Pharmazie (Fach) / Pharmakologie und Toxikologie (Lektion)

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• Migräne - Therapie und Prophylaxe Ausgelöst durch Freisetzung von CGRP (Caclcitonin-Gene-realted-Protein =wirkt vasodilatierend), Substanz P und NO. Dadurch Vasodilataion extra und inakranieller Gefäße und auslösung einer neruogenen entzündungsreaktion.Außerdem Abnahme der endogenen Aktivität des antinozizeptiven System = Erhöhte Aktivität der Trigeminusneuronen.Geht meisten einher mit Aura und Übelkeit und Erbrechen durch Stimualtion der Area postrema. Therapie: nicht Opioid-Analgetika: Paracetamol, ASS, Ibuprofen + Antiemetikum (Metoclopramid, Domperidon) = Zur Beschleunigung der Darmpassage, damit AST nicht bei Erbrechen unwirksam wird. 5-HT/1B1D Agonisten: Trpitane zB Eletriptan Prophylaxe:- ß-Blocker: Propanolol-Ca-Kanal-Blocker: (Overloadblocker) Flunarizin- Dihydroergotamin: (Mutterkornalkaloid) α-Agonist - Clonidin: α2-Agonist (kontrovers)-Anitdepressiva (vor allem bei zusätzlichen Spannungskopfschmerzen): Amitriptylin-Valproinsäure: Anitkonvulsivum- niedrig dosiertes ASS Nebenwirkungen:- Übelkeit/Erbrechen- Vasokonstriktion: Blutdruckanstieg, Risiko von Myokardinfarkt steigt, Durchblutungstöreungen)- Müdigkeit und Schwindel- Flush und Hitzegefühl
• Wirkmechanismus Sumatriptan --> Akutbehandlung von Migräneanfällen mit und ohne Aura o Stimulierung von 5-HT/1B-Rezeptoren im glatten Muskel = Vasokontrisktion intra- u. extrakranieller Gefäße o Stimulierung 5-HT/1D-Rezeptor: Hemmung der Neuropeptid (Substanz P, CPRG) freisetzung aus Trigeminus-Neuronen o Unterbrechung trigeminaler noziceptiver Transmission --> senken Aktivität der Trigeminusneuronen Nebenwirkungen: Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Vasokontriktion, Kribbeln, Schmerzen
• Kopfschmerzen - Einteilung und Symptomatik Spannungskopfschmerz: 15-20% (w>m); 30min - 7 TageVerursacht durch Anspannung, Überanstrengungdrückend, ziehend, meist beidseitig, kein Erbrechen, keine photo-phono-phobieASS oder Paracetamol Clusterkopfschmerz: 0,1 - 0,3% (m>>w); 3min - 3h bis zu 8mal tgl konzentriert auf 1-4Monate im Jahr (geclustert)unerträglich stark, streng einseitig, Augenrötung, Tränenfluss, NasenlaufenErgotamin intransal, O2 Inhalation Medikamententen-induzierter Dauerkopfschmerz: 2-4% (w>m)chronisch, diffus, nach längerer Einnahme von Analgetika oder MigränemittelnTherpaie: akuter Entug v.a. Ergotaminhaltiger Präparate + Anitemetikum (Metoclopramid) Migräne: w>m, 4h - 5Tageeinseitig pulsierend, durch körperliche Arbeit verstärkt, Übelkeit, Erbrechen, Photo-Phono-Phobie, 30% Aura 1h vor AttackeVasodialatation intr- und extrakranieller Gefäße in Dura mater; neurogene Entzündung (via Substanz P, CGRP (Calcitonin-gene-related-peptide= eine der am stärksten Vasodilatierenden Substanzen) --> Vasodil); initiale Auslösung durch Serotonin
• Neuroleptika - Wirkungen, Indikationen, NW Angriffspunkte der klassischen und atypischen Wirkungen:- antipsychotisch (Besserung von Wahn, Halluzinationen, Hyperaktivität, Aggresivität)- sedierend: Blockade zentraler H1- und M1-Rezeptoren- antiemetisch Inidkationen- Schizophrenie- Akute Phasen der Manie- Exogene Psychosen (organische Trauma, Stoffwechselstörungen, alkohol-psychosen)- Psychomotorische Erregungszustände unterschiedlicher Genese- Neurotische Erkrankungen (Hysterie)- Komedikation in Schmerztherapie (psychischer Schmerz)- Hyperkinesien (Bewegungsstörungen)- nicht psychotische Angstzustände bei Versagen von Benzos und AD Nebenwirkungen:- extrapyramidal-motorische Störungen = Durch Dopamin-Antagonismus (EPMS nutzt Dopamin als Transmitter)- vegetative Störungen (Blutdruckabfall, Miktionsstörungen, Tachykardie, Mundtrockenheit, Obstipation = durch α1- und M1-Antagonismus)- Ikterus- Erhöhte Prolactin-Sekretion (verminderte Libido, Gewichtszunahme...) = Anitdopaminerge Wirkung- depressive Verstimmung: wahrscheinlich anti-serotonerger-Effekt Angriffpunkte der klasisschen und Atypischen: Klassisch: zB Haloperidol (50)Hemmt mesolimbische D2 und D4 Rezeptoren: Plussymptomtaik ↓, Sedierung, ApathieHemmt nigrostratiale D2 Rezeptoren: EPM NebenwirkungenHemmt tuberoinfundibuläre D2 Rezeptoren: Prolactin↑ = Amenorrhoe, Galactorrhoe Levomeproamzin (0,5), Chlorpromazin (1), Fluphenazin (50) Atypische: OlazapinHemmt mesolimibische D2 und D4 Rezeptoren: Plussymptomatik↓Hemmt im präfrontalen Cortex 5HT2: Minussymp↓, EPMS↓, GewichtszunahmeHemmt tuberoinfundibuläre  D2 Rezeptoren: Prolactin↑, Amenorrhoe, Galactorrhoe Clozapin, Risperidon
• Einteilung der Neuroleptika Klassische: Blockieren hauptsl Dopamin RezeptorenPhenothiazine:- Chlorpromazin- Levomepromazin(schwach potent - bei psychomotorischer Erregt- ängstlicher Agitiertheit)-Fluphenazin( stark potent - akute psychotische Syndrome, chron. Schizophrenie) Butyrophenon-Derivate:- Haloperidol (stärkstes in A zugelassenes)- Melperon  Atypische: Zusätzlich 5HT2-Blockade, H1, M1, α1 auch beeinflusst/- Clozapin- Risperidon Vorteile der Atypischen: weniger EPM-StörungenNachteil: Gewichtszunahme
• Depression Formen, Pathogenese, Therapie Klassifizierung der Antidepressiva Indikationen und Wirkungen Nebenwirkungen und Kontraindikationen Formen:- endogene Depression = Major Depression (uni- bipolar)- reaktive Depression: durch Umweltfaktoren ausgelöst, Situationsbedingt- neurotische Depression: unbegründete Verstimmung Pathogenese genetische Polymorphismen (Disposition "Allostatic Load" = Stress + überaktives Immunsystem --> Aktivierung der HPA-Achse --> erhöhte Freisetzung von CRF un Cortisol Stress = verminderte Expression des BDNF (brain-derived-neurotrophic-factor) --> verminderte Neurogenese im Hippocampus erhöhte Aktivität des 5-HT-Transporters (SERT) und verminderte Expression von 5-HT1A Rezeptoren --> Serotonin Unterfunktion gestörte Funktion des L.coereolus Therapie: Psychotherapie und Gesprächstherapie erhöhen Oxytocin Spiegel und senken Stress-Level sowie CRF und Cortisol. Antidepressiva wirken gegen die 5-HT Unterfunktion, die Akitvität des limbischen Cortex wird wieder erhöht. Klassifizierung der Antidepressiva Trizyklische AD: (nicht-selektive-NA-S-Wiederaufnahmehemmer): Imipramin, Amitriptylin Tetrazyklische AD = α2-Anatgonisten: Mianserin, Mirtazapin SSRI: Fluoxetin, Citalopram, Sertralin SNRI: Venlafaxin NRI: Reboxetin MAO-Hemmer: Tranylcypromid, Mocolobemid Lithiumsalze Johanniskraut Wirkungen:- stimmungsaufhellend- psychomotorisch aktivierend- antriebsfördernd/dämpfend- angststeigernd/dämpfend- Supression des REM Schlafes Indikationen:- endogene Depression (uni, bipolar)- schwerwiegende reaktive und organische Depression- Zwangszustände (Phobien)- Narkolepsie (Imipramin)- chronische Schmerzen (Amitriptylin)- Bulimie (Desimipramin) Nebenwirkungen:- Suizidgefahre (v.a. zu Beginn der Therapie)- anticholinerge Wirkungen (bei nicht-selektiven) : Mundtrockenheit, Obsitbation, Akkomodationsstörungen, Miktionsstörungen, Tachykardie- antiadrenerge Wirkungen: hypotonie, orthostat. dysregulation, reflektorische Tachykardie - Krampfanafälle- Gewichtszunahme- Potenzsstörungen- Serotoninsydrom: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schwitzen, Nervosität, Tremor, Schwindel Kontraindikationen:- MAO-Hemmer und Tyraminhaltige Lebensmittel = "cheese effect"- akute intoxikationen mit zentral dämpfenden Substanzen- Schwere Leberschäden
• Ion trapping anhand von ASS erklären ASS (pKa=3) liegt im Magensaft (pH=3) zu 50% in nicht-ionisierter Form vor und kann dadurch durch die Lipidmembran in die Magenzelle (pH=7) diffundieren. Dort wird ASS protoniert/ionisiert und kann die Magenwand nicht mehr verlassen. Ist also gefangen und reichert sich an. Da es ein COX-Hemmer ist, hemmt es die Prostaglandinsynthese in der Magenschleimhaut und somit auch die Magenprotektive Wirkung der Prostaglandine E1 und E2. Es kann zu Ulcus und Magenblutungen kommen. Prostaglandine:- Setzen Säuresekretion herba- Erhöhen Sekretion von Schleim im Magen- Wirken protektiv auf die Magenschleimhaut
• Resorptionsmechanismen für AST aufzählen passive Diffusion anhand eines KonzentrationsgradientenStoff muss ausreichend lipophil sein, treibende Kraft ist die Brown`sche MolekularbewegungKleine hydrophile Teilchen können auch durch Poren diffundieren erlechterte (passive) DiffusionStoff wird mit Hilfe eines Carriers transportiert - Moleküle müssen ncih lipophil sein Uniporter: Eine Art Teilchen in eine RichtungSymporter: Verschiedene Teilchen in eine RichtungAntiporter: Transport verschiedener Teilchen in entgegengesetzte Richtung aktiver TransportUnter ATP-Verbrauch: Direkt als Na/K Pumpe oder als Na-Co-Transport Endozytose/PinozytoseVesikulärer Transport
• AktiverTransport - Charakteristika und Mechanismen beschreiben Aktiver Transport von Ionen erfolgt unter Energie-Verbrauch in Form von ATP gegen ein Konzentrationsgradienten. Direkt aktiver Transport: Über Na/K-PumpeIndirekt aktiver Transport: über Na/Glucose-Cotransport Na/K-Pumpe:Die Na/K-ATPase ist ein in der Zellmembran verankertes Transmembranprotein. Je Molekül ATP werden 3 Na+ Ionen nach draußen und 2 K+ Ionen nach Innen befördert. Mit jedem Zyklus wird also dem inneren der Zelle ein postiver Ladungträger entzogen und so das Ruhemembranpotential erhalten.Ausgangslage:- Innerhalb der Zelle hohe K+ Konzentration- Außerhalb hohe Na+ Konzentration Bindet ATP an die ATP-Bindungsstelle im Cytosol der Zelle öffnet sich die Na/K-ATPase in Richtung des Cytosols und kann 3 Na+ Ionen aufnehmen. Das Protein ändert seine Konformation und schließt sich Es kommt zu einer Autophosphorylierung --> Der Phosphatrest bleibt gebunden während ADP abgespalten wird. Das Protein öffnet sich nun in den Extrazellulär Raum und gibt 3 Na+ Ionen ab. Es werden 2 K+ Ionen in die freien Bindungstaschen des Proteins aufgenommen. Die erneute Konformationsänderung bewirkt einen Verschluss des Proteins Der Phosphatrest wird hydrolytische abgespalten Die anschließende Bindung eines ATP-Moleküls bewirkt wieder eine Öffnung Richtung Cytosol wodurch die beiden K+ Ionen abgegeben werden können. Funktion:- Aufrechterhaltung des Membranpotentials (Auswärtstransport von Na-Ionen)- Indirekt aktiver Transport (Natrium Kotransport von Arzneistoffen, Glucose u.a.)- Na Resorption in Nieren und Darmepithelzellen (indirekt)- Ca Auswärtstransport (indirekt) Indirekt aktiver Transport Na/Glucose-Cotransport:Na+Ionen strömen gemäß ihres Konzentrationsgradienten (Na Konzentration außerhalb der Zelle hoch, innerhalb niedrig) in die Zelle hinein, wobei Glucose entgegen seines Konzentrationsgradienten (Außerhalb der Zelle niedrig, innerhalb hoch) durch einen Symport Mechanismus in die Zelle transportiert wird. Der genutzte Na-Gradient muss seinerseits aber durch einen aktiven Transportet wie die Na/K-ATPase aufrecht erhalten und erzeugt werden --> Na wird wieder in den Extrazellulärraum gepumpt.Glucose wird anschließend über einen passiven Glucose-Uniporter in den extrazellularraum weiter transportiert.
• Verteilungsräume im Körper erklären (inkl %) und Verteilungsvolumen Verteilungsräume:Wir bestehe zu 70% aus Wasser und zu 30% aus Trockenmasse. Nach Resorption des AST vom Applikationsort verteilt sich das Pharmakon im Gesamtkörperwasser auch in interstietelle und interzellulare Räume. 7% sind inakzessibiles Wasser. 40% im intrazellulär Raum15%im interstitiellen Raum5% im Plasmaraum3% in Körperhöhlen Verteilungsvolumen:Ist fiktives Volumen des Körpers in dem sich der AST verteilen müsste um die beobachtete Plasmakonz. zu erhalten. Ist eine reine Rechengröße.Kann auf Grund von Verteilung in Deopts/Anreicherung des AST größer sein als Körpervolumen.Proportionalitätsfaktor zwischen Dosis und Volumen:V=D/c
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• Bedeutung des Lebermetabolismus in der Pharmakotherapie Bereits beim ersten Durchgang (= first pass) durch die Leber wird ein großer Anteil des Pharmakons metabolisiert und eliminiert. Das hat große Auswirkungen auf die therapeutische breite des Pharmakons und geschieht in 2 Phasen: Phase-1-Metabolismus:Lipophile Stoffe werden schlecht ausgeschieden, daher werden sie zuerst hydrophiler gemacht. Durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder Hydratisierung.Zentrales Enzym ist Cytochtom P450. Die Leber enthält 90% des gesamten CYP.Sie oxidiert das Substrat unter Enstehung von Wasser.Der enstandene Phase-1-Metabolit ist deutlich schwächer wirksam und inaktiviert, es gibt aber auch eine Reihe von Phase-1-Metaboliten die selbst pharmakologisch wirksam sind und als sogenannte Pro-Drug funktionieren.Weiters gibt es aber auch "nicht CYP-Oxidationsenzyme" wie die Alkoholdehydrogenase. Arzneistoffinteraktionen durch Inhibition oder Induktion von CYP450:Wird CYP450 zB durch das Bergamottin im Grapefruitsaft gehemmt kommt, es zu einem viel höheren Anteil des Arzneistoffes im Plasma, der bis ins toxische Ansteigen kann.Kommt es Gegenteilig zu einer Induktion des Enzyms durch zB Hyperforin im Johanniskraut, erhöht sich die Metabolisierungsrate und die Plasmakonzentration des AST sinkt unter therapeutische Bereiche. Beeinflussung des Metabolismus durch genetische Polymorphismus:Das CYP450-2D6 ist am Stoffwechsel vieler Arzneistoffe beteiligt, es liegt aber in vier verschiedenen Varianten vor und kann daher die Wirkung beeinflussen.Langsamer Metabolisierer --> Plasmaspiegel im toxische BereichIntermediärer Metabolisierer --> Eingeschränkter Met. eher hohe PlasmaspiegelSchneller Metabolsierer --> 80% gilt als normal = Therapeutisch wirksamUtlraschneller Metbolisierer --> Theraputischer Bereich nie erreicht  Phase-2-Metabolismus:Die Metabolite aus Phase-1 werden durch Transferasen katalysiert und mit funktionellen Gruppen mit sehr polaren, negativ geladenen endogenen Molekülen gekoppelt.ZB: Glucuronidierung, Sulfatierung, Methylierung, Acetylierung sowie Konjugation mit Aminosäuren und Glutathion.Phase-2-Metaboliten sind in der Regel unwirksam, sie sind sehr polar und gut wasserlöslich und könnten schneller renal oder biliär ausgeschieden werden.
• Cytochrom P450 - Mechanismus, Funktion, Therapeutische Relevanz Cytochrom-P450-Enzyme sind die zentralen Enzyme für den Oxidativen Phase-1-Metabolismus in der Leber. Die Einführung einer Hydroxygruppe ist Vorrausetzung für die anschließende Glucuronidierung und damit renale Elimination. Mechanismus:In der Lipidmembran des glatten endoplasmatischen Retikulums der Leber bindet CYP450 das sich im oxidierten Zustand befindet an des lipophile Substrat. Das CYP450 hat als charakeristischen Bestandteil ein Hämprotein, auf dessen Fe3+ die NADPH-P450-Reduktase ein Elektron überträgt. Das Fe3+ wird somit zum Fe2+ reduziert. Es bindet molekularer Sauerstoff an den Komplex und nach Übertragung eines zweiten Elektrons entstehen aktivierter Sauerstoff und H2O. Der aktivierte Sauerstoff wird auf das Substrat übertragen, es entstehen Wasser und das oxidierte Substratmolekül, während Fe2+ wieder zu Fe3+ übergeht. --> neuer Zyklus Funktion:- Hydroxylierung von Alkylresten und Aromaten (C-Oxidation)- N-Oxidation (von zB Imipramin zu R-NHOH, R1-NROH, R1R2RNO)- S-Oxidation (von zB Phenothiazinen zu R-SO-R1, R-(SO)2-R1- Oxidative Desalkylierung von zB Codein R-O-CH3 --> R-O-CH2OH -> R-OH + HCOH  N-Desalkylierung von zB Ephedrin- Oxidative Deaminierung von zB Amphetamin R-CH(NH2)-CH3 --> R-C-(OH)(NH2)-CH3 --> R-C(O)-CH3 + NH3 Therapeutische Relevanz: Pro-Drugs:Einige Phase-1-Metaboliten sind selbst pharmakologisch wirksam, die Ausgangsubstanz wird als Pro-Drug bezeichnet. Arzneistoffinteraktionen: AST die zB über CYP450 metabolisiert werden sind zB: Theophyllin, Tolbutamid, VerapamilWird die CYP450 durch zB das Bergamottin im Grapefruitsaft inhibiert und ein AST der durch sie metabolisiert wird verabreicht, kommt es zu hohen Konzentrationen des AST im Plasma, da er nicht ausreichende metabolisiert wird.Gegenteilig kann die CYP450-Enzymaktivität auch induziert werden durch zB das Hyperforin im Johanniskraut, AST werden dann schnell abgebaut und der therapeutische Bereich wird nicht erreicht. Außerdem Genetische Polymorphismus über CYP2D6:extrem langsamer, langsamer, normaler, ultraschneller Metabolismus
• Renale Elimination Schnelligkeit und Ausmaß der renalen Ausscheidung wird durch glomeruläre Filtration, tubuläre Rückresorption und tubuläre Sekretion bestimmt. Glomeruläre Filtration:Hängt davon ab wie sehr der AST an Plasmaproteine gebunden ist. Die Größe der Poren ist entscheidend, Salze und Ionen werden aus den Blutgefäßen gepresst, Proteine nicht, sie verbleiben im Blutkreislauf. Tubuläre Rückresorption:Kommt durch den Konzentrationsanstieg im Harn infolge der Rückresorption von Wasser in den Nierentubuli zustande.Diffusion lipophiler Stoffe; Transport von Ionen, Glucose, Aminosäuren etc. durch spezifische Transportmechanismen99% des Wassers werden via Osmose und Aquaporinen aus dem Tubulus rückresorbiert à 1-2 L Harn bleiben überPharmaka werden durch passive Diffusion rückresorbiert. Tubuläre Sekretion:Aufnahme des AST aus dem Blut durch Transporter, sie haben eine breite Substratspezifität.Ohne Filterung werden AST direkt ausgeschieden. Die renale Clearance gibt an wie viel Liter des Plasmas pro Stunde vom Pharmakon befreit werden. Sie lässt sich aus der Fläche der Urinkonzentrations-Zeit-Kurve ableiten.CLren = D/AUCUrin
• Liganden-gesteuerte Ionenkanäle - Funktion - 2 Bsp + physiologische und pharmakologische Bedeutung Sind Rezeptor Subtypen = Transmembranproteine mit 5 Untereinheiten1)Bindung eines Liganden2) Konformationsänderung --> Kanal öffnet sich3)Ionen wie Na, K oder Ca können ein oder ausströmen. ·       Funktionen: - Erregungsleitung - Regulation der osmotischen Aktivität - Säure-Basen-Haushalt - Aufnahme und Ausscheidung von Stoffen ·       Physiologische Aufgaben: - Herzkontraktion - Epithelialer Transport - Steuerung der glatten Muskulatur - Insulinsekretion ·       Beispiele: 1) GABAerger-Chloridkanal (inhibitorisch)Im ZNSBesteht aus zwei α-, zwei β- und einer γ Einheit. Bindet GABA an der Rezeptor, öffnet sich der Kanal und Cl kann Einströmen, dadurch kommt es zu einer Hyperpolarisation und somit hemmenden Wirkung auf den Kanal. Mit zB Benzodiazepinen oder Barbituraten kann man die Affinität des Rezeptors für GABA erhöhen und eine sedierende, anxiolytische Wirkung auslösen. 2) Nikotinerger Acetycholinrezeptor (exzitatorisch)Befinden sich in den Ganglien des VNS und den Skelettmuskeln.Besteht aus den Untereinheiten: α,δ,β,α,γ Binden je ein Molekül ACh an die beiden α-Untereinheiten des Rezeptors, öffnet sich der Kanal und Na kann einstörmen während K aus der Zelle ausströmt --> Es kommt zu einer Depolarisation und somit zur Auslösung eines Aktionspotentiales. Bindet ein kompetitver Antagonist wie Tubocurarin an den Rezeptor, hemmt er vorübergehend die Anlagerung von ACh und somit die Aktivierung der quergestreiften Muskulatur. 
• Noradrenalin und seine Wirkungsweise und Wirkungsbeeinflussung Je ein Bsp und Indikation Ist ein Transmitter des Sympathsichen Nervensystems und wird dort in der Peripherie, postsynaptisch ausgeschüttet. Wirkt vasokonstriktorisch, HZV↑, MAP↑, reflektorische Bradykardie) Angriffspunkte:α1-Rezeptor - Gq-gekoppelt: PI-Turnover --> Ca↑ , PKC↑ = Vasokonstriktion glatter Muskeln im GI und ZNS α2 = Gi: AC↓ = Ca↓ --> Sympathikustonus ↓, Insulin↓, Lipolyse↓ β1 = Gs: AC↑ --> HZV↑, Renin, GI↑ kaum Affinität --> β2= Gs: AC↑ --> Vasodil glatter Muskel Bronchodil, Lipolyse ↑, Insulin ↑ kaum Affinität --> β3= Gs: AC↑ --> Lipolyse ↑ Pharmakologische Beeinflussung noradrenerger Transmission: Biosynthese: Dopa-Decarboxylase-Hemmer: Benserazid, Carbidopa Speicherung: Reserpin (Antihypertensivum): Hemmt Speicherung und Neusynthese durch Blockade der Vesikulären Monoamintransporter --> NA wird nicht mehr ins Vesikel aufgenommen und von MAO und COMT abgebaut Freisetzung: Lidocain (LA): Hemmt indirekt die Freisetzung durch Blockade von Natriumkanälen Wirkung: zB durch α1-Agonist Oxymetazolin oder Antagonist Alfuzosin Wiederaufhahme: Hemmung durch Venlafaxin Abbau: Hemmung durch MAO- COMT-Hemmer Selegelin,Tolcapon 
• Kardinalsymptome der Entzündung und Mediatoren - Wie ensteht eine Entzündung Entzündungen kommen durch Verletzung des Gewebes und Austritt von Intrazellulären Bestandteilen in den Extrazellulärraum zustande. Entzündungsreaktionen werden durch verschiedene Mediatoren ausgelöst, sie führen unter anderem zu Leukozytenemigration und Zellproliferation --> es beginnt eine Kasakadenreaktion: die Durchblutung des verletzen Gewebes wird verringert und die Mikrozirkulation gestört, es kommt zu lokaler Vasodilatation und Steigerung der Gefäßpermeabilität --> Rubor, CalorDurch die erhöhte Gefäßpermeabilität kommt es zu Exsudation und einer Schwellung des Gewebes (Tumor)Durch Senisbilierung von Nozizeptoren werden Schmerzen ausgelöst (Dolor) und die Funktion eingeschränkt (Functio laesa)Chemotaxine locken weitere Zellen des Immunsystems an. Die Kardinalsymptome sind: Rubor, Calor, Dolor, Tumor und Functio laesa. Entzündungsmediatoren: Prostaglandine: Kommen aus Graunolzyten, Endothelzellen, Makrophagen- PGE2/PGF2: PGE=Vasddilatatin // PGF=Vasokonstriktion Lösen Fieber aus, erhöht Gefäßpermeabilität und sensibilisiert Nozizeptoren --> Hyperalgesie Histamin: Aus Mastzellen, basophilen GranulozytenStörung der Mikrozirkulation, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Vasodilatation,  Bradykinin: Spaltprodukt des KomplementsystemsVasodilatation, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Hyperalgesie = Sensibilisierung der Nozizeptoren Leukotriene: Aus Granulozyten, Makrophagen, MastzellenVaskokonstriktion, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Chemotaxis Stickstoffmonoxid (NO): Endothelzellen, Neurone, MakrophagenVasodilatation u.U zytotoxischer Effekt Aktive Sauerstoffspezies (Superoxid Anion): Granulozyten, MakrophagenAbtötung von Bakterien, Zerstörung der Gewebematrix
• Parasympatholytika nennen - Indikationen/NW - Einen AST zeichnen Atropin (medikamentöse mydriasis), Benzatropin (Parkinsontherapie), Scopolamin (Augenheiunde Mydriasis), Butylscopolamin (Buscopan = Spasmolytisch), Ipratrpoiumbromid (Bronchodil bei COPD) Indikationen:- Asthma bronchiale, COPD- Spasmen im Magen-Darm Trakt- Nierensteine,Koliken- Parkinson- diagnostische Spiegelung des Augenhintergrundes Nebenwirkungen:- Mundtrockenheit- Obsitpation- Harnverhalten, Miktionsstörungen- Glaukom
• Beta-Blocker - Selektivität - Pharmakokinetik - Weitere Wirkungen Atenolol- β1 selektiv- hydrophil- nicht ZNS-gängig- Geringer Resorption - 88% unverändert renal ausgeschieden- Hauptindikatino: arterielle Hypertonie Celiprolol- β1 selektiv- hydrophil- partieller Agonist am β2 Rezeptore- intrinsische Aktivität- Hauptindikation: arterielle Hypertonie Propanolol- unselektiv- lipophil- First-Pass Abbau in der Leber- gute zentrale Wirksamkeit- Hauptindikation: arterielle Hypertonie Carvedilol- unselektiv- β-Blocker dritter Generation- lipophil- First-Pass-Abbau in der Leber- Zusätzliche Vasodilatation durch Blockade von α1-Rezeptoren- Hauptindikation: Herzinsuffizienz Nebivolol- β1 selektiv- β-Blocker dritter Generation- lipophil- First-Pass-Abbau in der Leber- Zusätzliche Vasodil durch NO Freisetzung in Endothelzellen- Hauptindikation: Herzinsuffizienz unselektive β-BlockerSotalol, Porpanolol, Pindolol, Carvedilol, Timolol β1 selektiveAtenolol, Metoprolo, Bisporolol, NebivololWeniger Vasokontriktion, Bronchokonstriktion und Hypoglykämie bei Diabetikern --> Da die vasdilatierenden, bronchodilatierenden, glycogenolytischen Effekte von β2 Rezeptoren erhalten bleiben.--> Trotzdem ALLE auch selektive, beta-Antagonisten bei Asthma und COPD kontraindiziert. Allgemeine Wirkungen: Wirkungen:-Senkung von Herzfrequenz, Kontraktionskraft und Überleitungsgeschwindigkeit- Senkung des myokardinalen Sauerstoffverbrauchs (Grund warum man sie bei Herzkrankheiten einsetzt)- Verbesserung des Wirkungsgrades der Herzarbeit- Blutdrucksenkung- Senkung der Kammerwasserproduktion (β2-Block)- vermiderte periphere Durchblutung (β2-Block)- Bronchokonstriktion (β2-Block) Indikationen:- Hypertonie- KHK- Myokradinfarkt- Herzinsuffizienz- Tachyarrythmien Nebenwirkungen:- Abnahme der Kontraktionskraft- Reduktion der Überleitungsgeschiwndigkeit- Bradykardie- Bronchokonstriktion- Hypoglykämie
• Direkte Parasympathomimetika Muscarinrezeptor Agonisten: CarbacholBetanecholPilocarbinAcetylcholin Indikationen: potoperative Blasen und Darmatonie W: Verbesserung der Miktion und DarmmotilitätNW: Magen-Darm-Krämpfe Sjörgen Syndrom (Verminderte Tränen und Speichelsekretion)W: Erhöhung Speichel und Tränen SekretionNW: Erhöhte Schweißsekretion Offen und EngwinkelglaukomW: Miosis, Senkung des interokularen DrucksNW: Sehstörungen, vermehrte Tränensekretion
• Indirekte Parasympathomimetika Wirkmechanismus möglichst präzise beschreiben Wirkmechanismus:- Reversible oder Irreversible Hemmung der ACH-Esterase.- Die ACh-Esterase hat eine kataytische und eine anionische Bindungstasche.- In die anionische bindet kationischer Teil des Substrates.- Im katalytischen Zentrum befindet sich ein Serin-Rest, wenn Acetylcholin bindet, wird die OH Gruppe des Serins acetyliert und Cholin bleibt über.- Bindet nun zB Physostigmin, ein Carbaminsäureester, an den Serin-Rest, überträgt es seine Carbamingruppe und es kann kein ACh mehr binden.- Modifikation des Serin Restes!!- Bei reversibler Hemmung kann das Enzym aber hydrolysiert werden und ACh kann danach wieder binden = Regeneration Reversible:- Physostigmin ZNS-gängig : Glaukom, zentrale Vergiftungen mit Anticholinergika- Neostigmin nicht-ZNS-gäng: Blasen-Darmatonie, Myastenia Gr., Beendet Curare Wirkung- Galantamin (Alzheimer)- Donepezil (Alzheimer) Indikationen:- Postoperative Blasen-Darmatonie- Myasthenie gravis- M. Alzheimer- Beendigung der Wirkung stabilisierender Muskelrelaxantien (Curare-Derivate)- Antidot gegen Parasympatholytika (Physostigmin) Nebenwirkungen:- Erhöhte Tränen, Speichel und Schweiß Produktion- Magen-Darm Krämpfe- Diarrhö- Bradkardie- Hyotonie- Bronchspasmen Irreversibel:- FluostigminVergiftungssymptome:Muscarinwirkungen --> Übelkeit, Erbrechen, Schweißausbruch, Diarrhoe, Bronchokosntriktion, Bradykardie, Nicotinwirkungen: Muskelschwäche und Fibrilläre ZuckungenZentranervöse Wirkungen: Angst, Kopfschmerzen, Krämpfe, AtemlähmungLeber und Nierenschäden Antidot:Atropin i.v. (Auf Pupillen achten bei Titration)Reaktivatoren der ACh-Esterase: Pralidoxim
• Arzneistoff-Rezeptor-Bindung und Parameter erklären - Agonist / Antagonist / intrinsische Aktivität Arzneistoffe wirken als Liganden an Rezeptoren die über eine spezifische Bindungsstelle entweder direkt oder über Signaltransduktion einen Effekt hervorrufen können. ABER nicht jede Bindung muss auch einen Effekt auslösen. (Bindung ist nicht gleich Effekt) [Lf] + [Rf] = k2 = KD      ---> Massenwirkungsgesetz    [LR]         k1 Ligand und Rezeptor bilden einen Komplex wobei die Konstanten k1 und k2 die Assoziations- (k1) bzw Dissoziationsgeschwindikeit (k2) darstellen. Der Parameter für die Affinität eines Liganden zum Rezeptor ist der KD-Wert (Dissoziationskonstante) und wird in mol/L angegeben. Er Enstpricht der Konzentration an freiem Liganden bei der die Hälfte der Bindungsstellen besetzt ist (halbmaximale Bindung)--> Je kleiner KD desto größer Bindungsaffinität--> Je höher k2, also die Dissoziationsgeschwindigkeit desto größer ist KD, desto mehr freie Liganden primärer Ligand: ZB Acetycholin am ACh-Rezeptor - bindet und löst vollen Effekt aus Agonismus: Ligand bindet und löst Effekt aus Antagonismus: Ligand blockiert Bindungsstelle und kein Effekt kann mehr ausgelöst werden kompetitiver Antagonist: Konkurrenz um eine Bindungsstelle (Grafik: Gebe ich zu einer Substanz eine Kompetitiven Antagonisten muss ich die Konzentration der Substanz erhöhren um die gleiche Wirkung zu erzielen) Nicht-Kompetitiver Anatgonist: Bindet an eine ANDERE Bindungsstelle am Rezeptor und hindert Agonisten daran volle Wirkung zu entfalten (Grafik: Gleicher Halbmaximaler Effekt aber Weniger Wirkung) Partialagonist: Verdrängt vollen Agonisten von der Bindungstelle kann aber nur partiellen Effekt auslösen Intrinsische Aktivität: Ist die Fähigkeit eines Pharmakons nach Bindung an den Rezeptor einen Effekt auszulösen --> Das Maß für den erreichbaren Maximaleffekt des Pharmakons bezogen auf den natürlichen Liganden.α=1 voller Agonistα=0 Antagonist0<α<1 = partieller Ant/agonist Geht ein partieller Agonist mit α=0,5 an den Rezeptor, so löst er 50% des Effektes aus den ein voller Agonist auslösen würde. Wird aber der primäre Ligand durch den part.Agonisten vom Rezeptor verdrängt, hemmt er 50% der auslösbaren Wirkung. --> So ist die Wirkung schwer vorherzusehen.
• Rezeptortypen Klassifizierung Klassifizierung von Rezeptoren o Ionenkanalrezeptoren -->Liganden-gesteuerte Ionenkanäle (Nikotinerger Ach-Rezeptor, GABAA-Rezeptor) o einfach-membrangängige Rezeptoren-->Enzym-gekoppelte Rezeptoren-->Partikuläre Guanylatcyclase (GC)--> Rezeptorproteinkinasen (ATP abhängig)        - Rezeptortyrosinkinasen        - Rezeptorassoziierte Tyrosinkinasen (JAK)        - Serin/Threoninkinasen (PKA, PKC, PKG, CaM, Rho) o  intrazelluläre & nukleäre Rezeptoren --> in Zelle, nicht in Membran--> Hormon-Rezeptoren (Estrogen-,Progesteron-…), Gluccocorticoid-Rezeptor o G-Protein gekoppelte Rezeptoren (Gs, Gq, Gi)
• Nozizeptoren - Wie werden sie aktiviert? Wie sensibilisiert? Antinozizeptives System Nozizeptoren: Sind Schmerzrezeptoren = freie Nervenendigungen sensibler Neurone des Rückenmarks und kommen in allen schmerzempfindlichen Geweben des Körpers vor. Aktivierung durch Hitze, Druck oder indirekt durch H+/K+ aktiviert.  Beispiel: Vanilloid Rezeptor (TRPVR1= Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor) ist ein ligandengesteuerter Ionenkanal, der hohe Affinität für Capsaicin hat und auch durch H+-Ionen aktiviert wird. Bei einem Reiz werden die Spannungsabhängigen Na/Ca oder Na-Kanäle geöffnet und es kommt zur Depolarisation und Auslösung eines Aktionspotentiales. Es wird ein Signal über das Hinterhorn des Rückenmarks über schnelle Aδ- (kurzer stechender Schmerz) und langsame C-Faser (dumpfer, langanhaltender Schmerz) ins ZNS zum Thallamus und somatosensorischen Cortex gesendet. Glutamat  und Substanz P sind hier exzitatorische Neurotransmitter. Sensibilisierung durch: Bradykinin und andere Kinine, Protaglandin (v.a. PGE2), Histamin (aus aktiverten Mastzellen), Serotonin (aus aggregierenden Thrombozyten) PGE2 und Bradykinin sensibiliseren den TRPVR1-Kanal in dem sie die Proteinkinase A (PKA) aktivieren --> Sie phosphorylliert den Kanal und setzt seine Erregungsschwelle herab  --> Hyperalgesie Opioide an Opioidrezeptoren hemmen die PKA und verringern somit die Sensibilisierung. Analgetika hemmen die Prostaglandinbildung. Antinozizeptives System: ist ein Netzwerk aus multiplen Hemmungssystemen zur Unterdrückung von Schmerzwahrnehmung  im Rückenmark, Hirnstamm, Thalamus und Cortex.  Vom Gehirn ausgehend kommt ein Signal über ein Interneuron, das inhibitorisch auf das afferente Neuron wirkt und die Transmitterfreisetzung hemmt. Dies führt zur Schmerzunterdrückung. Die wichtigsten hemmenden Neurotransmitter sind z.B. Cannabinoide, Opiate, Serotonin, Noradrenalin und GABA. Das antinozizeptive System ist ständig aktiv und bestimmt das Ausmaß der augenblicklichen und individuellen Schmerzempfindlichkeit.
• Lipoxygenaseweg - Produkte - Ein hemmernder AST Cyclooxygenaseweg In der Zellmembran von zB Leukozyten wird aus Phospholipiden durch die Phospholipase A die Arachidonsäure freigsetzt.Aus ihr macht die 5-LOX (5-Lipoxygenase) über 5-HPETE (5-Hydroxyperoxyeicosatetraensäure) das Leukotrien A (LTA). Aus LTA entstehen die Leuktoriene LTB, LTC, LTD. Leuktoriene wirken chemotaktisch und degranulierend auf Leukozyten, außerdem, vaso- und bronchokonstriktorische und konstriktorisch auf die Darmmuskulatur, weiters erhöhen sie die Gefäßpermeabilität. Montelukast (Pranlukast, Zafirlukast) ist ein Leuktorien-Antagonist und wird bei Asthma bronchiale und COPD eingesetzt. Cyclooxygenaseweg:Cycylooxygenasen katalysieren den Schritt ein dem aus der Arachidonsäure PGG2 (Prostaglandinperoxid) wird, das in Prostaglandin H2 (PGH2) überführt wird, die Vorstufe von PGI, PGE, TXADie COX besitzt zwei Isoformen. COX1 ist konstitutiv exprimiert "housekeeping", wogegen die COX2 bei Entzündungen entsteht (Sie ist aber auch konstitutiv im Endothel)  Prostaglandine führen zu Vasodilatation, Auslösung entzündlicher Prozesse, Hyperanalgesie, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Erhöhung der Körpertemperatur (Fieber)PGE2 über vermehrte Bicarbonat und Schleimbildung protektive Wirkung im Magen Thromboxan hingegen fördert die Vasokonstriktion und Plättchenaggregation.
• 2 Wirkstoffe des Cannabis sativa und ihre potentiellen Indikationen Tetrahydrocannabinol: Analgetisch, reudziert Übelkeit, spasmolytisch, Appetitfördernd--> Stimulation des Appetits bei Anorexie, Krebs- oder HIV-Patienten.--> Antiemetisch und Analgetisch bei Chemotherapie Cannabidiol: Analgetisch, entzündungshemmend, anxiolytisch, spasmolytisch--> Antiemetisch und Analagetisch--> Reduziert Augeninnendruck bei Glaucom--> Spasmolytisch bei MS Wirkmechanismus: Stimulierung von CB1 und CB2 Rezeptoren. Sind Gi gekoppelt --> Hemmung der Adenylatcyclase --> cAMP ↓ --> Öffnung von K+ und Schließung von Ca+ Kanälen --> Hemmung der TransmitterfreisetzungErhöhte Freisetzung von Dopamin im ZNSVemrinderte Freisetung von ACh und NA in der PeripheriePSychotrophe Effekte durch stimulierung der CB1-Rezeptoren im Hippocampus In Österreich zugelassen für die Indikationen: Mittelschwere bis schwere Spastik bei MS-Patienten bei nicht-ansprechen auf andere antispastische Arzneimittel (Cannabisextrakt inhalativ) Chemotherapie bedingte Nausea und Emesis bei nicht-ansprechen anderer Arzneimittel (Nabilon)
• Rheumatoide Arthritis - Therapie 5 Biologicals und WM = chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung unklarer Genese --> Zerstörung der Gelenksknorpel Therapie: - NSARDs u Coxibe = Entzündungshemmer- Glucocorticoide = Entzündungshemmend und Immunsupressiv- Antibiotika = Nur wenn Infektion zu Grunde liegt- Chondorprotektiva, Radikalfänger - DMARDs (Disease modifying antirheumatic drugs)(Immunsupressiva, Biologicals, Goldverbindungen, Sulfasalazin, Antimalaria-Mittel, D-Penicilamin) Immunsupressiva --> hemmen zelluläre Immunantwort Methotrexat: Folsäure-Inhibitor --> hemmt die Dihydrofolatreduktase --> Reduktion der Proliferation von Lymphozyten Leflunomid: Dihydroorotat-Dehydrogenase-Inhibitor --> Reduktion der Proliferation aktivierter T-Lymphozyten Nebenwirkungen:- Durchfall u Übelkeit- Haarausfall- Hautausschläge- Blutdruckanstieg- Leberfunktionsstörungen Biologicals --> TNF-α bindet an seinen Rezeptor und löst Entzündungsreaktionen aus und fördert diese. Biologicals sind monoklonale Antikörper und haben an ihrem ligandenbindenden Teil, eine Bindungstelle für TNF-α. Es bindet dort und kann nicht mehr an seinem Rezeptor binden --> Keine Signalübertragung Ethanercept: Besitzt ligandenbindenden Teil des humanen-TNF-α-Rezeptors --> Inaktivierung von TNF-α Infliximab: rekombinanter monoklonaler AB gegen TNF-α Adalimumab Golimumab Certolizumab Nebenwirkungen:- Erytheme mit Schmerzen und Juckreiz an den Injektionsstellen- Infektionen- Antikörperbildung- GI-Störungen- Bluthochdruck Anakinra: rekombinanter humaner IL-1 Rezeptorantagonist. Kompetitive Blockade der Wirkungen von Interleukinen an ihren Rezeptoren. Abatacept: Verhindert Co-Stimulierung und damit Aktivierung von T-Zellen Tocilizumab: Bindet an IL-6-Rezeptor und verhindert dadurch die Makrophagen und T-Zell aktivierung und ihre proinflammatorischen Effekte
• Parkinson - Basistherapie Symptome:- Maskenhaftes starrres Gesicht- Kein mitpendeln der Arme beim gehen- vermehrte Produktion von Speichel, Tränen und Talg- Erniedrigter Blutdruck- Funktionsstörungen von Blase und Darm- Muskelsteifigkeit (Rigor)- Zittern (Tremor)- Bewegungsverlangsamung (Akinese)- Verlangsamte Denkweise - im Endstadium Demenz Dopmainerge Neurone degenerieren und es kommt zu einem Dopamin Mangel im Striatum. Basistherapie:Levodopa mit Decarboxylasehemmer Benserazid oder CarbidopaLevodopa ist die Dopamin Vorstufe L-Dopa, der periphere Decarboxylasehemmer verhindert einen Abbau von L-Dopa in der Peripherie, so gelangt es ins ZNS und kann dort zu Doapmin decarboxyliert werden und wirken, während der Carboxylasehemmer auf Grund seiner polarität nicht durch die Blut-Hirn-Schranke ins ZNS gelangt. --> Es erhöht selektiv die Dopaminspiegel im ZNS--> Stimulierung der D1 und D2 Rezeptoren im corpus striatum--> Reduzierung der Akinese (geringer Effekt auf Rigor und Tremor)Nebenwirkungen:o Dyskinesieno Gastrointestinale Störungeno Kardiovaskuläre Störungeno Zentralnervöse Störungen (psychotische Reaktionen, Depression) Andere Therapieansätze: Selegelin (irreversibler MAOB-Hemmer zur Verbesserung der L-Dopa Wirkung) COMT-Inhibitoren (Erhöhen BIoverfügbarkeit von L-Dopa zB Etacapon) Dopamin-Agonisten (Mutterkornalkaloidderivate Pergolid, Lisurid) Zentralwirksame Anticholinergika (Verminderung von Rigor und Tremor) NMDA-Antagonisten (Amantadin, Memantin verstärkte Freisetzung und verminderte Aufnahme von DA und NA)
• Antithrombotischer Effekt von niedrig dosierter ASS Acetylsalicysäure ist ein irreversibler Cycloxygenase-Hemmer (COX1 > COX2). Acetyliert den Serin-Rest der COX. In 5-10fach niedriger Dosierung hemmt es dadurch die Thromboxan (TXA2)-Bildung in Blutplättchen ohne die Bildung von Prostacyclin (PGI2) in den vaskulären Endothelzellen wesentlich zu beeinflussen. Thrombozyten die für die Blättchenaggregation verantwortlich sind, haben keinen Zellkern, ist ihre COX1 einmal blockiert können sie nie mehr TXA2 herstellen. TXA2 verengt die Blutgefäße und wirkt Aggregatorisch --> Kardiovaskuläres Risiko. Die COX2 in den Endothelzellen kann aber bei niedriger Dosierung weiterhin Prostacycline (PGI) synthetisieren, die einen Vasodilatierenden Antiaggregatorischen Effekt haben und somit kardioprotektiv wirken. Bei Gabe von niedrig dosierter ASS, fällt das Verhältnis zu Gunsten des Prostacylcins aus- Bei selektiven COX2-Hemmern sinkt die Menge an PGI2 und TXA2 steigt. = Prothrombotischer Effekt Auch die Prostaglandinsynthese im Magen wird nicht beeinflusst, sie erhöhen weiterhin die Schleim und Bicarbonatbildung und schützen den Magen
• Nicht-Opioid-Analgetika Saure NSARDs: Salicylate: ASS Mefenaminsäure  Proprionsäurederivate: Ibuprofen, Dexibuprofen, Fluibuprofen Essigsäurederivate: Diclofenace (COX2>1 besser Anitinflamm.), Indomethacin Oxicame: Meloxicam, Piroxicam (COX2 Präferenz) Coxibe: Celecoxib (COX2 selektiv) Indikationen:- akute entzündliche Schmerzen- Extrartikuläre Rheumatische Erkrankungen- Degenerative Gelenkserkrankungen- Akute nicht rheumatische Schmerzen- Akute Gichtanfälle NW:- Schädigung der GI-Schleimhaut- Analgetika-Asthma (Ungleichgewicht zwischen dem bronchodilatierenden PGE und PGI, und den bronchokonstriktorischen Leukotrienen (es steht mehr Arachidonsäure für sie zur Verfügung und keine Blockade der LOX))- Analgetika-Nephrophatie (Durch verminderte Nierendurchblutung COX1)- Nierenfunktionsstörungen/Leberfunktionsstörungen- Zentralnervösestörungen- Hautreaktionen Nicht-saure NSARDs: Anilinderivate: Paracetamol (auch für Kinder geeignet) Pyrazolinonderivate: Metamizol (Novalgin), Pehanzon, Propiphenazon (viele NW) Flupiritin Wirkungen:- Analgetisch- Antiphlogistisch (nur die sauren)- Antipyretisch- Antiaggregatorisch NW:- Urtikaria- Analgetika-Asthma- Agranulozytose- Leber und Nierenschäden bei Überdosierung steroidale Antirheumatika Prednisolon Kortisol - Entzündungshemmend- Immunsuppressiv
• PI-Turnover und Effekte von Ca + AST der blockiert - Kontraktion des glatten Muskels PI-Turnover = Erhöhung der Ca-Freisetzung Agonist wie zB Noradrenalin bindet an Gq-gekoppleten α1-Rezeptor Dieser aktiviert die Phospholipase C (PLC) PLC spaltet PIP2 (Phosphatidyl-inositol-4,5-bisphosphat) In IP3 und DAG (Inositol-triphosphat und Diacylglycerin) IP3 bindet an den IP3-Rezeptor des sarkoplasmatischem Reticulums und öffnet ihn. Das SR ist ein intrazellulärer Ca-Speicher aus dem nun auf Grund des Konzentrationsgradienten Ca ins Zytoplasma diffundiert. Durch die Leerung der Ca-Speicher kommt es zu einem "store-Depletion-Signal" das Membranständige Ca-Kanäle (TRP=Transient Receptor Potential Rezeptoren) zum Ca Einstrom bringt. Ca bindet an Calmodulin --> es aktiviert die MLCK --> Kontraktion der glatten Muskulatur Wenn die Ca Konzentration in der Zelle ein gewisses Level erreicht hat, pumpt PMCA (Plasma-Membran-Ca-ATPase) Ca wieder aus der Zelle und SERCA (Sarcoplasmatic reticulum ATPase) wieder ins SR.--> DAG und Ca aktivieren beide die Proteinkinase C  Ca-Effekte: - Muskelkontraktoin (Troponin/Herzmuskel - Calmodulin/glatter Muskel)- Aktivierung der PLA und Bildung von Prostaglandinen und Leuktorienen- Exocytose (Freisetzung von Neurotransmittern, H, Insulin)- Aktivierung von NO-Synthasen, PDE, Proteinkinasen etc.- Sekretorische Aktivität von Drüsen (Schweiß, Speichel) Gq gekoppelte Rezeptoren: H1,α1,V1,M1,M3(HAVe 1 M&M) PI-Turnover kann also zB durch den selektiven α1-Blocker Doxazosin blockiert werden.(Senkt Ca Einstrom in glatten Muskel --> Vasodilatation --> IND: benigne Prostatahyperplasie)
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• First-Pass-Effekte und Vorteile rektaler gegenüber oraler Gabe Nach oraler Einnahme eines Arzneistoffes gelangt er zuerst in den Magen und dann in den Dünndarm, in beiden diffundieren bereits Anteile in den Blutkreislauf und gelangen in das Pfortadersystem und weiter in die Leber. Dort wird bereits ein beträchtlicher Anteil des Pharmakons metabolisiert und extrahiert. Hepatischer First-Pass-Effekt:- Metabolisierung (CYP450)- "Extraktion" aus dem Pfortaderblzt Gastrointestinaler First-Pass-Effekt:- Metabolisierung- ABC-Transporter zB MDR1 (Multiple Drug resistance Protein) Pulmonaler First-Pass:- Metabolisierung Umgehung des First-Pass-Effekts durch rektale, sublinguale, bukkale, vaginale, parenterale Applikation Vorteil von rektaler Applikation:- Großteils Umgehung des First-Pass-Effekts- Leichtere Anwendung bei Kindern, Schluckberschwerden oder MagenresorptionsstörungenNachteil:- Keine Exakte Dosierung möglich
• G-Protein gekoppelte Rezeptoren - Beschreibung - Zyklus - Welche Toxine beeinflussen ihn Aufbau:Heptahelikaler Rezeptor (7 transmembranäre α-Helices)Außerhalb der Zellmembran ist Aminoterminus mit LigandenbindungsstelleInnerhab ist ein G-Protein (Guanosin-Triphosphat-bindenes-Protein) gekoppelt.Innerhalb der Zelle ist auch das Carboxyterminale Ende G-Proteine bestehen aus 3 Untereinheiten (α,β,γ). Gα-Untereinheit hat hohe Affinität zu GTP und hydrolisiert es zu GDP. Es gibt 4 Isoformen der Gα-Untereinheit: Gαi = Ionenkanäle, Adenyltacyclasen, Phospholipase (inhobitorisch)Gαs = Adenyltacyclasen (stimulierend)Gαq = PhospholipaseGα12/13 = Rho-Kinase (Reguliert Struktur des Zytoskeletts) Zyklus: Ligand zB Noradrenalin bindet an den Rezeptor Es kommt zur Konformationsänderung und Rezeptor bindet im Zytosol an G-Protein Die alpha-Untereinheit des G-Proteins ihre Affinität zu GDP und bindet GTP Dadurch kann sie sich vom β-γ-Komplex lösen Sie bindet an ein Targetprotein und aktiviert esTargetproteine: --> Adenylatcyclase --> cAMP--> Phosholipase C (IP3/DAG) Durch die intirinsische ATPase Akitivität der α-Einheit wird GTP zu GDP hydrolisiert wodurch sie wieder an die β-γ-Einheit bindet. --> Zyklus beendet und kann von neuem beginnen Gi wirkt inhibitorisch auf die AC --> cAMP ↓ --> Öffnung von K Kanälen und Schließung von Ca Kanälen.(Gi = MAD 2s = M2,α2,D2) Gs wirkt stimulierend auf die Adeylatcycalase, sie bindet ATP und macht daraus cAMP. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (= hat zahlreiche Wirkungen auf Stoffwechsel und Genexpresion.)(Gs=leftovers = β1,2,D1,H2,V2) Gq aktiviert PI-Turnover und somit Ca Freisetzung. 2 Toxine greifen in den G-Protein Zyklus ein: Pertussis-Toxin und Cholera-Toxin Pertussis:- Blockade von alpha-Untereinheit des Gi-Rezeptors durch ADP-Ribosylierung- Untereinheit wandert nicht zum Zielprotein um dort inhibitorisch zu wirken.- cAMP Akkumulierung --> cAMP katalysiert Glycogen Abbau zu Glucose --> Hypoglycämie Cholera-Toxin:- Ist ein Enzym das die ADP-Ribosylierung und somit die GTPase Aktivität von der Gs Untereinheit hemmt - kommt zu keiner Hydroliserung von GTP zu GDP und somit keiner Inaktivierung --> Dauerstimulierung --> cAMP akkumulation. --> Führt zu verstärktem Elektrolyte-Verlust
• Proteinkinase A - Aufbau - Funktion - Aktivierung Die Proteinkinase A ist eine Serin/Threoninkinase.--> Sie phosphoryliert die Serin oder Threoninreste von Substraten. Aufbau:Sie besteht aus 4 Untereinheiten: 2 Regulatorischen an die jeweils 2 cAMPs binden2 Katalytischen die  nach der cAMP-Bindung und Konformationsänderung abdiffundieren und Proteine phosphorylieren können. Die Adenylatcyclase wird durch die Gs Untereinheit aktiviert und macht cAMP aus ATP. 4 cAMPs aktivieren den katalytischen Teil der PKA. Funktion & Substrate: (Proteine die phosphoryliert werden)- Phosphorylasekinase (Glucosemobiliserung = Energiestoffwechsel)- Glykogensynthase ( Hemmung der Glucosespeicherung = Energiestoffwechsel)- CREB (cAMP-responsive-element-binding-protein, Gentranskription)- Myosinleichtkettenkinase (Relaxation der glatten Muskulatur)- RhoA (Relaxlation der glatten Muskulatur)- Ryanodinrezeptor (Ca-Freisetzung - Konraktion der Skelettmuskulatur) CREB:GedächtnisfunktionImmunantwortEnergiestoffwechselSalz, WasserhaushaltHerz- Kreislauf Funktionenuva
• Spannungsabhängiger Na-Kanal - Funktionsweise Spannungsabhängige Natriumkanäle befinden sich zB in den Nervenzellen, dem Herz- oder Skelettmuskel. Er besteht aus vier Domänen die so angeordnet sind, dass sie einen lipophilen Kanal durch die Membran bilden. Durch ihn kommen ausschließlich Na-Ionen. ·       Ablauf Es wird ein Triggersignal am Axonhügel ausgelöst, wenn es stark genug ist, wird die Schwelle überschritten und es kommt zur Depolarisation: 1) rasches Öffnen der Spannungsabhängigen Na-Kanäle- massiver Na+-Einstrom von außen- massive Depolarisation (ca. + 30 mV) 2)langsames Öffnen von spannungsabhängigen K+-Kanälen- beginnender K+-Ausstrom- anhaltender Na+-Einstrom 3) Inaktivierung der Na+-Kanäle, K+-Kanäle sind jetzt offen- massiver K+-Ausstrom- Repolarisation (ATPase bringen Na wieder raus) 4) langsames Schließen der K+-Kanäle- Abklingen des K+-Ausstroms- Nachhyperpolarisation 5) Danach → Das Ruhemembranpotential wird durch die Na/K-ATPase wieder hergestellt in dem sie die Na Ionen (3) hinauspumpt und K (2) zurück hinein. 6) Refräkterzeit: Die Zeit in der nach Auslösung eines Aktionspotantials, die Nervenzelle nicht auf einen neuen Reiz reagieren kann Funktion:Enstehung, Weiterleitung und Beendigung von Aktionspotentialen Blockiert werden spannungsabhängige Na-Kanäle zB durch Lokalanästhetike wie Lidocain oder Antihypertensiva wie DiazepamOder durch Tetrodotoxin (Gift des Kugelfisches) kommt zu Tachykardie und Blutdrucksteigerung sowie Lähmung der Skelett und Atemmuskulatur und Ausfall von Hirnnerven
• Rezeptortyrosinkinase erklären + Rezeptorassoziierte Tyrosinkinase Gehört in die Gruppe der einfach-Membrangängigen Rezeptoren. Rezeptorproteinkinasen (Rezeptortyrosinkinase, rezeptorassoziierte Tyrosinkinase (JAK/STAT), Rezeptor Serin/Threoninkinase)Extrazellulär: RezeptorteilIntrazellulär: Proteinkinase Rezeptortyrosinkinase:-Hat Außerhalb der Membran eine Ligandenbindungstelle --> Wenn zB Zytokine, Insulin oder Wachstumsfaktoren binden, dimerisieren die Rezeptoren.- Innen hat jede 3 Tryrosinreste die durch ATP phosphoryliert werden (Insgesamt 6 ATP) --> Aktivierung der Rezeptorkinase und Phosphorylierung des Rezeptors selbst. (Autophosphorylierung)!! - Rezeptor und Proteinkinase sind das selbe Protein. (Im Gegensatz zu Rezeptorassoziierter Tyrosinkinase) - Nach Aktivierung phosphorylieren sie weitere Proteine --> Diese Regulieren dann die Zellfunktion.Der unterschied zu G-Proteinen ist dass sie mehrere Zellantworten gleichzeitig machen können. Effektorsysteme:- Phospholipase C (PI-Turnover...)- Ras/MAP-Kaskade --> Genexpression Rezeptorassoziierte Tyrosinkinase: Über sie wirken viele Zytokine wie EPO. Der intrazelluläre Teil dieser Rezeptoren besitzt aber selbst keine Tyrosinkinase-aktivität. - Intrazellulär ist die JAK angelagert.- Bindet EPO dimerisiert der Rezeptor- JAK bindet ATP und phosphoryliert Rezeptor --> Phosphoryliert Tyrosin- STAT bindet an Tyrosin und wird ebenfalls phosphoryliert.- Es dimerisiert mit einem zweiten Phospho-STAT - Der Komplex wandert in den Zellkern und bindet an die Promotor Region der DNA- Es kommt zu Genexpression von Genen die normalerweise nicht transkribiert werden würden. JAK (Januskinase)Stat (Signal-transducer+activator-of-transcription)
• Pharmakotherapie der Gicht = Hyperurikämie, erhöhte Harnsäure und Purinspiegel durch verminderte Tubuläre Rückresorption und Sekretion von Harnsäure Pharmakotherapie: NSARDs (v.a. Säurederivate Mittel der Wahl) Hemmung der Harnsäurebildung: Allopurinol --> Hemmt die Xanthinoxidase die Xanthin in Harnsäure umwandelt Hemmung der Harnsäurerückresorption: Benzbromaron (Urikosurikum) Förderung der Harnsäureoxidation: Rasburicase (Urikolytikum) Hemmung der Leukozytenaktivität: Colchicin (Herbstzeitlose Spindelgift) Entzündungshemmung mit Glucocoricoiden (akut oder bei Versagen oder KI von Colchicin)
• Steroidrezeptor - Funktion - Aufbau Bsp eines Rezeptors + Effektorsysteme Sind intrazelluläre Rezeptoren die als ligandenregulierte Transkriptionsfaktoren funktionieren.Rezeptoren sind zB:- Glucocorticoid Rezeptor- Estrogen Rezeptor- Thyroxin Rezeptor Liganden sind zB:- Steroidhormone- Schilddrüsenhormone- Retinoide Aufbau und Funktion: - Befinden sich im Zytoplasma der Zelle und bestehen aus - Einer N-terminalen Variablen Region (Reguliert Genexpression)- Einer Ligandenbindungsdomäne (LBD) mit C-terminalem Ende- Einer DNA-Bindungsdomäne (DBD)- Assoziiert an ein Hitz-Schock-Protein. Bindet der Ligand diffundiert das Hitz-Schock-Protein ab, der Rezeptor dimerisiert und wandert in den Zellkern.Dort bindet er an das Hormon-responsive element der DNA und löst Transkription aus. zB Glucocorticoid Rezeptor:Befindet sich im Zytoplasma und ist mit einem Hitz-Schock-Protein zu einem Kompelx assoziiert.Der Rezeptor hat eine Liganden-bindungdomäne (LDB) und eine DNA-bindungs-Domäne (DBD), bindet ein Ligand wie zB Cortisol, dissoziiert das Hitz-Schock-Protein ab, Es gibt 2 Mechanismen:DNA-Bindungsabhängiger Mechanismus --> TransaktivationDer Rezeptor dimerisiert und kann durch die Zellemembran zum Zellkern diffundieren. Er bindet als Transkriptionsfaktor an das Hormon-responsive-element (HRE) der Promotor Region der DNA und es kommt durch Transaktivierung zur vermehrten Bildung von Proteinen und zB: - Hemmung der Zytokin Produktion- Veränderung der Onkogen Expression- Stoppen des Zellzyklus- Apoptose- Erhöhter Blutzuckerspiegel durch Erhöhung der Gluconeogense und Senkung der Glycogenbildung- Senkung der ACTH Sekretion DNA-Bindungs-unabhängger Mechanismus --> TransrepresseionLigandengebundener Glucocorticoid-Rezeptor bindet selbst nicht an DNA aber interagiert mit einem anderen Protein wie NFκB, es kommt zur Transrepression und zur verminderten Bildung von Proteinen.--> Gegenteilige Wirkung von oben genannten (?) Glucocorticoide wiken in hoher Dosierung:- Immunsuppressiv- Antiallergisch- Entzündungshemmend- Hemmen Krampfschwelle Glucocorticoid induzierte Gene/ Effektorsysteme:- iNOS (Stickstoffmonoxidsynthase)- COX2- Zytokine- Lipocortine Mineralcoritcoid induzierte Gene:- Na/K ATPase-Cytochrom C-Oxidase- Amilorid sensitive Na-Kanäle
• Rezeptor-Serin/Threoninkinasen (Auswahl) Proteinkinase A (PKA; cAMP abhängig)Proteinkinase G (PKG; cGMP abhängig)Proteinkinase C (aktiviert durch Ca und DAG)CaM-Kinase (Ca-Calmodulin-abhängige Kinase)Rho-KinaseMAP-Kinase (Mitogen-aktivierte Kinase)
• Epilepsie - Pharmakotherapie Anfälle ausgelöst durch synchronisierte Depolarisation einer Gruppe übererregbarer Neurone, auf Grund eines gestörten Membranpotentials.Möglicherweise auch Überschuss an exzitatorischer (Glutamat) oder Mangel an inhibitorischer (GABA, Glycin) Neurotransmission. Anschließend Erregung über weite Gebiete der Hemispähre (Generalisierung) Hemmung spannungsabhängiger Na-Kanäle- Phenytoin- Valproinsäure- Carbamazepin Hemmung von T-Typ Ca-Kanälen- Ethosuximid (Mittel 1.Wahl bei Absencen) Hemmung von Glutamat-Rezeptoren- Felbamat Verstärkung der GABA-Wirkung:- Benzodiazepine (Clonazepam, Diazepam)- Barbiturate (Phenobarbital)- Vigabatrin (Hemmung der GABA-Transaminase und Wiederaufnahme)- Gabapentin (Förderung der GABA-Biosynthese)
• Indikationen und Grundstruktur der Benzodiazepine Alternative bei Angst und Schlafstörungen Indikationen:- Angst- Akute Erregung- Schwere Schlafstörungen- Prämediaktion bei Narkose oder diagonstischen Eingriffen- Epilepsie- Muskelverspannungen Sie wirken allgemein: anxiolytisch, sedierend,muskelrelaxierend, hypnotisch, antikonvulsiv Nebenwirkungen:- körperliche und psychische AbhängigkeitBei bestimmter Indikation nicht gewollte Wirkungen:- Sedierung- Benommenheit- Koordinationsstörungen- Muskelschwäche Alternative bei Schlafstörungen:- Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon (Andere Bindungstelle als BD, möglicherweise geringers Abhänigkeitspotential)- H1-Antihistaminika = Diphenhydramin- Baldrian = eventuell zur Beruhigung- Hopfen
• Opioid- Analgetika - Indikationen - NW 3 zentrale nicht-analgetische 2 periphere Wirkungen Es gibt 3 Typen von Opioidrezeptoren:μ-Rezeptor (MOP): Ligand: Morphin -- Antagonist: Naloxonδ-Rezeptor (DOP): Ligand: Met/Leu-Enkephalin -- Antag: Naloxonκ-Rezeptor (KOP): Ligand: Ketocyclazocin ---  Antag: Naloxon Hemmen Adenylatcyclase --> Hemmen PKA --> Hemmung der Phosphorylierung und somit Sensibilisierung von Nozizeptoren Aktivieren hyperpolarisierende K-Kanäle inhibieren spannungsabh. Ca-Kanäle Wirkungen:- Analgesie- Euphorisch/Dysphorisch- Sedierend/Hypnotisch- Atmungshemmung- antitussiv- Hemmung der Magen-Darm-Motilität Agonisten nach Wirkstärke:- Fentanyl (75 = Narkotikum)- Morphin (1)- Methadon (1)- Pethidin (0,2) Partielle Agonisten:- Tramadol- Buprenorphin Indikationen:- starke Schmerzen- Narkose / Sedierung (Zentrale Wirkung)- Dämpfung der Hustreizes (Zentrale Wirkung) -Euphorie (zentrale Wirkung)- Emetisch ( zentral)- Verzögerte Magenentleerung (peripher)- Spastische Obsitpation (Peripher)- Blutdrucksenkung (Peripher) NW:- Atemdepression- Spasmen der glatten Muskulatur- Übelkeit / Erbrechen- Suchtgefahr
• 3 beta-Agonisten - und Wirkung auf 3 Organe Isoprenalin: beta unselektiv = Erhöht HerzfrequenzSalbutamol: beta2 = Bronchodilatation in der LungeClenbuterol: beta 1 = Tokolyse = Erschlaffung der Uterusmuskulatur
• Unterschied der Ca-Freisetzung und Kontraktion von Herzmuskel, glattem Muskel und Skelettmuskel. Herzmuskel --> Ca-abhängige Ryanoidinrezeptoren (RYR) (Ca induced Ca-release)ACh führt zu Na Einstrom --> DepolarisierungSignal verläuft in T-Tubulus der an RYR und Sarkoplasmatisches Retikulum gekoppelt ist. Es kommt zu Ca Ausstrom aus dem SR (= Ca-Speicher)Ca bindet an TroponinTroponin bindet an Tropomyosin -->Geben Bindungsstelle für Myosin freiMyosin bindet an Aktin --> Kontraktion Glatter Muskel --> IP3 abhängigPIP2 (Phosphatidylinositl-4,5-bisphosphat) wird von Phospholipase C gespalten in IP3 (Inositoltrisphosphat) und DAG (Diacylgylcerin). IP3 bindet an IP3-Rezeptor am SR und Ca Ausstrom beginnt. Ist aber zu wenig für Kontraktion deswegen wird ein "store depeltion signal" an Membranständige Ca-Rezeptoren gesandt = mehr Ca strömt ein.Jetzt kann Ca an Calmodulin binden, Calmodulin aktiviert die MLCK.MLCK phosphoryliert die leichten Ketten des Myosinkopfes. Myosin kann an Aktin binden = Muskelkontraktion. Skelettmuskel --> Spannungsabhängiger RYRDurch Depolarisation öffnet sich Spannungsabhängiger Ryanidn-Kanal (L-Typ Ca-Kanal) der mit SR verbunden ist. Es kommt zum Ca Eintrom ins Zytoplasma.Ca bindet an Troponin ----> Kontraktion
• Wie kommt die muskelrelaxierende Wirkung bei depolarisierenden Muskelrelaxantien zustande? Wirkstoffe Muskelrelaxantien: es gibt zentral wirkende und peripher am Muskel angreifende:Die Peipheren werden wiederum unterteilt.Myotrope ( greifen an elektromechanischer Kopplung an) : zB DantrolenNeuromuskulärangreifende Stoffe greifen an der motorische Endplatte an.Hier gibt es:Depolarisierende = Nicotinrezeptor AgonistStabilisierende = Nictonrezeptor Antagonist (Curare-ähnlich) Bei den depolarisierenden Muskelrelaxanten wird ACh durch Agonisten verdrängt, es kommt zur Dauerdepolarisation --> Kein Fortleiten weiterer Signale möglich.Neuomuskuläre Reizübertragung an der motorische Endplatte der Skelettmuskelzelle blockiert.ZB durch SuccinylcholinCave: Maligne Hyperthermie Stabilisierende: ACh AntagonistenTubocurarinVecuronium Indikationen:LidkrampfSpasmen der SkelettmuskulaturBewegungsstörungenSchmerzen (Kopf- Halswirbelsäule)
• Adrenalin Einfluss auf Kohlenhydratstoffwechsel Adrenalin bindet an β2-Rezeptor in der Leber und Skelettmuskulatur Ist G-Protein gekoppelter Rezeptor und aktivieren die Gs Untereinheit. Sie aktiviert daraufhin die Adenylatcyclase die cAMP aus ATP bildet. cAMP aktiviert die Proteinkinase A. Die PKA phosphoryliert die Phosphorylasekinase und Glykogensynthase. Die Phosphorylasekinase katalysiert den Abbau von Glykogen zu Glucose. Die Glykogensynthase wird deaktiviert und die Glucosespeicherung verhindert.Phosphorylase macht Glykogen zu GlucoseGlykogensynthase macht Glucose zu Glykogen Glucose wird zur Abgabe aus der Leber bereit gestellt. (Adrenalin und Glucagon haben gegenteilige Wirkung von Insulin)
• Nikotinwirkungen In niedriger Dosierung:ACh-Antagonismus an vegetativen Ganglien - Blutdruckerhöhung (kurzfristige, reversible verengung der Blutgefäße)- leichte Zunahme der Herz und Atemfrequenz- Erhöhung des Stoffwechsels (Über Adrenalin Freisetzung)- Steigerung der Magensaftsekretion- Erhöhung des Tonus des GI-Traktes In sehr hohen DosenACh-Antagonismus durch Dauerdepolarisation- Umkehr der Wirkung - Blockade der Funktion von Nervenzellen Zentrale Wirkung (stimulierung cerebraler Nikotinrezeptoren)- zentral erregend/beruhiigend- Förderung der kognitiven Leistung- Unterdrückung des Hungergefühls- Abhängigkeit
• Extrapyramidal-motorische-Nebenwirkungen beschreiben Malignes neuroleptisches Syndrom Parkinson-ähnliche Störung mit Stupor (psychisce und motorische Starre)Katatonie (wechsel zwischen psychomotrischer Erregung und Stupor)Hyperthermie, Instabilem Kreislauf, Koma, AtemstillstandTherapie: Kühlung, Dantrolen, Bromcriptin Frühdyskinesieneinige Tage nach Therpaiebeginn auftretende Muskelspasmen (Zunge, Gesicht...)ev. AtmungsbeeinträchtigungTherapie: Antiparkinsonmittel ParkinsonoidHypokinetische Störung mit Rigor (erhöhter Muskeltonus)Tremor (Zittern der Hände)Akinesemeist erst nach einigen WochenTherapie: Antiparkinsonmittel AkathisienHyperkinetische Stöungen = unruhiges Umherlaufen, Unvermögen sitzen zu bleibenMeist erst nach Manifestation des ParkinsonoidsTherapie: Benozos, b-blocker, Dosisreduktion & Wechsel des Neuroleptikums SpätdyskinesienStereotype Bewegungen von Lippen, Zunge, Kieferrasche Bewegungen der ExtremitätenMeist erst nach Monaten oder Jahrenhäufig bei älteren Menschenirreversibel!!Therapie: KEINE --> Prävention: möglichst niedrige Dosierung, phasenweises Absetzen Von der Substantia Nigra zum Striatum verlaufende dopaminerge Neurone steuern die extrapyramidal-motorische Basalganglienschleife und Rückmeldung zum Prämotorischen Kortex.
• Spasmolytika Spasmolytika sind Substanzen die die glatte Muskulatur relaxieren zB ParasympatholytikaMuskelrelaxantien relaxieren die Skelettmuskeln!! Neurotrope: Parasympatholytische Wirkung zB Butylscopolamin Muskulotrope: direkte Wirkung auf glatte Muskulatur zB Papaverin, Caroverin Neurotrop-muskulotrope: Parasymaptholytisch und glattmuskuläre Wirkung: Drofenin
• Parasympathikus Beeinflussung durch 5 grundsätzlich unterschiedliche pharmakologische und therapeutische Maßnahmen (der Acetylcholin-Wirkung) Hemmung der ACh- Wirkung: Hemmung der Cholin-Aufnahme durch Hemicholin Hemmung der Cholinacetyltransferase durch Diethylaminoethanol Hemmung der ACh-Freisetzung durch Botulinustoxin Rezeptorblockade:  - Ganglionäre Nikotinrezeptoren: Hexamethonium (obsolet)  - Postganglionäre Muscarin-Rezeptoren: Atropin  - Neuromuskuläre Nikotinrezeptoren: d-Tubocurarin Verstärkung der ACh-Wirkung: Hemmung der ACh-Esterase durch Neostigmin, Physostigmin, Alkylphosphate Rezeptorstimulierung:  - Ganglionäre Nikotinrezeptoren: Nikotin  - Postganglionäre Muscarin-Rezeptoren: Carbachol, Pilocarbin, Betanechol  - Neuromuskuläre Nikotinrezeptoren: Suxamethonium Alles was als Arzneistoff zugelassen ist = unterstrichenAlles andere hat pharmakologische Bedeutung
• Transmitter des peripheren Nervensystems + Rezeptoren motorisches Nervensystem: Erfolgsorgan ist motorische Endplatte der Skelettmuskelzelle Ist willkürlich steuerbar --> Keine Ganglien Transmitter: Acetylchloin Rezeptor: Nikotinrezeptor Paraympathisches Nervensystem: Präganglionär: Acetylcholin am Nikotinergen Rezeptor Postganglioner auf Erfolgsorgan: Acetycholin am Muscarinergen Rezeptor Prä und Postganglionäre Neurone sind ca gleich lang Sympathisches Nervensystem: Prägaglionär: Acetycholin am Nikotinrezeptor Postganglionär: Noradrenalin auf alpha, beta Rezeptoren Sonderfall Nebennierenmark: Die chromaffinen Zellen des NNM schütten Adrenalin als Transmitter ausSchweißdrüsen: cholinerg

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