Humangenetik (Fach) / Multifaktorielle Vererbung (Lektion)

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• was bedeutet multifaktorielle Vererbung? bestimmte merkmale erst durch das Zusammenspiel genetischer und nicht genetischer Faktoren exprimiert.  "Komplexe Interaktionen zwischen Genen und Umwelt sind für einen großen teil der phänotypischen veriabilität und prädispositionen für komplexe kranheiten verantworlich" 
• Heritabilität Maß für die Erblichkeit von von Eigenschaften.  Heritabilität unterscheidet sich bei verschiedenen Krankheiten teilweise sehr stark: z.B familiärer Brustkrebs: hohe heritabilität, Lungekrebs: niedrige Heritabilität, dafür großer Einfluss aus Umwelt und Verhalten. 
• Inzidenz / Prävalenz Inzidenz = Anzahl der Neuerkrankungen in einer bestimmten Gruppe und Zeitraum (meist 1 Jahr) Prävalenz = Anzahl der zu einem bestimmten Zeitpunkt und/ oder bestimmten Gruppe erkrankten
• Häufigkeit genetischer Krankheitsbilder: Chromosomenanomalien Monogene Erbkrankheiten Multifaktorielle Krankheiten                                         Iniziden bei Geburt / Prävalenz 25J / Prävalenz in der population Chromosomenanomalien      0,6 %                      0,2%                    0,4%Monogene Erbkrankheiten       1%                        0,4%                    2 %Multifaktorielle Krankheiten     5%                          5%                     60%
• Intelligenz -> ein komplexer quantitativer Phänotyp -> mehrere hundert Gene bedingen im mutierten Zustand eine Intelligenzminderung -> Umweltfaktoren wie Stimulation durch die Eltern und Ernährung 
• Warum gibt es mehr geistig retadierte Jungen als Mädchen? Das X-Chromosom enthält verglichen mit den Autosomen besonders viele Gene welche die kognitiven Fähigkeiten beeinflussen.  -> viele X-chromosmale Gene verursachen im mutierten Zustand bei Knaben eine mentale Reardierung. Frauen aufgrund des zusätzlichen X-Chromosoms sind weniger stark betroffen
• Multifaktoriell bedingt Krankheiten die nach dem Schwellenwert-Modell vererbt werden Angeboren:  Neuralrohrdefekte, Lipen-Kieger-Gaumenspalten, Hüftgelenksdysplasie Im Erwachsenen Alter: Diabetes mellitus II, Epilepsie, Psychosen, Bluthochdruck
• Neuralrohrdefekte z.B Spina Bifida. gehäuft Fälle in Wales/ Iralnd -> vermutlich bedingt durch Ernährung Prävention: Folsäuresubstitution. -> nur hilfreich wenn frühzeitig eingenommen wird (schon vor der Schwangerschaft)  Entscheidende Phase: 2-4 SSW
• Wiederholungsrisiken bei multifaktorieller Vererbung Je höher die Heritabilität desto höher das Wiederholungsrisiko. Je näher die Verwandschaft zum Indexpatienten, desto höher das Wiederholungsrisiko Je schwerer die Ausprägung des Krankheitsbildes beim Index-Patienten, desto höher das Wiederholungsrisiko. Je mehr Familienmitglieder betroffen, desto höher das Wiederholungsrisiko.
• Hypertrophische Polyrusstenose (Kinder Erbrechen sich da sie einen verengten Pylorus haben) 5-6x häufiger bei Jungen -> Carter- Effekt was ist der Carter Effekt? Gehört der/die Kranke (Eltern oder Kind) dem seltener betroffenen Geschlecht an, so ist das Wiederholungsrisiko für seine/ihre Kinder oder Geschwister höher, als wenn er/sie dem häufiger betroffenen Geschlecht angehört. Zur Ausbildung des Phänotyps bei dem seltener betroffenen Geschlecht müssen mehr ungünstige genetische oder Umweltfaktoren zusammenkommen.
• Beispiele für Carter Effekt (2x) angeborene Hüftgelenksdysplasie -> 5-6x häufiger bei Mädchen Hypertrophische Polyrusstenose -> 5-6x häufiger bei Knaben Größtes wiederholungsrisiko: betroffenes Elternteil gehört dem weniger häufig betroffen Geschlecht an und Kind dem häufiger betroffenen Geschlecht. 
• Was spricht für die multifaktorielle Vererbung eines Merkmals? ZwillingsstudienKonkordanz eines Merkmals in eineiigen (monozygoten) vs. zweieiigen (dizygoten) Zwillingen Familiäre AggregationHäufung eines Merkmals innerhalb von Familien (Familialität) AssoziationsstudienZusammenhang zwischen Merkmal und Allelen innerhalb einer Population
• Konkordanz-raten -> Zwillingsstudiendienen der Abschätzung von genetischen Faktoren versus Umweltfaktoren bei der Ausbildung eines Phänotyps.
• Abschätzung der Heritabilität Formel für Multifaktorielle Vererbung Erwartete Werte bei monogenem Erbgang (Konkordanzrate in MZ - K.Rate in DZ) x 2  Monogner Erbgang: MZ -> 100% DZ -> 25% (rezessiv) bzw. 50% (dominant) bei Multifaktoriellen Erbgängen liegen die Konkordanzraten niedriger als bei monogenen Erkrankungen, aber deutlich über dem Bevölkerungsdurchschnitt
• Familiäre Aggregation Anteil der erkrankten erwandten eines Indexpatienten ist höher als die Prävalenz der Erkrankung in der durchschnittlichen Bevölkerung
• Suszeptibilitätsgene Genvarianten, welche das Kranheitsrisiko erhöhen oder erniedrigen z.B Gene welche krankheitsrelevante Stofwechselwege kontrollieren
• Quantitative Trait Loci (QTLs) komplexe genetische Merkmale werden von einer großen Anzahl von Genen beeinflusst. Jedes dieser Gene hat einen variierenden Einfluss auf den Phänotyp eines Individuums.Dieselben Genvarianten werden mit unterschiedlicher Häufigkeit in Merkmals- und Nicht-Merkmalsträgern gefunden.
• SNP arrays genomweite Genotypisierung von mehreren Millionen polymorphen Markern pro DNA Sample
• missing heritablility bisher gefundenen Genvarianten erklären nur einen klein der Hohen Heritabilität 
• Demenz: Ätologie Alzheimer Demenz: 50-70% Lewy body Demenz: 15 % etc...
• Idenzifizierung von suszeptibilitätsgenen Alzheimer lod-score? -> Messung der Häufigkeiten bestimmter Gen-Varieanten (SNP-array?) z.B APOE4 -> LOD-Score : logarithmisches Maß für Kopplung. (score von 3 bedeutet tausendmal höhere wahrscheinlichkeit für kopplung als für nicht kopplung)
• Risiko Faktoren Alzheimer: Missense Mutation in APP und präsenilin-Genen: autosomal dominant alter familiäre häufung down-syndrom ApoE4 > E3 >E2 ("Langlebigkeitsgen")
• Fetales alkohol syndrom (FAS) vermutlich häufigste angeborene kindliche Störung mit Intelligenzminderung alkohol= verhaltensteratogene Substanz 

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