Humangenetik (Fach) / Vorlesung 2 (Lektion)
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Mitochondriales Genom und Mutationen
Diese Lektion wurde von Fredericvocabel erstellt.
- was ist im mitochondrial Genom kodiert (3) rRNA (2), tRNA (22), Gene der Atmungskette wie z.b Cytochrome-c-oxidas und NADH Dehydrogenase (13) ! die meisten mitochondrialen Proteine werden aber im Kern kodiert.
- Heteroplasmie Heteroplasmie liegt vor, wenn sowohl gesunde als auch mutierte mitchondriale genome in einer Zelle vorliegen. -> Mosaik von verschiedenen Mitochondrien in der Zelle pro Mitchondrien ca. 10 Kopien 10 bis 20 Fache Mutationsraten verglichen zum Kerngenom
- Mitochondriale Erbkrankheiten Übertragung? betroffene Organe? Immer nur maternal übertragen heterogene Krankheitsbilder/ klinische variabilität -> klinische Probleme aufgrund von Störungen der Atmungskette -> Defekte in der ATP-Synthese und im Energiestoffwechsel hufig betroffen: Muskulatur, Augen, ZNS und Herz
- Y- Chromosomale Erbgang Gene sind wichtg für männliche Sexualfunktion: Defekte führen zu Sub oder Infertilität -> keine Vererbung übere mehrere Generationen
- Polymorphismus Variante, deren seltenes Allel eine Frequenz von >1% in der Bevölkerung besitzt
- Konstitutionell vs .somatisch konstitutionell: in sämtlichen Zellen des Körpers inkl. Keimbahn somatisch: nur in einem Teil der Zellen/Gewebe
- Mutationstyp: Missense Aminosäure Austausch Pyrimidin : Citosin und Thymin Transition: Tausch inerhalb einer klasse (Purin gegen Purin, Pyrimidin gegen Pyrimidin) A <-> G und C <-> T Transversion: Pyrimidin gegen Purin und andersherum
- Mutationstyp: Einbau einen Stopp-Codons (Nonsese) / Nonsens mediated decay (NMD) Füher entweder zu trunkiertem Protein, wenn durch den vorzeitigen Abbruch die Stabilität der RNA nicht beeinflusst wird (Teilweiser funktionserhalt, funktionsverlust, funktionsänderung), oder zum Abbau der RNA (NMD). Ein verfrühtes Stopcodon im Abstand von mehr als 50-55 bp von der letzten Exon/Intron- Grenze führt zum Abbau der mRNA durch Nonsense-mediated decay (NMD).
- Verndärung des Leserasters Frameshift
- Mutationstyp: Veränderung in nicht-kodierenter (regulatorischer) Sequenz (3) 1. Promotor-Mutation -> Fehlregulation z.b Morbus Meulengracht 2. Spleiß-Mutation -> Exon Skipping, ! Exongrenzen folgen nicht dem Triplett-Code -> in frame -> missense -> out of frame -> nonsense oder: Muttion außerhalb der Spleißstelle (Intonisch) -> aktivierung einer kryptischen Splicesite 3. Mutation im 3`UTR -> verringerte Stabilität der mRNA
- Dynamische (Repeat Expansions) Mutation instabile Sequenz: z.B CAG Veränderte Struktur, Funktion oder Expression von Proteinen z.b Chorea Huntington
- Effekte von Mutationen auf Proteinebene : Dominant negativer Effekt z.b beta- Thalassämie (Hämoglobin, ß-Untereineit) -> zwei beta einheiten erforferlich. Ist eine davon mutiert (Nonsense -> stabiles trunkiertes Protein) ist das gesamte molekül defekt -> Aggregation des mutierten Hämoglobins -> Einschlußkörperchen Auf molekulargenetischer Ebene bedeutet der dominant-negative Effekt den Einbau eines strukturell veränderten, jedoch stabilen Proteins in einen Multimer-Komplex. Dieser Eingriff beeinträchtigt dessen Gesamtfunktion stärker als das vollständige Fehlen des entsprechenden Proteins.
- Osteogeneses imperfecta (Glasknochenkrankheit) wie kommt der dominant negative typ zusande, wie die Haploinsuffizienz? dominant negativer Effekt: Missens punkt mutation in Gen COL1A1 -> qualitativer defekt Haploinsuffizienz: COL1A1 wird auf einem allel nicht mehr hergestellt. -> nur noch halbe Menge, dafür aber funktionstüchtig. -> quantitativer Effekt
- Haploinsuffizienz Haploider Zustand eines gens reicht nicht aus um genügend protein zu expremieren um einen normalen phänotyp zu gewährleisten