Physiologie (Fach) / Signaltransduktion (Lektion)

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• Zellkommunikation Zellen müssen miteinander kommunizieren eine Möglichkeit ist die Übertragung von Signalen mit sog. extrazellulären Botenstoffen, zu denen bspw. die Hormone zählen Erreicht ein solcher Signalstoff seine Zielzelle, muss das Signal von extrazellulär nach intrazellulär übertragen werden und dort die jeweiligen Reaktionen auslösen. Diesen Vorgang nennt man „Signaltransduktion“.
• Begriffe Stimulus: Auslöser für das Signal Signalmolekül: Chemischer Botenstoff; wird auch als „Ligand“ oder „First Messenger“ bezeichnetAktiviert spezifisch „seine“ RezeptorenBeispiele: Proteine, Steroide, kleine organische Moleküle wie bspw. NO Rezeptor„Empfänger“-Proteine für das SignalReagieren spezifisch auf „ihr“ Signalmolekül Zytoplasmatische Rezeptoren: Z.B. SteroidrezeptorenMembranständige Rezeptoren: Z.B. G-Protein-gekoppelte RezeptorenNukleäre Rezeptoren: Z.B. Liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren Signalkaskade: Verkettung einzelner SignalschritteSecond Messenger: Kleine Moleküle (wie cGMP, IP3, Ca2+-Ionen), die im Rahmen der Signaltransduktion für die intrazelluläreWeiterleitung eines von extrazellulär empfangenen Reizes dienen
• Rezeptoren lipophile Stoffe können Membran passieren & an einen intrazellulären Rezeptor binden, hydrophile Stoffe müssen an einen Rezeptor der Membran binden Rezeptortypen: es gibt intrazelluläre Rezeptoren (als Ligand zb Glucocortikoide) es gibt ligandengesteuerte Ionenkanäle (Ligand zb Acetylcholin) es gibt Membranrezeptoren (G-Protein gekoppelte Rezeptoren, Rezeptor Tyrosinkinasen, Rezeptoren mit assoziierten Kinasen, Rezeptor Serin Threoninkinasen)
• Intrazelluläre Rezeptoren Definition: Liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren, die im Zellkern wirken  Beispiele für Liganden: Schilddrüsenhormone (Thyroidhormonrezeptor, TR)Steroidhormone und Vitamin D (Steroidhormonrezeptoren)all-trans-Retinsäure bzw. Retinoat (Retinoatrezeptor, RAR) Prinzip der Aktivierung: Lipophiles Hormon diffundiert durch die Membran in die ZelleHormon und Rezeptor bilden einen KomplexHormon-Rezeptor-Komplex bindet im Zellkern an regulatorische Promotorelemente, sog. „Hormone Responsive Elements“, und wirkt dort als Transkriptionsfaktor
• Membranrezeptoren Hydrophile Hormone entfalten ihre Wirkung überwiegend über Rezeptoren, die in der Zellmembran vorliegen. Es gibt drei Typen von Membranrezeptoren: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, enzymgekoppelte Rezeptoren und Liganden-aktivierte Ionenkanäle. 
• G-Protein gekoppelte Rezeptoren Das Prinzip des G-Protein-gekoppelten Rezeptors basiert auf drei Teilen: Rezeptor, G-Protein und Effektormolekül. Bei Aktivierung des Rezeptors wird das G-Protein aktiviert, welches wiederum das Effektormolekül aktiviert. Beispiele für Liganden: KatecholamineGlandotrope Hormone der Adenohypophyse (ACTH, LH, FSH, TSH)Glucagon Rezeptoraufbau:Rezeptor mit 7 TransmembranhelicesBindungsstellen für Liganden befinden sich an den extrazellulären Stellen bzw. zwischen den HelicesBindungsstelle für das G-Protein befindet sich intrazellulär Aufbau des G-Proteins: Heterotrimeres Protein mit drei Untereinheiten: α-UntereinheitBindet im inaktiven Zustand GDP, im aktiven Zustand GTP Besitzt eine GTPase-Aktivität: Hydrolysiert GTP zu GDP und Phosphat und beendet damit ihre eigene Aktivitätβ-Untereinheit: Liegt in stabilem Komplex mit der γ-Untereinheit vorγ-Untereinheit: Verankert Komplex mit der β-Untereinheit über einen Lipidanker in der Zellmembran Prinzip der Aktivierung: Bindung eines extrazellulären Liganden führt zur Konformationsänderung des RezeptorsRezeptor aktiviert das intrazellulär gebundene G-Protein mittels Austausch von GDP durch GTP in der α-UntereinheitDrei Untereinheiten des G-Proteins dissoziieren in a) einen Komplex bestehend aus der β- und γ-Untereinheit und b) die α-Untereinheit Membranständige Effektormoleküle: Aktivierung: Durch die α-Untereinheit des G-ProteinsFunktion: Synthese von Second Messengern (s.u.) je nach dem, welches G-Protein mit dem Rezeptor gekoppelt istBeispiele: Adenylatcyclase (bei Gs- oder Gi-Proteinen) oder Phospholipase C (Gq-Protein)
• Pertussis das Perussis Toxin überträgt einen ADP Ribosylrest von NAD auf ein Gi Protein, seine Aktivität wird gehemmt Adenylatcyclase wird nun enthemmt, starker Anstieg cAMP
• Rezeptor Tyrosinkinasen Beispiele für Liganden: Insulin , Wachstumsfaktoren (z.B. EGF, IGF) Rezeptoraufbau:  Liganden-bindende ExtrazellulärregionEinzelne TransmembrandomäneZytoplasmatischer Teil mit Tyrosinkinaseaktivität Prinzip der Aktivierung: Bindung des extrazellulären Liganden führt zur Dimerisierung zweier Rezeptoren Zwei Tyrosinkinasedomänen liegen jetzt benachbart und phosphorylieren sich gegenseitig an Tyrosylresten (sog. „Autophosphorylierung“)Steigerung der Kinaseaktivität durch die AutophosphorylierungEine Vielzahl unterschiedlicher Signaltransduktionsmoleküle mit SH2-Domänen bindet an phosphorylierte Tyrosylreste und wird dadurch aktiviert → Aktivierung diverser Effektormoleküle unterschiedlicher Signalwege Beispiele für Effektormoleküle: (Phospholipase C)Ras-Protein: Monomeres G-Protein Aktiviertes Ras-Protein aktiviert weitere Signaltransduktionswege wie bspw. die MAPK-Kaskade → Transkription von Zielgenen für Zellwachstum, Zellproliferation usw.Das Ras-Gen gehört zu den Protoonkogenen. Mutationen im Ras-Gen können zu fehlender Deaktivierbarkeit des Ras-Proteins und zur Entstehung von Tumoren führenBeispiele von Signalwegen mit Ras-Beteiligung: InsulinPDGF (Platelet Derived Growth Factor)
• Rezeptoren mit assoziierten Tyrosinkinasen Beispiele für Liganden: Wachstumshormon, Prolactin, Erythropoetin, Interferone u.a. Rezeptorstruktur: Membranrezeptor ohne eigene TyrosinkinaseaktivitätTyrosinkinase aus der Familie der Januskinasen (kurz „JAK“) ist als separates Protein an den Rezeptor gekoppelt Prinzip der Aktivierung (ähnlich der Rezeptor-Tyrosinkinasen): Bindung von Liganden führt zur Dimerisierung zweier RezeptorenZwei benachbarte Tyrosinkinasedomänen der JAK-Kinasen phosphorylieren sich gegenseitig („Autophosphorylierung“) → Aktivierung der JAK-KinasenBindungsstellen für SH2-Domänen von Signalproteinen (sog. STAT-Proteine) entstehen an phosphorylierten Tyrosylresten STAT-Proteine werden durch die Januskinasen phosphoryliert und dimerisiertSTAT-Dimere wirken im Zellkern direkt als Transkriptionsfaktor für JAK-STAT-regulierte Gene
• Liganden-regulierte Ionenkanäle Neben den Membranrezeptoren spielen Liganden-regulierte Kanäle eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion. Da es sich bei den Liganden jedoch weitestgehend um Neurotransmitter handelt, erfolgt hier nur ein kurzer Überblick. Beispiele für Liganden: Acetylcholin, GABA, Glutamat, IP3 Rezeptorstruktur: Membranrezeptoren, die als Ionenkanal fungieren, zählen zur Gruppe der Kanalproteine Prinzip der Aktivierung (Beispiel): Bindung eines Liganden → KonformationsänderungÖffnung einer Pore ermöglicht Ioneneinstrom (Na+, K+ Ca2+, Cl−)Änderung des Membranpotentials → Sehr schnelle Signalantwort
• intrazelluläre Signaltransduktion Info Bei der Signaltransduktion werden extrazelluläre in intrazelluläre Signale umgesetzt. Dies geschieht über sog. „second Messenger“. Nach Aktivierung des Rezeptors steigt ihre Konzentration im Zytoplasma und reguliert dort z.B. Enzyme des Zellstoffwechsels. Besondere Relevanz haben die second Messenger cAMP und IP3/DAG. Bei den verschiedenen Schritten des Signalwegs kann das Signal im Sinne einer Signalamplifikation vielfach verstärkt werden.
• cAMP (Zyklisches Adenosinmonophosphat) und Proteinkinase A cAMP-Synthese: Membranständige Adenylatcyclase: Synthetisiert aus ATP cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat)  Gs Proteine stimulieren Adenylatcyclase, Gi hemmen sie cAMP aktiviert Proteinkinase A PKA steuert über die Phosphorylierung zahlreicher Enzyme deren Aktivität cAMP-Abbau: Durch eine Phosphodiesterase zu AMP (Adenosinmonophosphat) 
• cGMP Bei der Bildung von cGMP müssen die Wege der löslichen und der membranständigen Guanylatcyclase unterschieden werden: NO (Stickstoffmonoxid) und die lösliche Guanylatcyclase: NO-Synthese: Aus L-Arginin in zwei NADPH-abhängigen Reaktionen, katalysiert durch die sog. endotheliale NO-Synthase (= eNOS) in den Endothelzellen der BlutgefäßeStimulation der eNOS: Physikalische Einflüsse wie bspw. die Wandschubspannung von ArterienErhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration in den EndothelzellenNO Kann frei durch die Membran diffundieren, d.h. es wirkt sowohl als intra- als auch als extrazelluläres SignalmolekülNO-Wirkung: Aktivierung der löslichen (zytosolischen) Guanylatcyclase Membranständige Guanylatcyclase: Aktivierung: Durch Bindung extrazellulärer Liganden z.B. ANP  Wirkung beider Guanylatcyclasen: Synthese von cGMP aus GTP  Beispiele für cGMP-Wirkungen: Aktivierung der cGMP-abhängigen Proteinkinase G in glatten Muskelzellen → Hemmung des Ca2+-Ausstroms aus dem sarkoplasmatischen Retikulum → Intrazelluläre Ca2+-Konzentration ↓ → Relaxation glatter Gefäßmuskulatur → VasodilatationcGMP-abhängige Ionenkanäle in Photorezeptorzellen der Retina → Aufrechterhaltung des unstimulierten Zustands → Dunkelsignal cGMP-Abbau: Durch eine Phosphodiesterase zu GMP (Guanosinmonophosphat
• Phosphodiesterase Hemmer Die second Messenger cAMP und cGMP werden durch verschiedene Phosphodiesterasen (PDE) zu AMP und GMP abgebaut und inaktiviert.  In der glatten Muskulatur geht eine Abnahme der cAMP- bzw. cGMP-Konzentration mit einer Kontraktion einher, was z.B. in der Lunge zu einer Bronchokonstriktion führt. Der medikamentöse Einsatz von PDE-Hemmern kann dem Abbau der second Messenger vorbeugen: Durch die Inhibition der lungenspezifischen PDE-IV erhöht sich die Konzentration von cAMP, es kommt zu einer Relaxation der Bronchialmuskulatur. Ein weiterer bekannter PDE-Hemmer ist Sildenafil (Viagra®), der durch die Hemmung der PDE-V den cGMP-Spiegel in den Gefäßen von Penis und Schwellkörper erhöht, dadurch den Gefäßwiderstand senkt und die Erektionverstärkt.
• IP3 & DAG Gq-Proteine aktivieren die Phospholipase C, die aus PIP2 die Second Messenger IP3 und DAG spaltet. Diese aktivieren wiederum die Proteinkinase C! Ablauf der Synthese: • Aktivierung eines Gq-Protein-gekoppelten Rezeptors• Aktivierung der Phospholipase C•Spaltung des membranständigen Phospholipids PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat) in die Second Messenger IP3(Inositol-1,4,5-trisphosphat) und DAG (Diacylglycerin) • IP3 (hydrophil) diffundiert ins Zytosol → Aktivierung eines IP3-Rezeptors an der Membran des endoplasmatischen Retikulums→ Freisetzung von Ca2+ aus dem endoplasmatischen Reticulum über IP3-Rezeptor-gekoppelten Calciumkanal → IntrazelluläreCa2+-Konzentration↑ • DAG (lipophil) verbleibt in der Membran → Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) PKC arbeitet Ca2+-abhängig (abhängig von der IP3-vermittelten Ca2+-Freisetzung!) • Wirkmechanismus: Reguliert über Phosphorylierung von Seryl- und Threonylresten die Aktivität verschiedener Enzyme, z.B. regulatorischer Proteine mit Einfluss auf Zellwachstum (Aktinzytosklelett) oder -differenzierung (EGF-Rezeptor)• Beispiel für Effekt der PKC: Zellwachstum und -proliferation

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