Pharmazeutische Chemie (Fach) / Antivirale WS (Lektion)

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• Antivirale Therapie • Präventiv - Impfung – Stimulierung der körpereigenen Abwehrsysteme – Erkennung und Bekämpfung von viralen Proteinen Pharmakotherapie - Virustatica – Unterbrechung der viralen Replikation • Modulation der Expression von viralen Target-Proteinen • Verhinderung des viralen Eintri\s in die Wirtszellen
• Antivirale Mechanismen • Inhibitoren der virus-codierten DNA-Polymerase – modifizierte Nucleoside (=Nucleosid-Analoga) • modifizierte Nucleinbase• modifizierter Zucker• bewirken Abbruch der viralen DNA-Synthese• Komplex DNA/DNA-Polymerase bleibt stabil, weitere DNA-Syntheseist damit unterbrochen• Drugs der ersten Generation sind unspezifisch – schädigen auch andere Zellen, die sich in Teilung befinden (keine systemische Anwendung möglich)
• Unterschied Grippe und grippaler Infekt Grippe: Unwohlsein Kopfschmerzen Husten Fieber Gliederschmerzen Grippaler Infekt: Schnupfen
• Influenza (Grippe, “Flu”) – ernstzunehmende Virusinfektion, befällt ganzen Körper– jährlich erkranken ca 10% der österr. Bevölkerung– jährlich sterben ca 2500 an den Folgen von Influenza – Erreger: Influenza-Viren• Typ A infiziert Menschen, Säugetiere, Vögel - relevant für Epidemien• Typ B infiziert Menschen und Seehunde• Typ C infiziert Menschen und Schweine (nicht besonders relevant) • gehören zu den Orthomyxoviren• verändern Oberflächenmoleküle, sodass sie vom Immunsystemnicht mehr erkannt werden • jedes Jahr neue Impfung
• Virus Subtyp? bspw. H3N2 Hemagglutinin 3 Neuraminidase 2
• Neuraminidase Enzym in der Membran verankert • spaltet von Glycoproteinen der  Wirtszellmembran die terminalen  Sialinsäurereste ab (NANA), damit  die ausknospenden Viren die  Zelle wieder verlassen können. Sialinsäuren • N- und O-substituierte Derivate der Neuraminsäure, wichtigster Vertreter ist die N-Acetyl-neuraminsäure (NANA) • NANA – ist ein Baustein von Glycoproteinen und Gangliosiden – dient zu deren Schutz vor Abbau durch Proteasen
• Neuraminidase-Hemmer ? • Neuraminidase-Hemmer sind strukturell eng verwandt mit der Sialinsäure, wirken als kompetitive Inhibitoren Bsp. Oseltamivir, Zanamivir
• Baloxavirmarboxil Baloxavirmarboxil ist ein antiviraler Wirkstoff aus der Gruppe der Endonuklease-Inhibitoren, der für die Behandlung einer akuten und unkomplizierten Grippe eingesetzt wird. Die Effekte beruhen auf der Hemmung der Endonuklease-Aktivität der PA-Untereinheit der viralen RNA-Polymerase, welche für die Transkription der viralen RNA und die Virusvermehrung wichtig ist. Die Tabletten werden als Einmaldosis unabhängig von den Mahlzeiten und innert 48 Stunden nach dem Auftreten der Symptome verabreicht. Einige Lebens- und Arzneimittel sollen nicht gleichzeitig eingenommen werden. Zu den möglichen unerwünschten Wirkungen gehören allergische Reaktionen. Es wird durch eine Hydrolyse in den aktiven Wirkstoff überführt.
• Ribavirin Guanosin-Analogon – ß-D-Ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazol-carboxamid – hemmt DNA- und RNA-Polymerase – Verwendung gegen chronische Hepa77s C, in Kombina7on mit Interferon α-2b(Wirksamkeit nur in dieser Kombina7on geprüR) – Senkt bei Lassafieber die Mortalität auf 1% • Wirkmechanismus- wird intrazellulär phosporyliert- Ribavirin-Monophosphat hemmt kompetitiv Inosinmonophosphatdehydrogenase- damit wird die Bildung von Guanosin-Monophosphat unterbunden
• Brivudin – (E)-5-(2-Bromovinyl)-2’-desoxyuridin– hemmt DNA-Polymerase – Verwendung gegen Herpes-V. – Achtung: AM-Interak7on ! • darf nicht gemeinsam mit 5-Fluorouracil  (5-FU), Floxuridin oder Tegafur angewendet werden (mind. 4 Wochen Abstand halten) • hemmt das Enzym, das 5-FU und Derivate abbaut (Dihydropyridinedehydrogenase) • Wirkmechanismus- wird intrazellulär zum Triphosphat phosporyliert (nur von viraler Thymidinkinase)- Brivudin-triphosphat hat eine 10h lange zelluläre Verweildauer- hemmt DNA-Polymerase- führt zu DNA-Kettenabbruch- wirkt gegen Herplex simplex Typ 1 und Varicella-Zoster, kaum gegen Herpes simplex Typ 2 (genitale Infektion)
• Aciclovir – 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin– Prodrug, wird phosphoryliert– hemmt die viruscodierte DNA-Polymerase – bewirkt Ke\enabbruch– wirkt gegen Herpes simplex Typ I & II, Varizella zoster, Epstein-Barr, Cytomegalie– Resistenzbildung selten – hat gute Selek7vität– niedrige Toxizität– schlechte orale Bio- verfügbarkeit
• Valaciclovir L-Valinester des Aciclovir – Pro-Drug – bessere orale Bioverfügbarkeit – Indika7onen: • Herpes genitalis (bei rezidivierenden Infek7onen von immunsupprimierten Pa7enten) • Herpes zoster Pro-Drug, wird in der Zelle zu Aciclovir abgebaut
• Ganciclovir • Ganciclovir [Cymevene® Trockensubst. zur Inf.-Ber.]– (9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine) – schlecht oral bioverfügbar– Indika7on • Infek7on/Prophylaxe Cytomegalie-V. (CMV) (lebens- und Augenlicht-bedrohend beiHIV- und immunsupprimierten Pa7enten)
• Valganciclovir – Pro-Drug von  Ganciclovir – bessere orale  Bioverfügbarkeit (ca. 60%) – gleiche Indika7on wie Ganciclovir
• Famciclovir – 2-(Acetoxymethyl)-4-(2-amino- 9H-purin-9-yl)butyl acetate– Pro-Drug des Penciclovir: “Di-acetylpenciclovir”– wesentlich bessere orale  Bioverfügbarkeit – Indikation: • Herpes genitalis Rezidivanz • Frühbehandlung von H. zoster
• Penciclovir – 2-Amino-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]-3,9-dihydro-6H-purin-6-one– Ak7ver Metabolit von Famciclovir – nicht gut oral bioverfügbar – Wirkmechanismus: wird phosphoryliert und hemmt anschliessend die DNA-Polymerase – Indika7on: • Herpes genitalis (topische Anwendung)
• Retroviren (z.B. HIV): Gene7scher Code als RNA • Infek7onsgang/Replika7on– Eindringen (‘Entry’) - in CD4-Helfer T Zellen– Transkrip7on RNA -> DNA • benö7gt dazu wird das Enzym “HIV reverse Transkriptase”, eine RNA-abhängige DNA-Polymerase – Integra7on der transkribierten DNA in das Wirtsgenom • benö7gt wird das Enzym “HIV-Integrase”– Transkrip7on dieser DNA in zelleigene DNA – Virus-Replika7on durch Assemblierung• benö7gt wird das Enzym “HIV-Protease”
• AIDS acquired immunodeficiency syndrome – 1981 erstmalige Beobachtung in Kalifornien – Symptome: • Pneumocys7s carinii Lungenentzündung • Kaposi-Sarkom – 33 Mio Pa7enten weltweit infiziert (2009) – täglich 11.000 neue Infek7onen – in 52 Ländern sind mehr als 1% der Bevölkerung HIV+ – in sub-saharian Afrika: 24.5 Mio HIV+ (9%, 15-49J) – in Kambodscha & Thailand: >> 1%
• HAART Highly Ac7ve Retroviral Therapy – Kombina7on von • HIV Reverse Transkriptase-Inhibitor • HIV Reverse Transkriptase-Inhibitor • HIV-Protease-Inhibitor – bei 75% der Pa7enten unter HAART sinkt die Zahl der HI-Viren im Blut unter die Nachweisgrenze – Nebenwirkungen: • Abnahme der Knochendichte • Lipodystrophie
• HIV Replika7onszyklus Aborption RNA-Freisetzung reverse Transkription DNA -> Kern Transkription m-RNA + Translation -> Assemblierung (Proteaseninhibierung) Knospung
• HIV-Oberflächenproteine • gp120 – bindet an CD4 rezeptor • gp41 – assoziiert mit gp120 – penetriert Zellmembran • Wich7ge Oberflächenproteine auf CD4+ T-Zellen – CD4 – CCR5 – CXCR4
• • Entry Inhibitoren (Fusionshemmer) Anti HIV • Maraviroc, Enfuvir7de
• • Reverse Transkriptase Inhibitoren – NARTIs/NRTIs (Nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors) • Zidovudine, Didanosine, Zalcitabine, Stavudine, Lamivudine, Abacavir, Emtricitabine, Entecavir, Apricitabine– NtARTIs/NtRTIs (Nucleo7de analog reverse-transcriptase inhibitors) • Tenofovir, Adefovir– NNRTIs (Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) • Efavirenz, Nevirapine, Delavirdine, Etravirin, Rilpivirin
• Integrase Inhibitoren HIV • Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir
• • Protease Inhibitoren HIV • Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Tipranavir, Darunavir– auch in der Therapie von Hepa77s C verwendet: • Boceprivir, Telaprevi
• Entry(Fusions)-Inhibitoren • Entry-Mechanismus • AnheRung an Oberfläche • Trigger-Vorgang – Bindung an CCR-5 oder CXCR-4 – innerhalb von 2 Tagen Fusion notwendig, sonst geht Virus zugrunde • Inhibi7on • Inhibitor verändert durch Bindung an CCR-5 dessen Konforma7on • Virus kann nicht andocken
• Maraviroc – nega7v-allosterischer Modulator (NAM) des CCR5-Rezeptors – 4,4-Difluor-N-{(1S)-3- [3-(3-isopropyl- 5-methyl- 4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]- 1-phenylpropyl}cyclohexanecarboxamide– Entwicklungskandidat Vicriviroc in Phase III out
• Enfuvirtide – 36 AS Pep7d • Sequenz tlw. von HIV-1 gp41 Protein abgeleitet • An einer Universität entwickelt (Duke University, NC) dann in Start-Up TRIMERIS übergeführt • in Partnership mit Roche entwickelt – äussert komplexe Produk7on, Synthese in 106 (!) Schri\en
• Zidovudine NRTIs – syn.  “Azidothymidin”,  “AZT”– war erstes erfolgreiches Therapeu7cum gegen AIDS – stoppt die Infek7on nicht völlig – Verwendung in der Post-exposure- prophylaxe, in Kombina7on mit Lamivudine– syn.
• Didanosine NRTIs  ak7ver Metabolit ist das DDI-tri-phosphat (DDITP) – Antimetabolit des 2’-Desoxy-cy7din – Patentverlängerung durch Reformulierung – trotzdem: erstes generisches AIDS Medikament
• Zalcitabine 2’,3’-Didesoxycy7din – syn. ddC – nicht mehr empfohlen
• Stavudine – viertes an7retrovirales  Medikament am Markt – US Patent expired 2008 – WHO (2009): Verwendung von  Stavudine sollte auslaufen, wg. Nebenwirkungen – Trotzdem noch in vielen Ländern first line treatment – Besser: Zidovudine (AZT) oder Tenofovir (TDF)
• Lamivudine Kombina7on mit Zidovudin [Combivir®] – neuerdings auch zur Therapie der chronischen Hepa77s B – auch zur postexposi7onellen Prophylaxe (2 x 150 mg / Tag)
• Abacavir • in 3-er Kombina7on mit Zidovudine und Lamivudine: [Tricivir®] – Abacavir nie als MonoTherapeu7cum verwenden, wegen Resistenzgefahr
• • Emtricitabine – in Kombina7on mit Tenofovir [Truvada®] – in 3er-Kombina7on mit Tenofovir und Efavirenz: [Sus7va®] – in 4er-Kombina7on mit Tenofovir, Elvitegravir (Integrase-I) , und Cobicistat (CYP P450 Inhibitor): [Stribild®, aka the “Quad Pill” ggen HIV
• Entecavir – gegen Hepa77s C – ‘cavir’ Suffix für carbo- cyclische Nucleosid- Analoga ggen HIV
• Dolutegravir seit 1/2014 – auch für Kinder >12 Jahre, > 40 kg – Vorteil: sehr geringe Resistenzraten güns7ges Sicherheitsprofil
• HIV Protease – Viruscodiertes Enyzm, das eine zentrale Rolle in der Replika7on spielt– die Protein-Bausteine werden in Form großer VorläuferProteine synthe7siert, die erst anschließend von der HIVProtease in die funk7onellen Bestandteile hydroly7schzerschni\en werden (“Gag”, “Pol”, “Env”) – Sogar HIV-Protease ist Teil der Fusionsproteins (pr-gag-pol), spaltet sich autokataly7sch selbst ab• gag-Gen: Proteine des Viruskernes codiert• pol-Gen: codiert die Enzyme (RT, Polymerase, Integrase …) 1989 erstmals kristallisiert und 3D Struktur aufgeklärt– besteht aus 2 iden7schen Untereinheiten mit je 99 AS • C2 Symmetrie• nur die halbe gene7sche Informa7on notwendig (!) – Inhibitoren der HIV Protease sind seit 1995 erhältlich• zunächst Pep7de, dann Pep7domime7ka• weitere Vereinfachung durch Reduzierung der Zahl an Chiralitätszentren• in vitro: Synergismus mit Inhibitoren der RT nachweisbar
• Saquinavir – Therapie und postexposi7onelleProphylaxe– erster Protease-Inhibitor am Markt• Zusammenarbeit Roche/St Mary's Hospital Medical School, London– in 3er-Kombina7on mitZidovudin und Lamivudin– Verbesserung der Wirkung wenn in Kombina7on mitRitonavir (inhibiert MDR und Cyp P450 3A4)
• Indinavir Protease Inhibitoren – auch zur post-exposi7onellen Prophylaxe: (3 x 800 mg/d)– in 3er-Kombina7on mit Lamivudin und Zidovudin besonders gut wirksam – bei der Einnahme zu beachten: • 1h vor oder 2h nach den Mahlzeiten • genug Flüssigkeitszufuhr (2l/d) • nicht in Kombina7on mit Rifampicin, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Alprazolam, Triazolam, Midazolam
• Ritonavir – Teile aus Saquinavir und Indinavir – in HAART Schema, weil Booster (inhibiert Cyp P450 3A4 & 2D6) – Achtung ! AM-Interak7onen
• Protease Inhibitoren Protease Inhibitoren • Nelfinavir [Virasept®] – als Mesylat – potenter Inhibitor (Ki = 2 nM) • HIV-1 und HIV-2 – bessere Bioverfügbarkeit, wenn gleichzei7g mit Mahlzeit eingenommen – in Kombina7on mit RT Inhibitoren
• Amprenavir Protease Inhibitoren – lange HWZ, gute Bioverfügbarkeit – 1999 zugelassen – 2 x tgl – Tagesdosis 1,2 g (!)
• Atazanavir – 1x tgl genügt (erster Protease- inhibitor so zugelassen) – weniger NW – wenn mit Ritonavir kombiniert, sehr effizient bei Pa7enten mit Resistenz
• Fosamprenavir Pro-Drug von Amprenavir – erlaubt längere Wirk- dauer (slow-release) – gleich gut wie Lopinavir, aber billiger ...
• Tipranavir in Kombina7on mit 200 mg Ritonavir – Resistenz gegen Tipranavir benö7gt offensichtlich mehrere Muta7onen – auch für Kinder zugelassen (2008)
• Darunavir Protease Inhibitoren Unterschied zu Amprenavir: Hexahydrofuro[2,3-b]furan anstelle von Tetrahydrofuran – 2nd Genera7on PI – gute Wirkung sowohl gegen Wildtypen als auch gegen Protease-Inhibitoren-resistente Compounds

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