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Pädiatrie (Subject) / Stoffwechselerkrankungen (Lesson)

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• Ahornsiruperkrankung Autosomal-rezessiv vererbte Störung im Abbau der verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin Klinik:- wird im Neugeborenen-Screening erfasst- erste Symptome erst nach 3-6 Tagen- zunehmende Enzephalopathie mit Lethargie, Trinkschwäche, Somnolenz und Zeichen eines Hirnödems Diagnostik:- erhöhte verzweigtkettigen Aminosäuren im Blut oder Urin- Mutationsanalyse- typischer Geruch (wie Ahornsirup) des Urins Therapie:- sofortige Unterbrechung der Eiweisszufuhr und Gabe hoher Mengen an Glukose und Insulin- da es sich um essenzielle Aminosäuren handelt, darf die Zufuhr nicht zu niedrig sein
• Phenylketonurie (PKU) Autosomal-rezessiv vererbte Störung der Phenylalaninhydroxylaseaktivität (PAH) - häufigste Störung im Aminosäurestoffwechsel- 1:8000-15000 Klinik und Diagnostik:- schwere mentale Retardierung, Krampfleiden, Gangataxie, helle Pigmentierung (Melaninmangel), mäuseartiger Geruch- im Neugeborenen-Screening erfasst- Mutationsanalyse des PAH-Gens- es muss geprüft werden, ob eine Form vorliegt, die durch die Gabe von BH4 positiv beeinflusst werden kann Therapie:- eiweissarme Diät- essenzielle Aminosäure, deshalb kein vollständiger Verzicht- Gute Langzeitprognose
• Tyrosinämie - autosomal-rezessiv Klinik:- Leberversagen mit Erbrechen, Blutungsneigung und Ikterus- renale Beteiligung im Sinne einer Tubulopathie Diagnostik:- erhöhtes α-Fetoprotein (AFP)- Erhöhung von Tyrosin und Methionin- Beweisend: erhöhte Succinylaceton und Mutationsanalytik des Fumarylacetoacetase-Gens Therapie: phenylalanin- und tyrosinarme Kost- Behandlung mit Nitisinon (NTBC)
• Harnstoffzyklusdefekte - am häufigsten ist der Ornithin-Transcarbamoxylase-Mangel (OTC) Klinik:- Irritabilität, Trinkschwäche, Hyperventilation und Enzephalopathie- Hepatopathie --> erhöhte Blutungsneigung- enzephalopathische Krisen Diagnostik:- Akkumulation der unterschiedlichen Aminosäuren im Plasma- Enzymbestimmung bzw. Molekulargenetik Therapie:- extrakorporale Entgiftung (Hämodialyse)- Proteinzufuhr stoppen- Gabe von Glukose, Natriumbenzoat, Natriumphenylbutyrat (bindet Glycin)
• Homozytinurie Ätiologie: - Störungen im Methioninstoffwechsel- Störungen im Folsäurestoffwechsel- Defekte in der Cytathion-β-Synthetase (= klassische Homozytinurie) Klinik:- marfanoider Habitus- Linsenluxation- Thrombophilie --> Thromboembolien Diagnostik:- deutliche Erhöhung von Homozytin und Methionin- Erniedrigung von Cystein- Zugabe von Natriumnitroprussid zum Urin → Intensive Rotfärbung Therapie: Methioninarme Diät, Gabe von Betain (aktiviert die Umwandlung von Homozystin zu Methionin) sowie Vitamin B6, 12 und Folsäure
• MCAD-Defekt Störung der Fettsäureoxidation (mittelkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel) Pathogenese:- Mangel an Ketonkörper --> Dysfunktion von Gehirn und Herz- Anhäufigung toxischer Intermediärprodukte (zB langkettige Fettsäuren) Klinik:- klinische Zeichen nach längerem Fasten (meist >6 Stunden)- heftiges Erbrechen- Enzephalopathie mit Lethargie, Krampfanfällen- Hepatomegalie- Leberversagen mit schweren Gerinnungsstörungen Diagnostik:- Neugeborenen-Screening- hypoketotische Hypoglykämie- Bestimmung freier Fettsäuren und Ketonkörper im Plasma- Enzymaktivität der MCAD- Auftreten in den ersten 3 Lebensjahren Therapie: Glukose i.v.- Fastenperioden meiden- Nahrung mit geringen Anteil an Fett, hoher Anteil an Kohlenhydraten- Carnitin per os
• Mitochondriopathien Klinik: variabel- Multiorganbeteiligung- Nervensystem: mentale Retardierung, Krampfanfäle, Myoklonus-Epilepsie, Bewegungsstörungen- Muskel: muskuläre Hypotonie, Belastungsintoleranz, Ptosis- Herz: hypertrophe Kardiomyopathie- Leber: Cholestase Kearns-Sayre-Syndrom: Ophthalmoplegie, Retinopathia pigmentosa und gestörtes HerzreizleitungssystemMELAS: Muskelschwäche, tonisch-klonische Anfälle, Demenz und rezidivierende Schlaganfälle, Laktatazidose Diagnostik:- Erhöhung von Laktat im Serum- Erhöhung der Aminosäure Alanin- Immunhistochemie: "ragged red fibres" Prognose: ungünstig
• Hereditäre Fruktoseintoleranz - Mangel an Aldolase BFructose-1-phosphat wird nicht zu Fructose-1,6-biphosphat verstoffwechselt --> Akkumulation von Fructose-1-phosphat --> Depletion von Phosphat --> Hemmung der Glykogenolyse und Gluconeogenese --> Hypoglykämien bereits nach 1-2 Stunden Klinik:- Erbrechen, Apathie, Hepatosplenomegalie- Hypoglykämie: Zittern, Schwitzen, Lethargie, Krämpfe- ↓ Proteinsynthese: Ikterus, Aszites, Ödeme- Gedeihstörung, Diarrhöen, Müdigkeit- Schlechter Esser (Aversion gegen Süsses) - da kein Obst gegessen werden darf, ist auf die ausreichende Zufuhr von Vitamin C zu achten
• Galaktosämie - autosomal-rezessiv- Mangel an Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase (GALT) mit einer Anhäufung von Galaktose-1-phosphat Klinik und Diagnostik:- Trinkschwäche, Erbrechen und Durchfällen- Hepatopathie mit Ikterus- zentrale Katarakte durch Akkumulation von Galaktose-1-phosphat- primäre Ovarialinsuffizienz Diagnostik:- Bilirubin, Transaminasen, Gerinnung ↑- Hyperaminoazidurie (renal-tubuläres Syndrom)- Galaktose im Urin (positive Reduktionsprobe)- GALT-Enzymaktivität- Neugeborenen-Screening Therapie: galaktose- und laktosefreie ErnährungStillen ist nicht erlaubt
• Glykogenosen - autosomal-rezessiv I. von Gierke --> Glucose-6-Phosphatase (häufigste Form)- Störung von Glykogenolyse und Glukoneogenese- Hypoglykämien, Laktatazidose- ausgeprägte Hepatomegalie- Gedeihstörung mit Minderwuchs- Komplikationen: Leberadenome, Anämie, Osteoporose, NiereninsuffizienzTherapie: häufige, Kohlenhydrat-reiche MahlzeitenII. Pompe --> α-1,4-Glucosidase- Kardiomegalie und -myopathie, Muskelhypotonie, MakroglossieIII. Cori/Forbes - mentale Retardierung, KardiomyopathieV. McArdle- Muskelschwäche, Muskelkrämpfe Diagnostik:- Hypoglykämie- Erhöhung von Laktat, Triglyceriden, Harnsäure
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• Lysosomale Speichererkrankungen Klinik- chronische Krankheitszeichen, keine Krisen- motorische und mentale Entwicklungsstörung- Organomegalie, insbesondere Hepato-(Spleno-)Megalie und Kardiomyopathie- zunehmende Dysmorphie und Vergröberung der Gesichtszüge- verdickte Haut, kräftige Haare Diagnostik:- Röntgen: Dysostosis multiplex?- MRT, EEG...- Untersuchungen des Urins- Enzymbestimmungen in Leukozyten oder Fibroblasen Therapie: - Enzymersatztherapie bei Morbus Gaucher und Morbus Fabry- Substratreduktion (Morbus Niemann-Pick Typ C)
• Morbus Fabry Lysosomale SphingolipidoseMangel an α-Galaktosidase A Ätiologie: X-chromosomal-rezessiv; hauptsächlich sind Jungen betroffen Klinik:- Periodisch auftretende akrodistale Parästhesien in Form von brennenden Schmerzen (= "Fabry-Krisen") - Hypohidrose- gastrointestinale Beschwerden- Angiokeratome - Auge: Hornhauttrübung (Cornea verticillata), geschlängelte Retinagefässe- Katarakt - Kardiomyopathie- Zerebrovaskuläre Läsionen (TIA und Apoplex)- Fabry-Nephropathie Therapie: Enzymersatztherapie mit α-Galaktosidase A
• Morbus Gaucher Häufigste lysosomale LipidspeicherkrankheitVerringerte Aktivität der Glukozerebrosidase --> Anreicherung von Glucosylceramid - Autosomal-rezessiv- Häufiges Vorkommen bei Ashkenasi-Juden, Türken Typ 1: non-neuropathische Form (häufig)Typ 2: neuropathische Form (selten) Klinik: - Verzögertes Wachstum, Gedeihstörung- Hepatomegalie, Splenomegalie- Panzytopenie- Aseptische Knochennekrosen, Knochenschmerzen, Frakturneigung, Gelenkzerstörung- Neurodegeneration und Lungenbefall Diagnostik: - Aktivität der Glukozerebrosidase in Leukozyten oder Haut-Fibroblasten- Speicherung von Glukozerebrosiden in Makrophagen = Gaucher-Zellen
• Morbus Tay-Sachs Gruppe der LipidspeicherkrankheitenMangel der Hexosaminidase A - Autosomal rezessiv vererbt Klinik: - Rascher Abbau physischer und psychischer Fähigkeiten- Beginn ab dem 6. Lebensmonat- Patienten versterben meist um das 4. Lebensjahr- Kirschroter Fleck
• Lesch-Nyhan-Syndrom - X-chromosomal-rezessive VererbungDefekt der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase Klinik:- Bis 6. Lebensmonat klinisch unauffällig- Choreoathetotische Bewegungsstörungen mit Autoaggression- Geistige Entwicklungsminderung Diagnostik:- Nachweis des Enzymdefekts- Hyperurikämie (Störung des Purinstoffwechsels) Therapie- Allopurinol (kausale Behandlung nicht möglich)- Purin-arme Diät Prognose: Unbehandelt in den ersten Lebensjahren tödlich (durch Hyperurikämie induzierte Organschäden → Nierenversagen)
• Alkaptonurie Tyrosin-Stoffwechselerkrankung- autosomal-rezessiv Pathophysiologie/Klinik: Anreicherung des Metabolits Homogentisinsäure → Ablagerungen und Schädigung von:- Knorpel, Sehnen, Haut, Sklera = Ochronose - Arthrose sowie degenerative Wirbelsäulenveränderungen- Herzklappen (Verkalkungen)- Niere (Nephrolithiasis) Diagnostik: Zugabe einer Base zum Urin → Schwarzfärbung 
• Biotinidasemangel Wird im Neugeborenenscreening erfasst Ursache: Stoffwechseldefekt, der zu Biotinmangel führt (Coenzym für Carboxylasen) Klinik: - Hypotonie, Lethargie, metabolische Azidose- Dermatitis, Alopezie- ZNS-Schäden, Epilepsie, Ataxie- Hörverlust Therapie: lebenslange Biotinsubstitution
• Glutarazidurie Typ 1 Ursache: Aminosäurestoffwechselstörung (Defekt im Abbau der Aminosäuren Lysin und Tryptophan) - Neugeborene, junge Säuglinge Klinik:- Makrozephalie (75%)- Motorische Störungen: muskuläre Hypotonie, Irritabilität, asymmetrische Bewegungsmuster Therapie: Spezielle Diät Keine charakteristische klinische Präsentation vor dem Auftreten irreversibler neurologischer Symptome
• Mucopolysaccharidosen - Klinik Bindegewebe, Haar: grobe Gesichtszüge, breite Augenbrauen Skelett: Dysproportionierter Kleinwuchs, plumpe Extremitäten, KTS Radiologie: Dysostosis multiplex Herz und Lunge: Kardiomyopathie, Stenose und Insuffizienz der Klappen, Airway Obstruction Augen und Gehör: Korneatrübung, Glaukom, Hörbeeinträchtigung ZNS: Entwicklungsstörungen
• Hypoglykämie - Diagnostik Definition: Glucose <2.6 mmol/L Im Blut:- Ketonkörper: 3-Hydroxybutyrat- Freie Fettsäuren- Laktat- Acylcarnitine- Hormone (Insulin, GH, Cortisol) Im Urin:- Ketonkörper- Organische Säuren - Normale Antwort: Insulin ↓, Laktat ↓, freie Fettsäuren 3x ↑, 3-Hydroxybutyrat 50x ↑ Hypoglykämie (Glucose <2.6 mmol/L)Ketonurie JA- Laktat ↑ --> Störung der Gluconeogenese/Glykogenolyse- Laktat ↓ --> Hornommangel von GH, Cortisol (Hypophyseninsuffizienz, Nebenniereninsuffizienz) Ketonurie NEIN- Freie Fettsäuren ↑ --> Fettsäureoxidationsdefekt, zB MCAD- Freie Fettsäuren ↓ --> Hyperinsulinismus
• Hypothyreose 1:4000 Klinik:- Ikterus prolongatus- Trinkschwäche- Trockene Haut, spröde Haare, Myxödem- Heisere Stimme, grosse Zunge- Apathie, Muskelhypotonie- Nabelhernie- Entwicklungsrückstand- Kleinwuchs Therapie: Substitution mit L-Thyroxin
• Adrenogenitales Syndrom Autosomal-rezessive Stoffwechselstörung, die in der Nebennierenrinde zu einer verminderten Cortisolsynthese und gelegentlich zusätzlich zu verminderter Aldosteronsynthese führt Pathophysiologie: Störung der Cortisolsynthese in der Nebennierenrinde (NNR) → fehlender negative Feedback-Mechanismus auf die Hypophyse → ACTH ↑ → NNR-Hyperplasie mit erhöhter Produktion der Hormonvorstufen → Androgene/Testosteron↑ Enzymdefekte:- 21-Hydroxylase (ca. 85-90%)- 11β-Hydroxylase (ca. 10%) Klinik:- Trinkunlust, Erbrechen, Gewichtsverlust- Salzverlust bei gestörter Aldosteronproduktion (Hyponatriämie, Hyperkaliämie)- Hypoglykämie (Cortisolmangel)- Virilisierung des weiblichen Genitales (Androgene) Therapie: Lebenslange Substitution von Glucocorticoiden und ggf. Mineralocorticoiden
• Hyperammonämie Definition:- NG-Periode: >150 µmol/l- Nach NG-Periode: >100 µmol/l Pathogenese: NH3 ist neurotoxischHyperammonämie --> Akkumulation von Glutamin in Astrozyten --> Anschwellen der Astrozyten --> Hirnödem --> Enzephalopathie Ätiologie:- Harnstoffzyklusdefekte (häufigster Defekt: OTC)- Organoazidopathien, Fettsäureoxidationsstörungen, Mitochondropathien Suchen bei:- Unklarer Somnolenz-Koma- Akuter Ataxie- Akuter VerhaltensstörungNeurologische Symptome ab 150 µmol/l
• Ornithin-Carbamoyltransferase Defizienz Häufigster Harnstoffzyklusdefekt - X-chromosomal (im Gegensatz zu allen anderen Harnstoffzyklusdefekte --> autosomal-rezessiv) - Kummulation von Carbomylphosphat --> Orotsäure (Pyrimidin-Stoffwechsel)- Häufig symptomatisch in ersten Lebenstagen Diagnose:- ↑ Orotsäure in Blut und Urin- ↓ Harnstoff im Urin- Symptome der Hyperammonämie (Somnolenz-Koma, Ataxie, Verhaltensstörung...)- Keine megalozytäre Anämie (vs Orotsäure-Defizienz)
• Morbus Pompe Glykogenose Typ II- Autosomal-rezessiv vererbter Mangel an α-1,4-Glukosidase (saure Maltase) in den Lysosomen - Anreicherung von Glykogen in den Lysosomen → Zerstörung der Myozyten Klinik: - Kardiomyopathie- Muskelhypotonie, v.a. proximal- Positives Gowers-Zeichen Diagnostik- Typische Befunde: Röntgen-Thorax (Kardiomegalie), EKG- Nachweis des Enzymmangels in Fibroblastenkultur- Histologie: Speicherung von Glykogen in vielen Geweben, v.a. Muskulatur Therapie: Enzymersatztherapie
• Mucopolysaccharidoses Defekte im Abbau von Glukosaminoglykanen (GAG) MPS I: Hurler Syndrom- Autosomal-rezessiv- Gelenkkontrakturen- Versteifung der Herzklappen mit Stenose und Insuffizienz- Dysostosis multiplex- Wachstumsretardierung, Gargoylism, Kornealtrübung, Hepatosplenomegalie- Defizienz: I-Iduronidase- Therapie: Knochenmarkstransplantation, EnzymersatzMPS II: Hunter Syndrom- X-chromosomal- Milder Hurler Syndrom + Aggressives Verhalten, keine Kornealtrübung- Defizienz: Iduronidat sulfase
• Leitsymptom: Auge Hornhaut: Tyrosinämie, Cystinose Linse: Galaktosämie, LSD Linsensubluxation: Marfan-Syndrom, Homocystinurie Netzhaut (v.a. Retinitis pigmentosa): peroxismale Störungen, Cobalamin-SW-Defekte, Morbus Refsum Netzhaut, kirschroter Fleck: Niemann-Pick, Tay-Sacks
• Organoazidurien - Methylmalonazidurie- Propionazidurie- Isovalerianazidämie- Glutarazidurie Typ 1- Ahornsirupkrankheit Präsentation:- neonatal- infantil- neurologisch- intermittierend- auffälliger Geruch
• Komplikation der Glykogenosen - Leberadenome - Anämie - Osteoporose - Chronische Niereninsuffizienz

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