Trenn und Analysemethoden organischer Arzneistoffe (Fach) / stoff (Lektion)

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• Lipophile Partialstrukturen Alkylgruppen, alicyclische und aromatische Gruppen
• Faktoren der Löslichkeit • Salzcharakter; eventuell erst durch Protonenabgabebzw. -aufnahme (Säuren, Basen)• Verhältnis von hydrophilen zu hydrophoben Gruppen:aktiv hydrophile Gruppen besonders relevant• Molekülgröße
  Abschätzung der Wasserlöslichkeit anhand derStrukturformel des Arzneistoffes
• Analytisch nutzbare Reaktionen bzw. Effekte SchaumbildungAusfällungFarbreaktionen
• Schaumbildung Tenside: oberflächenaktive Substanzen Invertseife ("Quat") Seife (Fettsäure-Anion) z.B. bei Seifen, Proteinen, Saponinen, Fettsäuren imalkalischen Medium Kationische Tenside der allgemeinen Formel R4N+ werden auch als Invertseifen bezeichnet.
• Fällung Bildung von Niederschlägenz.B.• schwerlösliche Ag+-Salze saurer Verbindungen(Imide, Sulfonamide)• schwerlösliche Fe3+-Komplexe• schwerlösliche „Periodide“ organischer Basen
• Farbreaktionen farbige Substanzen absorbieren Licht im Bereich400...750 nmFarbe entspricht der Komplementärfarbe desabsorbierten Lichtes(z.B. blauviolett wird absorbiert
  die Verbindungerscheint gelb)die meisten Arzneistoffe sind farblos
  Färbung mussdurch geeignete chemische Reaktionen erzeugt werden
• Chromophore Gruppen leicht anregbare ElektronenC=C, C=O, N=O, NO2 , C=S, N=N, C=N, Radikale Selbstständige Chromophore: geben alleine bereits eine Farbez.B. N=O, Radikale Unselbstständige Chromophore: geben bei gehäuftem Auftreten (konjugiert) Farbemindestens 5 konjugierte C=C: blauviolett wird absorbiert, Substanz gelb
• Auxochrome Gruppen geben alleine keine Farbe, in Kombination mitChromophoren -> Farbvertiefungn → π*Substituenten mit einsamen Elektronenpaarenz.B. –NH2, -NR2, -OH, -ORStärke des Effekts von der Elektronendonor Fähigkeit abhängig (z.B. Phenol -> Phenolat)
• Wichtige Typen von Farbreaktionen • Bildung mesomeriestabilisierter Kationen• Bildung mesomeriestabilisierter Anionen• Bildung mesomeriestabilisierter Radikale• Oxidation aromatischer Teilstrukturen (z.B. Phenole) zu chinoiden Systemen• Bildung von Azoverbindungen und Azomethinen aus primären aromatischen Aminen• Einführung geeigneter Substituenten (z.B. Nitrierung von Morphin, Nitrosierung von Phenazon)
• Bildung mesomeriestabilisierter Kationen (Carbeniumionen) bsp. Carr-Price Reaktion -> VitA mit Ammonium Chlorid und Chlorophorm -> alle DB um 1 verschoben -> tief blau Reaktion mit starker wasserfreier Säure:z.B. Versetzen mit konz. Schwefelsäure: Salzbildung („Halochromie“) Reaktion mit Paraformaldehyd in konz. Schwefelsäure
• Nachweis von Morphin-Derivaten Morphin-Apomorphin-Umlagerung Morphin mit H2SO4 erhitzen. Apomorphin mit:  + HNO3Husemann-Ra. -> Blutrot Neutralisation, dann I2Pellagri-Ra. -> grün, mit Ether extrahiert violett Fe3+ -> Blau
• Bildung mesomeriestabilisierter Anionen Vitali-Reaktion: Nachweis von Tropasäureestern Vitali-Morin-Reaktion: Nachweis nitrierbarer Aromaten, z.B. Lidocain, Tetracain Murexid-Reaktion: Nachweis von Purin und Purinderivaten (Harnsäure, Xanthin, Methylxanthine) Ninhydrin-Reaktion: Nachweis von α-Aminosäuren
• Vitali-Reaktion Nachweis von Tropasäureestern Tropasäureester + konz. HNO3 -> eindampfen -> + KOH und EtOH -> Violettfärbung
• Vitali-Morin-Reaktion Nachweis nitrierbarer Aromaten, z.B. Lidocain Reagens: konz. HNO3 + Aceton -> Grün
• Vitali-Morin-Reaktion: Nachweis nitrierbarer Aromaten,Tetracain -> Farbe Violett
• Murexid-Reaktion Nachweis von Purin und Purinderivaten (Harnsäure, Xanthin, Methylxanthine) Oxidationsmittel:• 30% H2O2+ HCl conc.• HNO3 conc. Purpur Säure -> +Ammoniak -> Murexid (Ammoniumsalz der Purpur Säure)
• Ninhydrin-Reaktion Nachweis von α-Aminosäuren Ninhydrin + AS -> + Aldehyd -> Blau
• Bildung mesomeriestabilisierter Radikale Bildung eines Radikal-Kations: Nachweis von Phenothiazinen Promethazin + konz. H2SO4/O2 -> violett
• Oxidation aromatischer Teilstrukturen zu chinoiden Systemen (Phenole) Phenol + Fe3+ und konz. H2SO4
• Marquis-Reaktion Oxidation aromatischer Teilstrukturen zu chinoiden Systemen Marquis-Reaktion: Nachweis von aktivierten Aromaten mit HCHO/H2SO4conc. mesomerie stab. Oxonium Ion (rotviolett) nur wenn aktivierter Aromat Phenole und Phenolether: Morphin, Codein, Papaverin -> Rot -> Violett Salicylsre, ASS: freie o oder p Stellung zu OR
• Chromotropsäure-Reaktion: Nachweis von Formaldehyd (und Strukturen, die Formaldehyd freisetzen) Reaktion von Formaldehyd mit Phenolen und Phenolethern -> rot Oxidation arom. Teilstrukturen zu chinoiden Systemen
• Molisch-Reaktion Oxidation arom. Teilstrukturen zu chinoiden Systemen Nachweis von ZuckernAuch hier: Reaktion von Aldehyden mit Phenolen und Phenolethern Molisch-Reagens: 1-Naphthol in Ethanol Durchführung: Probelösung mit Molisch-Reagens versetzen, mit H2SO4 konz. unterschichten.Es bildet sich an der Grenzfläche ein violetter Ring
• Fluorescein-Reaktion Nachweis von Dicarbonsäuren (z.B. Phthalsäure, Bernsteinsäure) + Resorcinol (1,3-Benzenediol)  gelb, int. grüne Fluoreszenz
• Thalleiochin-Reaktion Nachweis von Chinolin-Derivaten mit O an C-6 Durchführung:Substanz + Bromwasser + NH im alkal. Medium: smaragdgrün
• Bildung von Azo-Farbstoffen Nachweis von: NitritNitrat (nach Reduktion zum Nitrit mit Zn/HCl)primären aromatischen AminenPhenolen (mit diazotierter Sulfanilsäure) Anilin + Natriumnitrit und HCl -> im basischen blau-violett Anilin + NaNO2 -> im sauren gelb orange
• Ehrlich-Reaktion Nachweis für Amine und Hydrazine Reagens: p-Dimethylamino-benzaldehyd amin -> gelb Hydrazin -> gelborange Isoniazid (Säurehydrazid) reagiert ebenfalls mit Ehrlich-Reagens; Achtung! Ehrlich-Reagens kann auch mit aktiven Methylen- (bzw. Methin)-gruppen in Reaktion treten...
• Einführung eines selbstständigen Chromophors Beispiel: Nitrosierung von Phenazon -> grün
• Beispiel: Nitrosierung von Phenazon • Metallkomplexe– Nachweis von Metallkationen (= Zentralion imKomplex) mit geeigneten Liganden– Nachweis von Liganden mit geeignetenMetallkationen• Charge-Transfer-Komplexe
• Unterscheidung Hauptvalenzen - Nebenvalenzen Ligand geladen: Hauptvalenz Ligand ungeladen: Nebenvalenz
• Chelat-Komplexe Ausbildung ringförmiger Strukturen bei mehrzähnigen Liganden möglich
  besonders stabil
• Kupfer-Komplexe 1,2-Diole Weinsäure 1,2-Aminoalkohole Barbiturate + Pyridin Nebenvalenzen sind bei Kupfer bereitsausreichend für die Ausbildung stabilerChelat-Komplexe
• Chen-Kao-Reaktion Nachweis von Ephedrin, Pseudoephedrin undAnalogverbindungen mit HO-CH2-CH2-NH-Teilstruktur ->Probe wird mit CuSO4 + NaOH versetzt > Violettfärbung. Nach Zusatz von Ether färbt sich die Etherphase rot, die wässrige Phase blau.
• Zwikker-Reaktion Nachweis von Barbituraten (am N unsubstituiert!)mit wässriger Cu(II)-Salz-Lösung in Gegenwart von Pyridin
• Cobalt-Komplexe Variante der Zwikker-Reaktion, durchgeführt mit Co(II)-SalzenIn Ggw. von Aminen (Piperidin) tetraedrischer Komplex (empfindlichere Ra.!)ohne Amine: Octaedrischer Komplex (2 x Barbiturat, 4 x Lösungsmittel (MeOH) violett
• Eisen-Komplexe Eisen benötigt mindestens 50% Hauptvalenzen zur Ausbildung eines stabilenChelat-Komplexes.Acetylsalicylsäure zeigt positiven Nachweis erst nach Hydrolyse.
• Charge-Transfer-Komplexe Im engeren Sinn: „Molekülassoziate“ von Elektronendonoren undElektronenakzeptoren. Beim Elektronenübergang treten Farben auf. Beispiel: CT-Komplex zwischen Chinon und Hydrochinon = Chinhydron dunkelgrün Donoren:• π-Donoren (Alkene, Aromaten)• σ-Donoren (aliphatische KW)• n-Donoren (-N<,-O-, -S-)Akzeptoren:• π-Akzeptoren (Aromaten + elektronenziehenden Gruppen)• σ-Akzeptoren (Halogene, Pseudohalogene)
• Meisenheimer-Komplexe Elektronendonor mit Di- oder Trinitro-Aromaten als Akzeptor
• „Umkomplexierung“ als indirekte Nachweismethode bsp. Fluornachweis mit Alizarin S Forg + CaO erhitzen -> CaF2 + HCl -> F- Bildung Zr-Alizarin-Komplexes [Zr(AliS)4] rot violett + 6 F- -> [ZrF6]- (Gelb)
• Fluoreszenz typische Strukturelemente Chinin, ChinidinAnthracenAcridinX = CH2Xanthen (s. Fluorescein)Fluoreszenz nur bei Verbindungen mit π-Elektronen-> aromatische Systeme mit N- und Alkoxysubstituenten inp-Stellung (z.B. Chinin), Dreikernsysteme und höhere(auxofluore Gruppen: OH, NH2)Fluoreszenz
• Fluoreszenz durch Derivatisierung Bsp. Dansylchlorid Fluorescamin  +RNH2
• Fluoreszenz ist abhängig von: • Temperatur (je höher, desto schwächer ist die Fluoreszenz)• pH-Wert (Änderung der Elektronenstruktur
  Änderung der. Fluoreszenz)• Konzentration (Konz. steigt
  Fluoreszenz nimmt ab:. „Eigenlöschung“ (im Gegensatz zu „Fremdlöschung“, z.B. durch. Chlorid-Ionen)
• Bedeutung der Fluoreszenz in der pharmazeutischen Analytik • Identitätsprüfung• Arzneistoff-Detektion in der DC durch. Fluoreszenzlöschung (-minderung)• Quantitative direkte Bestimmung. (z.B. Fluoreszenzspektroskopie)• Quantitativ als sehr empfindliche Nachweismethode nach. Derivatisierung
• Das Prinzip chromatographischer Methoden Definition: Chromatographische Methoden sind physikalisch-chemischeTrennmethoden, die alle im Prinzip darauf beruhen, dass Substanzenzwischen einer ruhenden (stationären) und einer sich an dieservorbeibewegenden (mobilen) Phase verteilt werden.
• Charakteristika chromatographischer Verfahren Vorteile gegenüber klassischen Methoden zur Stofftrennung • höhere Trennschärfe• größere Empfindlichkeit• geringerer Zeitaufwand• manchmal einfachere Durchführbarkeit (DC, klass. SC)
• Grundoperationen am Beispiel der Säulenchromatographie 1. Wahl der richtigen Säule (analytisch / präparativ)2. Vorbereitung der stationären Phase3. Aufbringen der Probe4. Elution5. Fraktionengewinnung
• Adsorption Definition: Anreicherung eines gelösten Stoffes oder einesgasförmigen Stoffes (= ADSORBAT) an der Oberfläche einesFeststoffes (= ADSORBENS = SORBENS);• Oberflächenreaktion• reversibler Prozess → Desorption (Konkurrenz mit anderenSubstanzen, v.a. mit Lösungsmittel!) ständiger Wechsel von Adsorptions- und Desorptionsprozessen,Beschreibung durch Adsorptionsisothermen flacher Verlauf: rasche Wanderungsteiler Verlauf: langsame Wanderung Zur Trennung zweier Substanzen ist ein ausreichender Steigungsunterschiedder beiden Adsorptionsisothermen erforderlich.Adsorptionschromatographie vor allem zur Trennung von Verbindungen, diesich in ihren funktionellen Gruppen unterscheiden
• Langmuir-Isothermen reale Adsorptionsisothermen: Langmuir-Isothermen Krümmung der Isotherme infolge beschränkter Adsorptionskapazität derstationären Phase; aktivste Stellen an der Oberfläche zuerst besetzt.Resultat: TailingAbhilfe: in niedrigerem Konzentrationsbereich arbeiten
• ideale Adsorptionsisothermen ->flacher Verlauf steiler Verlauf flacher Verlauf: rasche Wanderungsteiler Verlauf: langsame Wanderung
• Adsorption als tragendes Prinzip der chromatographischen Methoden: • Säulenchromatographie (SC, CC)– Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC)– Flüssigchromatographie mit superkritischen Phasen (SFC)• Dünnschichtchromatographie (DC, TLC)– Hochleistungsdünnschichtchromatographie (HPTLC)• Hydroxyapatit-Chromatographie
• Verteilung • System besteht aus 2 nicht miteinander mischbaren Phasen:2 Flüssigkeiten oder 1 Flüssigkeit + 1 Gas;in beiden Phasen (zumindest teilweise) löslicher Analyt• Trägermaterial für flüssige stationäre Phase erforderlich• es gilt das Nernst´sche Verteilungsgesetz Abweichungen vom linearen Verlauf infolge von Aggregatbildung,Sättigungseffekten bei höheren KonzentrationenResultat: TailingAbhilfe: in niedrigerem Konzentrationsbereich arbeiten Substanzen sind verteilungschromatographisch trennbar, wenn sich ihreVerteilungskoeffizienten hinreichend voneinander unterscheiden, z.B. beihomologen Verbindungen

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