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Molekulare Tierzucht (Subject) / Epigenetik (Lesson)
Scheper Teil
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- Hintergrund Epigenetik Vererbung in der klassischen Genetik: Übertragung von Eigenschaften über Generationen hinweg, gesteuert durch Unterschiede auf Ebene der DNA = unterschiedliche Basensequenzen, d.h. unterschiedliche Allele /Genotypen -> Weitestgehend gesetzmäßig (Mendelgenetik; qualitative Genetik) -> "ausrechenbar" (quantitative Genetik) In einzelnen Fällen lassen sich Vererbungsmuster beobachten, die nicht im Rahmen dieser Gesetzmäßigkeiten erklärbar sind -> dynamische Vererbungsmuster Beispiel Eineiige Zwillinge: Eineiige Zwillinge teilen sich ein identisches Genom; Allele und Genotypen an allen Loci sind indentisch = "natürliche Klone"; auch wenn Zwillinge in einer identischen Umwelt aufwachsen und leben, entwickeln sich phänotypische Unterschiede, die folgerichtig nicht auf klassisch genetische Vererbung zurückzuführen sind Erklärungsansatz: Es muss Prozesse geben, die bei gleicher Veranlagung zu unterschiedlichen Ausprägungen führen können; -> Regulation der Genexpression
- Definition Epigenetik Die Epigenetik befasst sich mit Faktoren, die die Aktivität von Genen (Genexpression) beeinflussen und mitotisch oder meiotisch vererbbar sind, aber nicht auf Abweichungen in der Erbinformation (auf Ebene der DNA) beruhen. In Anlehnung an die oben stehende Definition bietet die Epigenetik Erklärungsansätze für im Rahmen der Vererbung (Übertragung von Eigenschaften über Generationen) auftretende Phänomene, die mit der klassischen Genetik nicht erklärbar sind.
- Transgenerationale Prozesse der rel. junge Begriff "Epimutation" beschreibt im Kontrast zur klassischen Mutation nicht dauerhafte Veränderungen am Erbgut (der DNA) in der Folge können Transgenerationale Effekte entstehen, die ohne dauerhafte Veränderung der DNA über Generationen hinweg "vererbt" werden können diese Transgenerationalen Effekte sind reversibel, d.h. sie können nach Etablierung auch wieder verloren gehen bzw. stetig neu entstehen da Epimutationen sensitiv auf Umweltfaktoren reagieren können, können Sie zu instabilen, flexiblen Vererbungsmustern führen, da sie in Abhängigkeit der Umweltbedingungen zurückgesetzt werden können
- Transgenerationale Prozesse - Beispiel Versuche mit Zebrafischen Haltung der Elterntiere in sauerstoffarmem Wasser -> Effekt: Nachkommen bilden mehr rote Blutkörperchen und sind besser an Sauerstoffmangel angepasst; Prägung der Elterntiere durch Umweltreize, Weitergabe der Anpassungen der Elterntiere an die nachfolgenden Generationen ohne Maifestation auf DNA-Ebene
- Wesentliche Prozesse in der Epigenetik Epigenetische Prozesse beruhen maßgeblich auf der Übertragung/ Vererbung von Genregulationsmechanismen Vererbung auf Tochterzellen (Mitose) -> über Zellteilungen Vererbung auf Nachkommen (Meiose) -> über Generationen hinweg Genetische Prägung (Imprinting); Transgenerationale Effekte Wesentliche Prozesse: Histon-Modifikation DNA-Methylierung
- DNA-Methylierung Angehängte Methylgruppen an bestimmten Basen bzw. Basenkombinationen unterdrücken die Genaktivität Histonmodifizierung: Eine Kombination verschiedener Moleküle kann sich an die Anhänge der Histone binden. Das beeinflusst die Aktivität der DNS in diesen Bereichen.
- Histonmodifikationen Modifikation von Histonproteinen (Enzymvermittelt) Effekt auf die Kondensierung der DNA bzw. des jeweiligen Chromosoms kann das Ablesen der DNA (Transkription) und damit die Genexpression direkt beeinflussen -> bspw. Gen-Silencing neben der direkten Beeinflussung der Genaktiviät durch Histonmodifikationen, wird eine weitergehende Hypothese, die Histon-Code-Hypothese diskutiert die These basiert auf der Annahme, dass es innerhalb der Zelle Proteine gibt, die über spezifische Bindungsstellen modifizierte Histone "erkennen" können und in der Folge die Genaktivität beeinflussen das Muster der Histonmodifikationen innerhalb einer Zelle kann indirekt ein Genaktivitätsmuster bedingen, ohne das die Modifikationen ausschließlich direkt auf die Genaktivität wirken ⇒das Modifikationsmuster wird als potentieller Histon-Code postuliert
- Histonmodifikationen - Wirkungsbeispiele Nachgewiesene Beteiligung an der Entwicklung von hormonell bedingten Krebserkrankungen (bspw. Brustkrebs) ⇒Histonmodifikationen führen zu Abschaltung von Tumorsuppressorgenen mit der Folge, dass Reperatur- bzw. Regenerationsmechanismen in den Zellen nicht funktionieren ⇒Durch den Einsatz von Enzymhemmenden Substannzen lässt sich diese Entwicklung aufhalten ⇒Erste Medikamente beim Menschen zugelassen ⇒wirksame Naturstoffe (bspw. In grünem Tee)
- DNA-Methylierung enzymvermittelte Bindung von Methylgruppenn an Cytosinbasen innerhalb der DNA Regulation der Genexpression, je nach Ort und Art der Methylierung sowohl Ab- als auch Anschalten der Genexpression sind möglich, wobei das Abschalten überwiegt Die Regionen im Genom in denen DNA-Methylierungen erfolgen können sind nicht gleichmäßig über das gesamte Genom verteilt (Sie treten vorrangig in sog. CpG-Inseln auf, d.h. rel.kurzen Basensequenzen in denen der Anteil von Cytosin und Guanin in der Sequenzregion über 50% beträgt CpG-Inseln treten gehäuft in Promotorbereichen von Genen auf Methylierungsmuster sind übertragbar und werden bei der Zellteilung durch spezielle Enzyme repliziert
- DNA-Methylierung Beispiel: Erklärender Prozess: Bienenlarven die mit Gelee Royale gefüttert wurden, entwickeln sich zu Königinnen Ursache dafür ist ein im Gelee Royale enthaltener Enzymhemmer (Methyltransferase-Inhibitor), der die Methylierungsrate senkt
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- Imprinting (genetische Prägung) Die Expression eines Gens in einem Nachkommen kann durch epigenetische Mechanismen bei der Erzeugung der Keimzellen innerhalb der Eltern beeinflusst werden. bspw. können Allele von Vater oder Mutter durch DNA-Methylierung in den Keimzellen (Gameten) "imprinted" werden > an sog. Imprint Markierungen diese Allele führen im Nachkommen zu einer Unterbindung der Genexpression durch DNA-Methylierung während der Embryonalentwicklung an den Imprint Markierungen Trotz vorliegen zweier Allele ist dann nnur ein Allel (paternal oder maternal) am betreffenden Genort aktiv "parent-of-origin"-Effekte, elternabhängige Prägung