Pharmazeutische Chemie (Fach) / Sulfonamide (Lektion)

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• Wirkung Sulfonamide bakteriostatisch, nicht baktericid
• SULFANILAMID Von Tréfouel 1935 in die Therapie eingeführt Es sind unzählige Variationen der Substituenten am N-1 bekannt:Am bedeutsamsten sind Verbindungen mit Acyl- bzw. Heterocyclyl-resten am N-1. pie eingeführt. Substitution am N-4 vermindert die antibakterielle Wirkung und verzögert die Resorption,Anreicherung im Darm:
• Probleme mit Sulfonamiden Im Organismus werden die Sulfonamide an N-4 acetyliert und damit inaktiviert.Da die N-4-Acetyl-Derivate beim pH= 5,5-6,5 (Harn !) viel schlechter löslichsind als die Muttersubstanz, könnte es zur Abscheidung von Kristallenin den ableitenden Harnwegen kommen: Gegenmaßnahmen:1. Vergrößerung des Harnvolumens: viel Flüssigkeit zuführen2. Alkalisierung des Harns: Zufuhr von Alkalisalzen organischer (toxikologisch unbedenklicher) Säuren,z.B. NaHCO3, Kalium- bzw. Natrium-citrat.3. Verabreichung von Sulfonamid-Kombinationen (2-3 Substanzen):Dadurch tritt jedes einzelne N-Acetyl-sulfonamid nur zu einem Bruchteil (1/2 - 1/3)der ursprünglichen Konzentration im Harn auf und es besteht daher eine verminderte Gefahr,daß das Löslichkeitsprodukt überschritten wird.
• Übersicht über die in der antibakteriellen Chemotherapie verwendeten Sulfonamide Der Substituent am N-1 bestimmt das pharmakokinetische Verhalten(Resorption, Verteilung, Eiweißbindung, Ausscheidung, Rückresorption).Lipophiliesteigernde Substituenten verlängern die Wirkungsdauer infolge vermehrter Rückresorption inden Nierentubuli. Einteilung nach der Wirkungsdauer:- Kurzzeit-Sulfonamide (werden rasch ausgeschieden: Indikation: Harnwegsinfektionen)- Mittelzeit-Sulfonamide- Langzeit-Sulfonamide- Ultralangzeit-Sulfonamide- Schwer resorbierbare SulfonamideEinteilung nach chemischen Gesichtspunkten:1. N-1-Acyl-sulfonamide2. N-1-Heterocyclyl-sulfonamide3. Azo-sulfonamide
• 3. Azosulfonamide Indikation:Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) Polyarthritis.Morbus Crohn könnte durch Myobacterium paratuberculosis verursacht sein ! Pharmakokinetik:Wird aus dem Dünndarm zu etwa 20% resorbiert. Ein kleiner Teil davon wird mit dem Urinausgeschieden, der Rest geht via Galle in den Dünndarm und kann aus diesem wieder resorbiertwerden (enterohepatischer Kreislauf).Der größte Teil der Substanz (~ 80%) geht in den Dickdarm und wird durch die Bakterien in Sulfapyridinund 5-Amino-salicylsäure gespalten.Sulfapyridin wird im Kolon resorbiert und zum Großteil über den Harn ausgeschieden.Heute weiß man, daß 5-ASA das eigentliche antientzündliche Wirkprinzip von Sulfasalazin darstellt.Daher hat man 5-ASA in besonderen galenischen Formen sowie entsprechende Prodrugs für dieBehandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen zur Verfügung gestellt.Durch Weglassung des Sulfapyridin-Teiles konnten die vom Sulfasalazin bekannten Nebenwirkungenum mindestens 80% reduziert werden. Morbus Crohn: Die Entzündung der Darmschleimhaut ist diskontinuierlichColitis ulcerosa: kontinuierlicher Befall: befallene Areale sind nicht durch gesundeunterbrochen !Leitsymptom beider Erkrankungen: Durchfall, Verlauf meistens schubhaft.Quelle: Apothekerkrone 7/11.4.2008
• Salazine: (= 5-Amino-salicylsäure-Derivate)
• MESALAZIN: (= 5-Aminosalicylsäure, 5-ASA) wird nur zu einem ganz geringen Teil resorbiert.Der überwiegende Teil (70-90%) bleibt im Dickdarmund wird dann mit dem Stuhl ausgeschieden. Wirkungen:Direkt entzündungshemmend auf die Darmwand.Wirkungsmechanismus unbekannt, Lipoxygenasehemmung dürfte eine Rolle spielen.Auch COX-Hemmung möglich.5-ASA wird zu etwa 45% resorbiert. Um das zu verhindern verwendet man Filmtabletten,welche den Wirkstoff erst am Wirkort freisetzen.
• Hemmer der bakteriellen Dihydrofolatreduktase Strukturelle Verwandtschaft mit der 7,8-Dihydrofolsäure: 2,4-Diamino-pyrimidineWichtig ist, daß die bakterielle Dihydrofolatreduktase mindestens 1000 mal mehr gehemmt wirdals das humane Enzym; Leitsubstanz und einziger Vertreter: Trimethoprim hemmt die Aktivität der bakteriellen Dihydrofolatreduktaseum den Faktor 16.500 mal stärker als die der humanen Dihydrofolatreduktase.Indikation: Bakterielle Infektionen des Urogenitaltraktes und der AtemwegeMonopräparate: MOTRIM®, TRIPRIM® und Generica, zahlreiche Veterinär-Präparate Trimethoprim-Kombinationen:CO-TRIMOXAZOL: TMP + SULFAMETHOXAZOL = 1:5COTRIMOXAZOL GENERICON® TablettenEUSAPRIM®CO-TRIMAZIN: TMP + SULFADIAZIN = 1:5zahlreiche Veterinär-PräparateCO-SOLTRIM: TMP + SULFAMETROL = 1:5LIDAPRIM® Infusionsflasche und FilmtablettenROKIPRIM® Infusionslösung Der Kombination von Trimethoprim mit Sulfonamiden liegt ein funktioneller Synergismus zugrunde,weil beide Substanzen in den für Bakterien so wichtigen Folsäurestoffwechsel eingreifen:„Sequentialwirkung“
• Gyrase-Hemmer Das Enzym Gyrase zählt zur Gruppe der DNA-Topoisomerasen, die in vielen Organismen vorkommen,selbst in so verschiedenen wie Bakterien und Menschen.Sie können ringförmige Stücke der DNA verdrehen, verflechten oder verknoten undsie auf diese Weise in andere topologische Formen („Topoisomerasen“) überführen.Die Änderung des Verflechtungsgrades erfordert ein vorübergehendes Aufschneiden eines (Topoisomerase I) oder beider (Topoisomerase II) ineinander verflochtener ringförmiger DNA-Stränge. Topoisomerasen vom Typ II lösen die Desoxyribose-Phosphatbindung und ermöglichen dadurch dieVerdrillung („Supercoiling“), welche nach der Bakterienteilung für den Übergang in die Ruhephasenotwendig ist um die DNA überhaupt in der Zelle unterzubringen:Bakterien haben meist nur 1 Chromosom, das nur aus ringförmiger DNA besteht.Ein bakterielles Chromosom (1300 µm) ist im gestreckten Zustand etwa 1000 mal längerals eine Bakterienzelle (1-2 µm). Topoisomerasen vom Typ I hingegen ermöglichen unter Spaltung eines Einzelstrangesdie Entspiralisierung der überspiralisierten DNA während der stoffwechsel-aktiven Phasen.Für die abschließende erneute Spiralisierung sind wieder Topoisomerasen vom Typ II notwendig.Die bakterielle DNA-Gyrase ist ein Heterotetramer aus 2A- und 2B-Untereinheiten.Mit der A-Untereinheit schneidet die Gyrase den DNA-Doppelstrang auf und führt mit derB-Untereinheit Überspiralen an der Schnittstelle ein.Anschließend werden die Schnittstellen durch die A-Untereinheit wieder verbunden.Gyrasehemmer sind Inhibitoren der A-Untereinheit, verbinden sich mit den Schnittstellen und verhinderndamit die Wiederverknüpfung des DNA-Stranges, sodaß die Informationüber die Synthese der Proteine zerschnitten und damit zerstört ist.Humane Topoisomerase II wird von Chinoloncarbonsäuren auf Grund ihrer grundsätzlich anderenStruktur (nur 2 Untereinheiten) nicht gehemmt; sie ist Angriffspunkt der Epipodophyllotoxine(Cytostatica).
• Chinoloncarbonsäuren ("Chinolone") Die Entdeckung dieser Gruppe von vollsynthetischen Arzneimitteln führte über den Befund, daß7-Chlor-4-hydroxy-chinolin-carbonsäure (1), ein Zwischenprodukt der Synthese des AntimalariamittelsChloroquin, auch eine Antiprotozenwirkung, insbesonders gegen Coccidien besitzt. Zwischen 4-Hydroxychinolin (3) und Chinolon (4) besteht ein Tautomeriegleichgewicht,das weitgehend auf der Seite des 4-Hydroxychinolins liegt.
• 1. Generation der Gyrasehemmer: Nachteile:- Schmales Wirkungsspektrum: gramnegative Bakterien (ohne Pseudomonas), geringe Wirkstärke.- Gastrointestinale Beschwerden.- Ungünstige Pharmakokinetik: nicht gewebsgängig: nur zur Behandlung von Harnwegsinfektionen. NALIDIXINSÄURE
• 2. Generation der Gyrasehemmer: Breiteres Wirkungsspektrum, fast alle gramnegativen Erreger, einschließlich Pseudomonas(einzige oral wirkende Chemotherapeutica), Chlamydien, Legionellen, Mykobakterien, Mykoplasmen.Zunehmend bessere Gewebsgängigkeit. Fluorochinolone: Suffix -FLOXACINEFluorierung am C-6 erhöht die Lipophilie und dadurch die Penetration durch die Bakterienwandund erweitert das Wirkungsspektrum um die grampositiven Kokken.Ein Piperazinylrest am C-7 induziert Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa.
• MOXIFLOXACIN: Vorteile:- Cycloalkylrest bringt Aktivität gegen gramnegative Bakterien- OMe bringt Lichtstabilität und Wirkung gegengrampositive Bakterien- Rest an 7 ermöglicht Aktivität gegen grampositive Bakterien,atypypische Erreger und AnaerobierAnwendung: Therapie von Atemwegsinfektionen
• OFLOXACIN: Wirkung:Sehr breites Wirkungsspektrum: grampositive und gramnegative Erreger, Anaerobier. Ausgezeichnete Gewebsgängigkeit.Indikation:- Infektion im Bereich HNO, Atemwege, Weichteile, Haut, Knochen und Gelenke,- Niere und ableitende Harnwege, Abdomen.- Infektionsprophylaxe bei geschwächter Immunabwehr.UAW : Erregung, Verwirrtheit
• (S)-LEVOFLOXACIN TAVANIC® 250 und 500 mg Filmtabl. und zahlreiche Generica128x (+)-Form, 2x (+)-OFLOXACINWeniger Nebenwirkungen auf das ZNS, geringere Affinität zu den GABA-Rezeptoren.Enantiomer haben 10fach bessere Wasserlöslichkeit (als das Racemat) !
• Indikationen für neuere Chinolone - Komplizierte Harnwegsinfektionen- Komplizierte Atemwegsinfektionen durch gramnegative Erreger- Schwere intestinale Infektionen (septische Salmonellose, Shigellose)- Orale Behandlung von Pseudomonas-Infektionen- „Ungünstig lokalisierte" Infektionen (Osteomyelitis, Prostatitis)Nebenwirkungen der Fluorochinolone:Störungen des ZNS (1/3):- Angst, Unruhe, Panik, Schlafstörungen- Bewusstseinstrübungen: Desorientiertheit, Benommenheit, Verwirrtheit, Halluzinationen- Depressionen: Selbstmordversuche- Geschmacksstörungen- Gastrointestinale Beschwerden- Allergische Reaktionen- Knorpelschäden Daher: Nicht unkritisch bei banalen Infektionen einsetzenNebenwirkungen von Ciprofloxacin:Da sehr selten Fälle von QT-Verlängerungen mit Ciprofloxacin in Verbindunggebracht werden, muss bei Risikopatienten mit Torsade de Pointes-Arrhythmienbesondere Vorsicht geübt werden !Pharmazeutische Relevanz der Gyrasehemmer:Gyrasehemmer: haben ~13% Anteil am Weltmarkt der antibakterieller Therapeutica,d.h. sie sind an 3. Stelle nach Cephalosporinen und Penicillinen.

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