Pharmakologie 2 (Subject) / Therapie von Tumorerkrankungen - Zytostatika (Lesson)

Therapie von Tumorerkrankungen - Zytostatika

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• Therapie von Tumorerkrankungen Chirurgie Chemotherapie Bestrahlung Immuntherapie
• Phasenspezifische Zytostatika Antimetaboliten und Mitosehemmstoffe
• Phasenunspezifische Zytostatika Anthracycline, Alkylantien und Cisplatin
• Unerwünschte Wirkungen der Zytostatikatherapie Neutropenie-bedingte Sepsis ist die bedeutendste Nebenwirkung einer Chemotherapie → sofortige Behandlung erforderlich
• Arten der Chemotherapie Primäre Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie Neo-adjuvante Chemotherapie Palliative Chemotherapie Kurative Chemotherapie Systemische, regionale, lokale Chemotherapie
• Primäre Chemotherapie Chemotherapie als einziges Therapeutikum
• Adjuvante Chemotherapie Chemotherapie nach Chirurgie oder Strahlentherapie → Therapie residualen oder metastatischen Tumorgewebes
• Neo-adjuvante Chemotherapie Chemotherapie vor Chirurgie oder Bestrahlung → Tumormasse reduzieren („Downstaging“)
• Palliative Chemotherapie Zielsetzung: Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität
• Kurative Chemotherapie Zielsetzung: Heilung
• Systemische, regionale, lokale Chemotherapie Chemotherapie mit systemischer oder begrenzter Wirkung → intravenöse oder intratumorale Applikation
• Alkylierende Substanzen Stickstofflostverbindungen– Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Melphalan, Bendamustin Aziridine– Thiotepa, Mitomycin C Nitrosoharnstoffverbindungen– Lomustin, Carmustin, Nimustin Hydrazinderivate– Dacarbazin, Procarbazin, Temozolomid Sulfonsäurealkylester– Busulfan, Treosulfan Gehen historisch auf Schwefel-Lost (Senfgas) zurück. Kovalente Bindung des stark elektrophilen Aziridinium-Ions auf nucleophile Gruppen (z.B. N-7 Guanin). DNA-Intrastrang, DNA-Interstrang und DNA-Protein crosslink. Wirkung nicht zyklusspezifisch, aber am intensivsten in G1- und S-Phase
• Cyclophosphamid (Endoxan®) Stickstoff-Lost Verbindung. 1958 als Tumortherapeutikum eingeführt. Bioaktivierung durch mischfunktionelle Oxidasen zu 4-Hydroxy-Cyclophosphamid. Anwendung:– Hämatopoietische Tumore– In Kombinationsprotokollen bei Lymphomen, Sarkomen und Karzinomen (z.B. VDC, DC, FDC) Nebenwirkungen:– Hämorrhagische Zystitis– Ausgeprägte immunsuppressive Wirkung– Myelosuppression, GIT Toxizität Applikation: i.v., p.o., z.B. mit 150-300 mg/m2 alle 3 Wochen.
• Alkylierende Substanzen - Indikationen Stickstofflostverbindungen– Cyclophosphamid (Endoxan®, Cyclostin®): Hämatopoietische Tumoren, Karzinome und Sarkome (in Kombination).– Ifosfamid (Holoxan®): Malignes Lymphom des Hundes.– Chlorambucil (Leukeran®): Chronische lymphozytäre Leukämie des Hundes.– Melphalan (Alkeran®): Multiples Myelom, maligne Melanome des Hundes, Üebergangszellkarzinom der Blase. Nitrosoharnstoffverbindungen– Lomustin (Cecenu®): Tumore des ZNS, rezidivierende Lymphome. Hydrazinderivate– Dacarbazin: Refraktäre Lymphome, niedrig differenzierte Weichteilsarkome des Hundes.
• Mikrotubuli-Inhibitoren Vinca-Alkaloide– Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin Taxane– Paclitaxel, Docetaxel Ixabepilon Vinca-Alkaloide (und Colchicin) verhindern die Polymerisation von Tubulin zu Mikrotubuli → Ausbildung des Spindelapparates wird blockiert (Mitosehemmstoffe, Spindelgifte) --> Zellzyklusphasen-spezifische Wirkung: Mitosephase Taxane fördern die Polymerisation und hemmen die Depolymerisation
• Mikrotubuli-Inhibitoren - Vincristin Anwendung:– Monotherapie bei Sticker-Sarkom (Heilung möglich)– Lymphome in Kombination– Weichteilsarkome (z.B. VDC Kombination)– Malignes Hämangioendotheliom Nebenwirkungen:– Neurotoxizität, dosislimitierend– GIT Toxizität– Ausgeprägte Myelosuppression bei Hunden mit MDR1-Defekt Resistenz:– Hochregulation von MDR1 P-Glycoprotein Applikation:– 0,65-0,75 mg/m2 i.v. wöchentlich bei Hund und Katze
• Multi-Drug-Resistance und Tumortherapie Werden eukaryontische Zellen der Wirkung zytotoxischer Substanzen ausgesetzt, kann es zur Hochregulation von ABC-Transportern kommen. Diese verhindern das Eindringen der Substanz in die Zelle. Aufgrund des breiten Substratspektrums der ABC-Transporter bezieht sich diese Resistenz nicht nur auf die ursprüngliche zytotoxische Substanz, sondern es entwickelt sich eine sog. Multi-Drug-Resistenz (MDR). Dieses Phänomen wurde Mitte der 70er Jahre erstmals entdeckt und führte zur Isolierung von P-glycoprotein (syn. MDR1, ABCB1).
• P-glycoprotein und Multi-Drug-Resistance Das sog. P-glycoprotein (P-gp) wurde 1976 in Zellen (CHO) entdeckt, welche gegen eine Vielzahl von Zytostatika resistent waren. Der Begriff MDR kommt vom englischen „Multi-Drug-Resistance“ und wird als Genname für das P-glycoprotein verwendet. MDR1 schützt Krebszellen vor der Zerstörung durch Zytostatika → problematisch in der Krebstherapie. Die physiologische Funktion des MDR1 ist bis heute unklar
• Mikrotubuli-Inhibitoren - Paclitaxel (Paclical Vet®) Paclical Vet, Paccal Vet (Oasmia):− Neue wasserlösliche Formulierung des Mikrotubuli-Inhibitors Paclitaxel auf Nanopartikelbasis (XR-17).− Keine Nebenwirkungen durch früheren Lösungsvermittler Cremophor EL (Taxol®). Anwendung:– Mastzelltumor des Hundes Nebenwirkungen:– GIT Toxizität– Ausgeprägte Myelosuppression– Höhere Empfindlichkeit von Hunden mit MDR1-Defekt Applikation:– 150 mg/m2 i.v. 3x alle 3 Wochen
• Antitumor-Antibiotika Anthracycline– Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin– Mitoxantron (synthetisches Derivat) Actinomycine– Dactinomycin (Actinomycin D) Bleomycin– Wirkung ist Zellzyklus-unabhängig
• Antitumor-Antibiotika - Doxorubicin Cytotoxische Wirkung– Wird in der Leber durch Aldol-Keto-Reduktase in die aktive Form, Doxorubicinol, überführt.– Interkaliert mit DNA → Störung der DNA- und RNA-Synthese.– Strangbrüche duch Hemmung der Topoisomerase II und Radikalbildung (intermediäres Semichinon). Anwendung– Kombinationsprotokolle VDC, DC, FDC Nebenwirkungen– Hohe Toxizität (Myelosuppression, hämorrhagische Colitis)– Kardiale Toxizität (akut und chronisch) → Prophylaxe mit ICRF-187– Nephrotoxizität– Höhere Empfindlichkeit von Hunden mit MDR1-Defekt Resistenz– Hochregulation von MDR1 P-Glycoprotein Applikation– 25-30 mg/m2 i.v. alle 3 Wochen
• Antitumor-Antibiotika - Indikationen Anthracycline und Derivate– Doxorubicin• Karzinome der Schilddrüse (Hund)• Karzinome der Milchdrüse (Katze)• Canines Osteosarkom• Weichteilsarkome, Fibrosarkom (Katze)• Malignes Lymphom• Multiples Myelom (Hund und Katze)• Malignes Hämangioendotheliom (Hund)– Mitoxantron• Malignes Lymphom• Weichteilsarkome, Karzinome Actinomycine– Dactinomycin (Actinomycin D)• Notfallmedikament bei Lymphosarkom• Weichteilsarkome
• Neue Strategien in der Tumortherapie Rezeptoren für Wachstumsfaktoren, Ras-Signalweg, Telomerase, CDKs Blockade von Wachstumsfaktor-Rezeptoren durch rekombinant hergestellte Antikörper Hemmstoffe der Tyrosinkinase- Masitinib (Masivet®)- Toceranib (Palladia®) Hemmstoffe der Ras-Farnesylierung Inhibitoren von Raf und MAPKinasen. CDK-Inhibitoren Telomerase-Inhibitoren
• Die Rezeptortyrosinkinase „KIT“ in der Pathogenese von Mastzelltumoren KIT: Stammzellfaktor-Rezeptor von großer Bedeutung für Wachstum und Differenzierung von Mastzellen. Aktiviert durch SCF (Stammzellfaktor). KIT wird durch das Protoonkogen c-KIT kodiert (1987 als Homolog des viralen Onkogens v-KIT entdeckt). Expression in hämatopoietischen Stammzellen. Bei 15-40% aller Hunde mit Mastzelltumor (Grad 2 oder 3) ist KIT durch gain-of-function Mutationen ständig aktiv. Typische Mutationen: Interne Tandemduplikationen oder Deletionen in der regulatorischen juxtamembranären Domäne. Diagnostischer KIT-Nachweis (Lokalisation oder Mutationsnachweis). Tyrosinkinaseinhibitoren verhindern das Andocken von ATP an die intrazelluläre Kinasedomäne
• Kinaseinhibitoren - Imatinib (Glivec®) Indikation (H.M.): Chronisch myeloische Leukämie (CML), Gastrointestinale Stromatumoren Hemmt die Tyrosinkinasen KIT, Abl, Plättchenwachstumsfaktor-Rezeptor Nicht in der Vetmed zugelassen. Sehr teuer.
• Kinaseinhibitoren - Masitinib (Masivet®) Masitinib:− Tyrosinkinase-Inhibitor mit Aktivität gegen mehrere Tyrosinkinasen− Hemmt selektiv mutierte Formen von c-KIT in der Juxtamembran-Region− Hemmung des PDGF-Rezeptors und des FGF-Rezeptors− Erstes speziell für die Kleintieronkologie zugelassenes Medikament in Europa Anwendung:− Nicht resezierbare Mastzelltumore des Hundes (Grad 2 oder 3) mit c-KIT Mutation (muss vor Behandlung bestätigt werden)− Laufende Studien: Melanom, Osteosarkom, Atopische Dermatitis Nebenwirkungen:− Lethargie, Gewichtsverlust, GIT-Nebenwirkungen− Myelosuppression, hämolytische Anämie− Nierentoxizität, Proteinverlustsyndrom, Überwachung der Nieren- und Leberfunktion Applikation:− 12,5 mg/kg p.o. täglich, über mehrere Monate− Dosisanpassung bei schweren Nebenwirkungen− Hautkontakt mit Tablette sowie mit Kot und Urin des beh. Hundes vermeiden
• Kinaseinhibitoren - Toceranib (Palladia®) Toceranib:- Multikinasehemmer mit direkter antineoplastischer und antiangiogener Wirkung- Selektiver Hemmer von Rezeptortyrosinkinasen: Flk-1/KDR-TK (VEGF-R2), PDGF-R,Stammzellfaktor-Rezeptor c-KIT- Antiproliferative Wirkung auf Edothelzellen und antiangiogene Wirkung- Blockiert aktivierende c-KIT Mutationen (häufig bei Mastzelltumoren) Anwendung:- Nicht resezierbare rezidivierende kutane Mastzelltumore Grad II – III (Hund) (auch ohne nachgewiesene c-KIT Mutation). Nebenwirkungen:− GIT-Toxizität− Myelosuppression− Vaskuläre Dysfunktion mit Ödembildung und Thrombembolien Applikation:− 3,25 mg/kg p.o. jeden 2. Tag− Dosisanpassung bei schweren Nebenwirkungen− Hautkontakt mit Tablette sowie mit Kot und Urin des beh. Hundes vermeiden

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