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MC Recht (Subject) / Pharma (Lesson)
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- LFGB -> (VO 37/2010) = Tabelle 1 und 2 Grundlage ist Absatz 10 des LFGB ( Wartezeit, Rückstandmengen !!!) "Rosa Liste " = Satz 1: Es ist verboten, vom Tier gewonnene Lebensmittel in den Verkehr zu bringen, wenn in oder auf ihnen Stoffe mit pharmakologischer Wirkung oder deren Umwandlungsprodukte vorhanden sind Stoffe, die nicht in 1 zu finden sind sind immer verboten (auch wenn Sie nicht in 2 stehen) Satz 1 gilt nicht, wenn 1. die für die in Satz 1 bezeichneten Stoffe oder deren Umwandlungsprodukte in einem unmittelbar geltenden Rechtsakt der EG oder der EU, insbesondere a) im Anhang der VO (EU) Nr. 37/2010..., Tabelle 1 (zulässige Stoffe): dürfen bei Lebensmittel liefernden Tieren eingesetzt werden (zusätzlich auch out-of-scope-Substanzen) Substanzen mit MRL (evt. vorläufige MRL), wie Antibiotika, Antiparasitika, Antiphlogistika... Stoffe, für die keine Festlegungen von MRL erforderlich sind, wie = Adrenalin, Acetylcystein, Bromhexin, Isofluran, ASS, div. pflanzliche Mittel, Homöopathika (pauschal ab einer Konzentration von 1/10.000), E-Nr.-Substanzen... Stoffe in Tabelle 1 können sich ändern !!! Tabelle 2 (verbotene Stoffe) Aristolochia spp. (inkl. Homöopathika: Aristolochia clematitis = Osterluzei) - Colchicin (inkl. Homöopathika: Colchicum autumnale = Herbstzeitlose) Chloramphenicol Chlorpromazin Dapson (Sulfonyldianilin – Hämolyse, kanzerogen?) Nitroimidazole: Dimetridazol, Metronidazol, Ronidazol Nitrofurane (Furazolidon, Nifurpirinol, Nifurprazin, Nifursol, Nifurstyrenat, Nifurstirenat Nitrofurantoin, Nitrofurazon, Nitrofural) (CAVE Tabelle 2 ist zu lernen !!!)
- Laut PharmstV (Anlage 1 +2) = Verordnung über Stoffe mit pharmakologischer Wirkung PharmStV gilt für LM Tiere Ursache: Missbrauch von Substanzen 2 § Die in den Anlagen 2 und Anlage 3 aufgeführten Stoffe, deren Anwendung nicht nach § 1 ausgeschlossen ist, dürfen den in diesen Anlagen bezeichneten Tieren, die der Gewinnung von Lebensmitteln dienen, nur zugeführt werden, wenn diese Tiere in den Anlagen bezeichnet sind (zb. Tokolyse Rind) Die Stoffe dürfen nur für die dort genannten Anwendungsgebiete unter den dort aufgeführten Bedingungen zugeführt werden, sofern sie 1. als Fertigarzneimittel für die in Anlage 2 + 3 jeweils genannten Anwendungsgebiete zugelassen sind und 2. entsprechend der §3 (1) Lebensmittel, die von Tieren gewonnen wurden, denen Stoffe entgegen § 1 in Verbindung mit Anlage 1 oder entgegen § 2 in Verbindung mit Anlage 2 oder 3 zugeführt worden sind, dürfen nicht in den Verkehr gebracht werden. (2) Die in Anlage 1 aufgeführten Stoffe dürfen den in dieser Anlage bezeichneten Tieren für die dort genannten Anwendungsgebiete nicht zugeführt werden 5 § Strafvorschriften= Freiheitsstrafe bis zu 3 Jahren oder Geldstrafe bei Gewinnen und Inverkehrbringen von Lebensmitteln von einem Tier entgegen den Vorschriften des § 10nicht zu verwechseln mit Tabelle 1 und 2 der VO 37/2010 (basierend auf VO 470/2009 Stoffe Anlage 1 = Thyreostatika, Stilbene, Stilbenderivate, 17-ß -Östradiol sind für alle Anwendungsgebiete verboten ( d.h. es gibt keine Behandlungsmöglichkeit für LM Tiere ) Stoffe Anlage 2 = beta Agonisten (Anaboloka) Anlage 3 = erlaubte Anwendung von Sexualhormonen verboten bei noch nicht geschlechtsreifen Tieren/bei Masttieren bei Fruchtbarkeitsstörungen/Trächtigkeitsabbruch nur durch den Tierarzt per Injektion/als Vaginalspirale anzuwenden (Ausnahme Equiden Altrenogest = Allyltrenbolon, nur orale Applikation) - keine Umwidmung, Anwendung nach Gebrauchsinformation!
- Definition Risk HAZARD .... annehmbarer Tagesdosis für den Menschen = ADI (Acceptable Daily Intake) tolerierbare Rückstandshöchstmenge = Maximum Residue Limits (MRL) (Wartezeit ) Nullrisiko ist nicht bestimmbar: akzeptables Risiko Nullrückstände sind praktisch nicht erreichbar: tolerierbare Rückstände HAZARD (Gefahr) = qualitative Feststellung der Art einer schädlichen Wirkung, die bei einer Exposition gegenüber einer chemischen Substanz auftreten kann RISK =Wahrscheinlichkeit, dass eine schädliche Wirkung unter bestimmten Voraussetzungen auftritt in Abhängigkeit von Schweregrad, Expositionshäufigkeit/-wahrscheinlichkeit, öffentlicher Wahrnehmung
- Risikoabschätzung für Rückstände (NOEL) erfolgt für Muttersubstanz und + wirksame Metabolite RISK= HAZARD + EXPOSURE Einzelschritte einer Risikoabschätzung = 1. Ermittlung schädlicher Wirkungen und ihrer D-W-B (Dosis Wirkungs beziehung): ->„HAZARD“ ->„NOEL“ (no-observed(able)-effect-level) = höchste Dosis ohne nachteiligen (Adverse) Effekt 2. Berücksichtigung von („Un-“)Sicherheitsfaktoren ADI 3. Abschätzung einer möglichen Exposition ggf. weitere Aspekte (z.B. Akzeptanz in der Gesellschaft) (Risikocharakterisierung: MRL-Festlegung)
- Hazard Abschätzung Identifizieren von Muttersubstanz und metaboliten jede schädliche Wirkung aufdecken höchste Dosis ohne Wirkung aufdecken Schwellendosis
- toxikoligische Sicherheitsprüfung Medikament LD 50 chronische mehrfachdosis = NOEL 90 Tage !!! Akkumulation, Summation ? Teratogenität Fetotoxizität Karzinogentiät Mutagenität Multigenerationstoxizität (allergenes Potential ) (Immuntoxizität ) (Umwelttoxzität )
- Charakterisierung Risikoabschätzung für Rückstände (NOEL) (LOAEL) 1. toxikologische Studien bei Labortieren - täglich, oral, 2x, Nager + nichtnager 2. Indentifizierung und Quantifizierung = NO(A)EL [mg/kg und Tag] für jede schädliche Wirkung aus den Dosis-Wirkungskurven Dosis-Wirkungskurven müssen wirksame und unwirksame Dosen enthalten mindestens 4 getestete Dosierungen NOEL meistens < Schwellendosis wenn kein NOEL bestimmbar LO(A)EL = Lowest Observed (Adverse) Effect Level - (Schad) wirkung (LOAEL)
- Stilbene Verwendung = als nicht-steroidale Estrogen-artig wirksame Verbindungen Diäthylstilböstrol, DES, anabole Wirkung (orale Wirkung >> Estradiol-17ß) früher therapeutisch (Klimakterium, Mamma-, Prostatakarzinom) missbräuchlich (!) in der Tiermast unerwünschte Wirkung „endocrine disruptor“ (transplazentares „hormonal imprinting“) ⇒ atypische Hormon(Estrogen-)rezeptoren, Regression des Müller‘schen Gangs ↓ ⇒ carcinogene Wirkung (Vaginal-, Cervix-Carcinome) Mechanismus: Mitoserate ↑ ⇒ Zeit für DNA-Repair ↓⇒ Tumorpromotion (für andere Carcinogene) vor allem bei weiblichen Nachkommen mit Beginn der Pubertät Verbot = Herstellung und Anwendung stilbenhaltiger Arzneimittel (auch human) jegliche Anwendung bei Tieren (therapeutisch und Mastzwecke) Genotoxische Wirkung: 4-OH-Estradiol-17ß ++
- ADI + SF + Mikrobiol. ADI Acceptable Daily Intake ADI = Rückstandsdosis, die bei lebenslanger täglicher Aufnahme keine Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellt. ADI (Mensch) = NOEL (empfindlichere Spezies) x 60 kg (KM Mensch) / Sicherheitsfaktor (SF) = 10 bis 1000 Sicherheitsfaktor (SF) 10 x 10 = 100 bei NOEL aus Tierversuch 10 - 100 bei NO(A)EL aus Humandaten > 100 - 1000 bei LO(A)EL, irreversiblen Wirkungen ADI = MHK* [μg/g] x Fäkalbolus [150 g] Anteil der Dosis, die das Colon erreicht x Sicherheitsfaktor (= 10-100) x 60 [kg] * empfindlichster relevanter Darmkeim
- Wartezeiten im Falle der Umwidmung (AMG §56a, TÄHAV §12a) Tierärztliche Hausapotheken Veordnung Mindestwartezeiten: bestimmte Teirrart bestimmtes Anwendungsgebiet essbares Gewebe: 28 Tage Milch: 7 Tage Eier:7 Tage Fisch: 500/oC Wassertemperatur (Mittel) Schlachtpferde: bei essbarem Gewebe von Einhufern, die der Gewinnung von Lebensmitteln dienen und bei denen Arzneimittel gemäß § 56a Abs. 2a des AMG angewendet wurden ---> 6 Monate auch für Umgewidmete LM ohne MRL gelten nicht bei = Umwidmung des Anwendungsgebiets (z.B. Prophylaxe → Therapie; Mastitis → Metritis) - Umwidmung freiverkäuflicher Arzneimittel Umwidmung von Homöopathika aus Tabelle 1: Wartezeit 0 Tage Dosiserhöhung/Änderung der Applikationsart (Tierarzt ist aber verantwortlich) § 13 Nachweispflicht
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- Equidenpass sind LM Tiere -> nur Wirkstoffe die in Tabelle 1 bzw. Verbot Tabelle 2 bzw nicht aufgelistet, der Verordnung (EWG) Nr. 37/2010 stehen bzw.die zu den Out-of-Scope-Substanzen gehören. Arzneimittelrechtlich sind folgende Kategorien von Equiden zu unterscheiden = ohne vollständig ausgefüllten Equidenpass (wie andere Lebensmittel liefernde Tiere) gemäß Equidenpass zur Schlachtung bestimmt (Kapitel IX, Teil III A) gemäß Equidenpass nicht zur Schlachtung bestimmt (Kapitel IX, Teil II) -> Stoff in Tabelle 1 ? =(Wartezeit) ->Stoff in Postitivliste ? = Wartezeit 6 Monate, Eintragung in Equidenpass -> Stoff weder Tabelle 1 noch Positivliste = keine Anwendung !!!!
- Positivliste Equiden aufgrund von Therapienotstand cave= nicht für Pferde ohne Equidenpass bzw fehlenede Eintragungen Europäisch einheitliche Ausnahmeregelung für „Schlacht-Equiden“; Stoffe, die nicht in Tabelle 1 VO EWG Nr. 37/2010 stehen, wurden für Equiden als essentiell eingestuft; Verordnung (EU) Nr. 122/2013: Verzeichnis von für die Behandlung von Equiden wesentlichen Stoffen ("Positivliste") Anhang: die Stoffe sind alphabetisch aufgelistet (nach Indikationen sortiert); Zu beachten ist die Einhaltung der dort jeweils genannten Indikationen Begründungen unter Nennung möglicher Alternativen: z.B. Acepromazin Umwidmung nur bei Therapienotstand ( wenn zugelassenes Medikament vorhanden immer Vorrang
- Umwidmung Equiden 1. Nicht zur Schlachtung bestimmte Pferde (Kapitel IX, Teil II) erlaubte Umwidmung auch von Stoffen, die nicht in Tabelle 1 stehen, und von Stoffen aus Tabelle 2 keine Eintragungen der Behandlungen in den Pass - Schlachtung unwiderruflich nicht mehr möglich 2. Zur Schlachtung bestimmte Pferde (Kapitel IX, Teil III-A) erlaubte Umwidmung von Stoffen aus Tabelle 1: kein Eintrag in den Equidenpass; Wartezeit bei tierartlicher Umwidmung mind. 28 Tage Stoffe, die nicht in Tabelle 1 aufgeführt sind, jedoch in der Positivliste: Eintrag in den Equidenpass notwendig; Wartezeit 6 Monate Stoffe aus Tabelle 2 der VO 37/2010 sind verboten Nachweispflichten (AuA...) wie bei anderen Lebensmittel liefernden Tieren
- MRL Maximum Residue Limits (Rückstandshöchstmenge)
- Verbotene Masthilfmittel natürliche Hormone = Estrogene Gestagene Androgene (vorallem beta 17 Estradiol ) - anabole Wirkung -bewirkt Wucherung in Drüsengewebe, Uterus etc. Tumorpromotion/(-progression) Estradiol + Rezeptor ⇒ Zellproliferation ↑ (10-9 mol/l) Mechanismus: Mitoserate ↑ ⇒ Zeit für DNA-Repair ↓⇒ Tumorpromotion (für andere Carcinogene) synthetische Hormone = Meproxyprogesteronacetat (MPA) Diethylstilböstrol (DES), Megestrolazetat Thyreostatika = Methylfuracil, Tyroxin - bewirkt, Wassereinlagerung, größere Füllung des Magens, bessere Umsatzrate, Apetitsteigernd, ß2-Sympathomimetika (-Agonisten)= Clenbuterol, Salbutamol - hemmen Lipogenese, fördern Lipolyse, erhöhte Proteosynthese, (Fettanteil sinkt) betablocker ( Transportsedativa) = azaperon, carazolol Verbot aufgrund von RL 96/22/EG (EU-Verbot)
- BVL (Zulassung Arzneimittel) Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit ist verantwortlich für die Zulassung von Arzneimitteln Nachweiß für jedes Anwendungsgebiet bzw Tierart ist zu erbringen festlegung Rückstandshöchstmengen festlegung Wartezeiten
- AMG Arzneimittelgesetz ähnliche Inhalte wie BVL ( Zulassung, Wartezeit, Rückstandshöchtmengen) 10 +11= Kennzeichnung von Arzeinmitteln (Tierarten, für die das Arzneimittel bestimmt ist, Dosierungsanleitung für jede Tierart, Art und Weise der Anwendung, soweit erforderlich Hinweise für die bestimmungsgemäße Anwendung; Wartezeit generell: Rind: essbare Gewebe 7 Tage, Milch 5 Tage (auch bei Kühen, die gerade nicht laktierend sind) Huhn: essbares Gewebe 5 Tage, Eier 3 Tage Schwein: essbares Gewebe 16 Tage Kalb, Schwein: essbares Gewebe 0 Tage
- VO 470/2009 was sind Arzneimittelrückstände Festsetzung von Höchstmengen für Rückstände pharmakologisch wirksamer Stoffe in Lebensmitteln