiede.Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Unruhe, Schlafstörungen, Gewichtsverlust,sexuelle Funktionsstörungen bei Mann und Frau.Serotonin-reuptake-Hemmer bewirken die Neubildung von serotonergen Synapsenim Gehirn. Dieser Vorgang dauert naturgemäß 4-6 Wochen und ist daher der Grundfür die lange Latenzzeit: Aufklärung der Patienten!!Umgekehrt verringert sich bei Personen, die unter starkem Stress stehen die Anzahlder Synapsen durch die Einwirkung von Stress-Hormonen: das ist auch der Grund,dass die Kombination von medikamentöser und psychotherapeutischer Behandlungbei Depressionen besonders erfolgversprechend ist.SSRI´s wirken nicht bei Patienten mit stark erhöhter Zahl von Serotonin-Autorezeptoren,da diese die Serotoninproduktion drosseln! Erhöhung des Risikos für Magenblutungen!

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