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Biopharmazie und Technologie (Fach) / Analysen (Lektion)

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• Charakterisierung von Packungspolymorphen • Röntgen-Pulverdiffraktometrie (XPRD)• Thermische Analyse (Thermogravimetrie,Differenzialthermoanalyse, Thermomikroskopie)• Infrarotspektroskopie (v.a. Wasseraufnahme)• Auflösungsgeschwindigkeit (Freisetzungsapparatur)
• Effect der Norvir Krise? Pseudoseeding
• Hygroskopiztätsbestimmung Gravimetrische Hygroskopiztätsbestimmung nach Ph. Eur. Einwaage t= 0 h Einw 24 h bei 25°C80% relativeFeuchtigkeit Einwaage t= 24 h
• Verteilungskoeffizient (P) log P: Das Verhältnis (keineEinheit!) zweierKonzentrationen einerungeladenen, gelösten Substanzin zwei nicht-mischbarenFlüssigkeiten (Octanol:Wasser)
• Distributionskoeffizient (D) log D: Das Verhältnis (keineEinheit!) der Konzentrationensämtlicher, geladener undungeladener, gelösten Spezies inzwei nicht-mischbarenFlüssigkeiten (Octanol:Puffer)
• Wie kann die Proteinbindung experimentell ermittelt werden? Dialyse-Methode nach Einstellung eines Gleichgewichts Auf beiden seiten WS, und auf einer Plasma
• In-vitro Permeabilität Parallel Artificial Membrane Permeability Assay (PAMPA) Caco-2 Zell Monolayer Permeabilität
• in-vitro Prüfung auf CYP Biotransformation oder Hemmung? Menge: Westeren Blot Aktivität: Absorptionsmessung mit Referenzsubstraten
• in-vitro Prüfung auf CYP Induktion? transfizierten humanen Leberzellen mit Luzifersae Gen
• Löslichkeitsbestimmungen “Shake-Flask” Methode Wirkstoff im Überschuß zur Pufferlösung geben Schütteln (12-24 h) Inkubation (Temperaturkontrolle!) (12-24 h) Wirkstoffkonz. im Überstand/Filtrat messen
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• Charakterisierung der Partikelmorphologie • Optische Mikroskopie• Rasterelektronen-Mikroskopie (scanning electron microscopy, SEM)• Atom-Kraft Mikroskopie (atomic force microscopy, AFM)• Transmissionselektronen-Mikroskopie (transmissionelectron microscopy, TEM)
• Verfahren zur Partikelgrößenbestimmung Siebananalyse Mikroskopie• Lichtmikroskop• TEM, SEM, AFM Streulichtverfahren• statische Lichtstreuung• dynamische Lichtstreuung Sedimentation analytische Zentrifugation Impulsverfahren (EZS) Windsichten mit Impaktoren
• Bestimmung der spezifischen Oberfläche eines Pulvers rechnerisch aus der Partikelgrößenverteilung   -> nur äußerer Oberfläche Gaspermeabilität (Ph Eur 2.9.14) (Blainee Gerät) Gasadsorption (Ph Eur 2.9.26) (BET Theorie) Entropieeffekt
• Bestimmung der Dichte eines Pulvers Beckmann-Vergleichspyknometer mit He wahre DichteGaspyknometer mit He                          wahre DichteFlüssigkeitspyknometer mit Quecksilber   PartikeldichteMeßzylinder                                          SchüttdichteStampfvolumeter                                  Stampfdichte
• Fließfähigkeit von Pulvern Böschungswinkel Fließgeschwindigkeit Scherzellmethode -> Scherweg-Diagramm wird erstellt. Kompressibilitätsindex/Hausnerfaktor
• Zerkleinerungsmaschinen Walzenbrechermühle Kugelmühle Stiftmühle Luftstrahlmühle Mörsermühle
• Mischgeräte für Pulver Schüttelmischer Scher- und Zwangsmischer
• Prüfung auf Homogenität einer Mischung 1. 20 Proben aus unterschiedlichen Bereichen des Behältnisentnehmen 2. Menge an Wirk- oder Inhaltsstoff mit geeigneter analytischenVerfahren bestimmen 3. Relative Standardabweichung (Srel%) oder Coefficient ofVariation (CV%) berechnen Mittelwert/Stdabw. * 100
• Haltbarkeitsfristen • Der Zeitraum, in der ein Arzneimittel unangebrochen gelagert werden kann.• Es soll nicht mehr als 10% Wirkstoffverlust stattfinden. Aufbrauchfristen• Der Zeitraum, in der ein Arzneimittel nach Anbruch gelagert und verwendetwerden kann.• Es soll nicht mehr als 10% Wirkstoffverlust stattfinden.
• Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter AF* 20 Stichproben wiegen und μ bestimmen AF Masse < 300 mg Max 2 Werte > 10% μ und keiner > 20% μ AF Masse ≥ 300 mg: Max 2 Werte >7,5% μ und keiner > 15% μ
• Gleichförmigkeit des Gehalts einzeldosierter AF Alle 10 Werte liegen  zwischen 85-115% des aritm. Mittelwerts (μ) wenn nicht -> Weitere 20 AF prüfen Max 3 Werte außerhalb 85-115% μ aber keiner außerhalb 75-125% μ
• 2.9.40 Gleichförmigkeit einzeldosierter AF Schritt 1) Entscheidung ob Variante Masse oder Gehaltsprüfung gemacht wird 1• Öffnen von 10 Kapseln und komplettes Entleeren2.• Gehaltsbestimmung des WS (x)3.• Berechung arith. Mittelwert (X4.• Berechnung arithm. Standardabweichung (s)5.• Auswahl Akzeptanzkonstante (k): k= 2,4 bei n=10 Stichproben; k= 2,0 bein= 30 (Tabelle 2.9.40-2)6.• Auswahl Referenzwert (M): siehe Tabelle 2.9.40-27.• Berechung Akzeptanzwert AV: siehe Tabelle 2.9.40-2
• 2.9.1 Zerfallszeit 1. Ein Wasserbad wird auf 37 ± 2°C erwärmt.2. Sechs Kapseln (bzw. Arzneiformen) werden individuell in den sechs Zylinder eingegeben.3. Das Gerät wird angeschaltet und die Zeit notiert.4. Die Zylinder werden mit 29-32 mal/Minute um 55 mm auf und ab bewegt, so das dieArzneiformen mit Flüssigkeit bedeckt werden.5. Die Zeit in der alle sechs Kapseln sich  vollständig auflösen und keine Rückstände  auf dem Sieb sichtbar sind wird notiert. Alle 6 zerfallen < 30Minuten Wenn nicht: Max 2 zerfallen > 30Minuten Weitere 12 AF prüfen Alle 12 zerfallen < 30 Minuten -> bestanden
• Wie wird die WS-Freisetzung experimentell ermittelt? 1. Das Gefäß wird mit 900 mL (Sink-Bedingungen) entgastePufferlösung gefüllt und auf 37±2°C erwärmt.2. Die Lösung wird bei einer vorgegebenen Umdrehungszah gerührt.3. Die Arzneiform wird ins Gefäß gegeben und die Zeit  notiert.4. Proben werden zu vorgegebenen Zeitpunkten entnommen und deren Inhalt an Wirkstoff quantitativ  gemessen. (Mindestens 8 Zeitpunkten)5. Die kumulative freigesetzte Menge an gelöstem Wirkstoff (in μg, mg oder %) wird grafisch gegen die Zeit aufgetragen und charakteristische Größen (z.B. t90%)bestimmt. Geräte: Drehkörbchen-Apparatur Blattrührer-Apparatur Eintauchender Zylinder (mehrere pH-Werte) Durchflusszelle (Flow-through cell) (SINK-Bedingungen)
• 2.9.7: Friabilität 1. 10 Tabletten oder soviele Tabletten wie nötig um 6,5 g  auszumachen werden exaktgewogen.2. Sie werden in eine Rotationstrommel aus Plexiglas (Friabilitäts-Tester) gebracht3. Nach 100 Drehungen werden die  Tabletten entnommen, abgestaubt und erneut gewogen.4. Friabilität = Massenverlust (%)5. i.d.R. Friabilität < 1% akzeptabel
• 2.9.8: Bruchfestigkeit von Tabletten axiale Bruchfestigkeit radiale Bruchfestigkeit
• Grenzflächenspannung Grenz-/Oberflächenspannung (σ)= die Arbeit, die aufgewendet werden muss, um die Oberfläche einer Flüssigkeit um eine Größenordnung zu vergrößern Ringtensiometer + torsionswaage Vertikalplattenmethode nach Wilhemy Tropfenform Wichtig ist immer der Benetzungswinkel
• Bestimmungsmethode des Benetzungswinkels Methode des liegenden Tropfens
• Bestimmungsmethode der Dichte von Flüssigkeiten Pyknometer
• Messung der Viskosität von idealviskosen Flüssigkeiten Kapillarviskosimeter nach Ubbelohde -> Hagen-Poiseuille‘sches Gesetz Kugelfallviskosimeter -> Stokes‘sches Gesetz
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• Messung der Viskosität von idealviskosen Flüssigkeiten Kapillarviskosimeter nach Ubbelohde -> Hagen-Poiseuille‘sches Gesetz Kugelfallviskosimeter -> Stokes‘sches Gesetz
• Messsysteme zur Aufnahme von Fließkurven Rotationsviskosimeter Zylinder-BecherKegel-Platte
• 2.6.12. Zählung der gesamten vermehrungsfähigen Keimen Membranfiltermethode 1 x Waschen mit NaCl-Pepton-Pufferlösung pH 7 aeroben Mikroorganismen: Überführung auf Casein-Sojapepton- Agar Hefen + Schimmelpilze: Überführung auf Sabouraud- Dextrose-Agar bebrütung 30/25 grad - 5 tage Bestanden: < 100 KBE/mL alternative : Plattengussverfahren Aufstrichverfahren
• CCI Prüfungen CCI=Container Closure Integrity Hochspannung Methode „Headspace“ Analyse
• was wichtige wenn WS zu polymorphen neigt und ein Granulat hergestellt werden soll? -> Trocken granulierung kein Anfeuchten !
• Herstellung Kapsel mit flüssigem Inhalt - Globex-Verfahren (5000 pro Stunde): nahtlose sphärische Kapseln (GF Masse +- 3%)- Accogel-Verfahren (60.000 pro Stunde): mit Naht (GFM +- 1%), geht bei RaumtemperaturGelatinebänder aus 40% Gelatine, 30% Glycerol, 30% Wasser (später Trocknung)- Scherer-Verfahren (100.000 pro Stunde): wie Accogel, nur schneller und mehr Formen/Größe
• ISFI In situ forming implantat
• Schritte Lyophilisate? Einfrieren(Verfestigung) -> -50 Gradprimäre Trocknung(Sublimation) -> erwärmen + Vakuumsekundäre Trocknung(Desorption) -> erwärmen + Vakuum Ausbildung eines amorphen glasartigen (<Tg)Feststoff aus WS+HS+Adsorptionswasser
• Schutz gegen Oxidationsstress Proteein Parenteralia (Histidin, Glycin) oder Albumin
• Verhindert Proteinaggregation und -adsorption an Behältnisoberflächen -> Parenteralia Tenside
• Subkutane Injektionen welche Hautschicht Hypodermis
• Hilfsstoffe, die die konvektiver Flüssigkeitsströmung Richtung Lymph begünstigen Makromoleküle >16 kDa (> 12 nm): können Endothelmembranen nicht passiv überqueren und gelangen ausschließlich in die Lymphkapillaren Hyaluronidase spaltet die Hyaluronsäure (GAG) im ECM und reduziert die ECM Viskosität Albumin oder Mannitol • verursacht einen lokalen hypertonen Bereich i Gewebe, das Wasser anzieht und Richtung Lymph bewegt
• Einteilung der Antigene bakteriell Toxoid Viren
• keimarme Herstellung von Arzneimitteln Rohstoffbestellung in der geforderten Qualität Sterilisation der Rohstoffe, Geräte, Endbehältnisse Raum- und Arbeitsplatzreinigung bzw. Desinfektion Mitarbeiterhygieneprotokoll inkl. Bekleidung Einbringung der sterilen Materialien durch die Materialschleuse Herstellung, Sterilfiltration und Abfüllung in den erforderlichenReinraumbereichen (inkl. IPK) Sterilisation im Endbehältnis (falls möglich) Weiterbeförderung des Produkts (Qualitätsprüfungen) undRaumreinigung/ Desinfektion, Raumprüfungen
• Befilmen von Tabletten Maschienen Accela-Cota (Trommelcoating) Verfahren Wirbelschichtüberzugsgeräte
• Achsen IVIVC X: in-vitro t10%, t50%, t90% (h) Y: in-vivo tmax, AUC, Cmax (h)
• Partikelwachstum durch Umlösungsvorgänge Name Ostwald reifung
• Englische Methode (Lösungsmethode)1. Emulgator(gemisch) wird in die äußere Phase gelöst oder mit Teilen angerieben.2. Die innere Phase wird in kleinen Mengen eingearbeitet.3. Geeignet für O/W und W/O Emulsionen
• Kontinentale Methode (Suspensionsmethode)1. Emulgator(gemisch) wird in der innere Phase suspendiert.2. Die äußere Phase wird in kleinen Mengen eingearbeitet (Phasenumkehr).3. Geeignet für O/W mit  quellenden, hydrophilen Emulgatoren
• Herstellungsgeräte Emulsionen Rührstäbe Hochdruckhomogenisator Ultra-Turrax

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