Chemie (Subject) / Organische Analytik (Lesson)

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• Herstellung von Thioethern durch erhitzen von Kaliumsulfid mit Alkylhalogeniden (einfache Thioether) 2 R-X- +K2S >(-2KX)> R-S-R
• Oxidation der Thioether - Thioether unterscheidn sich in ihrem Verhalten gegenüber Oxidationsmitteln deutlich von Ethern - Oxidation erfolgt am Schwefel (nicht am Kohlenstoff) - Thioether werden durch H2O2 zunächst zu Sulfoxiden oxidiert (Chiralität bei unterschiedlichen Resten, DMSO ist ein wichtiges Reagenz und LM) - die Oxidation von Sulfoxiden führt dann zu Sulfonen (z.B. Dapson) > Dapson: Antibiotikum, wirksam insbesondere gegen Mycobakterien (z.B. Lepra, Tuberkulose)
• pharmazeutisch relevante Thioether - Methionin (S-Adenosylmethionin) CH3-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH - Penicilline/Cephalosporine: β-Lactam-Antibiotika - Phenothiazine: Neuroleptika (z.B. bei Schizophrenie) - Thioxanthene: Neuroleptika (u.a. bei Schizophrenie) - Inhaltsstoffe des Knoblauchs (Alliin, Allicin, Diallylsulfid) - Senfgas (Lost, krebserzeugender chemischer Kampfstoff, Wirkung beruht auf der Bildung eines cyclischen Sulfoniumions, das mit Nucleophilen im Körper reagiert)
• Amine - allgemein - leiten sich von Ammoniak ab - stickstoffhaltige organische Substanzen gibt es sowohl in der Natur als auch in vielen Arzneien > ca. 70% der aktuellen Arzneistoffe enthalten Stickstoff, viele davon sind Amine - formal erhält man Amine durch sukzessiven Austausch der H-Atome im Ammoniak-Molekül durch Alkyl-(/Aryl-)gruppen - man unterscheidet primäre, sekundäre und tertiäre Amine > weitere Alkylierung von tert. Aminen ergibt quartäre Ammoniumsalze
• Auswahl wichtiger N-haltiger Verbindungsklassen Aminosäuren Peptide/Proteine Neurotransmitter (biogene Amine) Alkaloide Nukleinsäuren (DNA-, RNA-Basen)  
• Amine - Nomenklatur - Suffix (Verbindungsklasse): Amin+Radikalfunktionsnamen - Bsp.: Methylamin H3C-NH2, 1-Naphthylamin - Bsp. für sek. und tertiäre Amine: Dimethylamin CH3-NH-CH3, Trimethylamin - Präfix: Amino (in Gegenwart funktioneller Gruppen höherer Priorität) - Bsp.: 2-Aminoethanol HO-CH2-CH2-NH2, 6-Aminohexansäure H2N-(CH2)5-COOH - RNH2-Gruppe: Alkylamino
• Amine - Aufbau und Basizität - pyramidabler Aufbau als Derivate des Ammoniaks (bezogen auf die Liganden) > bei Berücksichtigung des freien Elektronenpaares tetraedrischer Aufbau - das freie Elektronenpaar verleiht basische und nucleophile Eigenschaften - aliphatische Amine i.d.R. basischer als Ammoniak - sek. aliphatische Amine sind stärker basisch als prim. (+I-Effekt der Alkylgruppen) - tert. Amine sind dagegen schwächer basisch (sterische Gründe, behinderte Solvatation der Ammonium-Ionen) R-NH2 + HA <> R-NH3+ + A- - Vergleich der pKS: Ammoniak 9,25 Methylamin 10,66 Dimethylamin 10,73 Trimethylamin 9,81
• Amine und starke Basen In Gegenwart starker Basen (z.B. Phenyllithium) reagieren prim. und sek. Amine als Protonendonatoren (R)2-NH + C6H5Li > (R)2-N-  Li+ + C6H6
• aromatische Amine - deutlich schwächer basisch als die anderen Amine > bedingt durch die Resonanz des freien Elektronenpaares mit dem Aromaten und durch den "Elektronensog" des sp2-hybridisierten C-Atoms, dieses entfaltet erhöhte EN - Substituenten am Aromaten beeinflussen die Basizität: Anilin pKa=4,63 4-Nitroanilin pKa=0,98 N-Methylanilin pKa=4,85
• Vergleich Amine und Alkohole - prim. und sek. Amine bilden schwächere H-Brücken aus als Alkohole (EN N=3,0) - tert. Amine können nur als H-Brücken-Akzeptoren wirken - aliphatische Amine haben niedrigere Siedepunkte als sek. oder prim. Amine
• Amine - Eigenschaften - Amine sind überwiegend Flüssigkeiten mit ammoniakähnlichem, teils fischartigem, Geruch - Methyl- und Ethylamin sind flüssig - nur einige höhere Amine der homologen Reihe sind fest - Trimethylamin ist verantwortlich für den typischen Geruch der Seefische und Hummer - niedermolekulare prim. Amine zeigen hydrophile Eigenschaften - höhermolekulare Amine (insb. tert. Amine) sind wenig wasserlöslich - wässrige Lösungen der Amine reagieren basisch
• Racemisierung tert. Amine - mit 3 verschiedenen Organylen sollten unter Berücksichtigung des freien Elektronenpaares eigentlich chiral sein > rasche Inversion führt aber zur Racemisierung (Energiebarriere 30 kj/mol) >> dadurch sind die Enantiomere nicht isolierbar  
• Atominversion - Umkehr der tetraedrischen oder pyramidablen Anordnung der Liganden an einem Zentralatom Bsp.: Trögersche Base=cycl. tert. Amin > Prelog gelang die Isolierung der Enantiomere
• quartäre Ammoniumhydroxide - stark basische Salze - erhältlich durch Alkylierung tert. Amine mit Halogenalkanen und anschließendem Austausch des Anions der quart. Ammoniumbildung gegen Hydroxid - sind die 4 Substituenten ungleich, resultiert Chiralität - racemische quart. Ammoniumsalze lassen sich mit optisch reinen Sulfonaten über diastereomere Salze trennen > Bsp.: Allyl-benzyl-phenyl-ammoniumiodid
• quartäre Ammoniumsalze - finden Anwendung als Phasentransfer Katalysatoren im Zweiphasensystem (z.B. Wasser/org. LM, Alkalisalz/LM) - Beispiele: Arzneistoffe, Neurotransmitter (z.B. Acetylcholin), Invertseifen (kationische Tenside)
• Reaktionen quart. Ammoniumsalze: Hofmann-Eliminierung - Spaltung höherer quart. Ammoniumhydroxiden unter Bildung von Alken, tert. Amin und Wasser - Angriff der Base (OH--Ion) erfolgt am β-C-Atom (Abstraktion eines Protons) - Hofmann-Eliminierung hat präparative und analytische Bedeutung (Strukturaufklärung insb. von Naturstoffen, z.B. Bestimmung der Struktur des Piperidins durch Hofmann) (CH3)2-C(-CH3)2-N+(-CH3)3 + OH- > (CH3)2-C=C-(CH3)2 + N(CH3)3 (tert. Amin) + H2O
• Amine - mehrere beta-H-Atome - bei Anwesenheit mehrerer β-H-Atome bildet sich bevorzugt das Hofmann-Produkt (Bildung des Alkens mit der geringsten Zahl an Alkylgruppen an der DB) Analytik: Fällungs- und Farbreaktionen mit Alkaloid-Reagenzien und komplexen Metallsalzen, z.B.: Mayers Reagenz: Kaliumtetraiodomercurat + Cholinchlorid = Cholin-tetraiodomercurat
• Herstellung aliphatischer Amine - Alkylierung von Ammoniak - Reduktion von Nitrilen - Reduktion von Nitroalkanen - Herstellung prim. Amine mittels Gabrielsynthese - Herstellung sek. Amine durch Alkylierung von Sulfonamiden (oder Azomethinen) und anschließender Hydrolyse - Reduktive Aminierung - Reduktion von Carboxamiden (sek. Amine) - Umlagerungen: Hofmann-Umlagerung von Carbonsäureamiden, Curtius-Umlagerung von Carbonsäureaziden, Lossen-Umlagerung von Hydroxamsäuren
• Herstellung aliphatischer Amine - Alkylierung von Ammoniak - geringe präparative Bedeutung - führt zu einem Gemisch von prim., sek., tert. Aminen und quart. Ammoniumsalzen, da das Alkylhalogenid mit Ammoniak und Aminen reagiert - Trennung der Amine durch Destillation bzw. Hinsbergtrennung (Analytik)
• Herstellung von aliphatischen Aminen - Reduktion von Nitrilen - aus Alkylhalogenid + Cyanid - anschließend Reduktion mit LiAlH4 oder katalytische Hydrierung R-C(Dreifachbindung)N >(+4H (Ni))> R-CH2-NH2
• Herstellung von aliphatischen Aminen - Reduktion von Nitroalkanen - aus Halogenalkan + Nitrit - mit beispielweise Zink oder Zinn und HCl bzw. durch katalytische Hydrierung C2H5-NO2 >(Sn/H+)> C2H5-NH2
• Herstellung aliphatischer Amine - Gabrielsynthese - Herstellung prim. Amine - Phthalimid + Halogenalkan + Hydrazin
• Herstellung aliphatischer Amine - Alkylierung von Sulfonamiden - Herstellung sek. Amine - alternativ Alkylierung von Azomethinen - anschließende Hydrolyse
• Herstellung aliphatischer Amine - Reduktive Aminierung - Aldehyd oder Keton + Amin + Cyanoborhydrid (R)2C=O >(RNH2, -H2O)> (R)2C=N-R >(NaCNBH3)> (R)2-C-NH-R
• Herstellung aliphatischer Amine - Reduktion von Carboxamiden - sek. Amine R-C(=O)-NH-R >(LiAlH4)> R-CH2-NH-R
• Herstellung aliphatischer Amine - Umlagerungen - Hofmann-Umlagerung von Carbonsäureamiden (Amid+NaOBr) - Curtius-Umlagerung von Carbonsäureaziden - Lossen-Umlagerung von Hydroxamsäuren - Gemeinsamkeiten: Bildung von Isocyanaten, die in Gegenwart von Wasser über Carbaminsäurederivate primäre Amine bilden R-C(=O)-NH-OH >(Ac2O, -AcOH, -H+)> R-C(=O)-N--O-C(=O)-CH3 >(-CH3CO2-)> R-N=C=O >(+H2O)> HO-C(=O)-NH-R (instabil) >(-CO2)> R-NH2
• Amine - Mannich Reaktion Reaktion von Formaldehyd mit insb. sek. Aminen und z.B. enolisierbaren Aldehyden und Ketonen als Nucleophile > es gibt verschiedene pharm. Bsp. (R)2-NH + H2C=O > (R)2N-CH2-OH >(H+, -H2O)> (R)2N-CH2+ <> (R)2N+=CH2
• Reaktionen der Amine - Oxidation von tert. A. - Oxidation tert. Amine zu Aminoxiden - Metabolisierung von Aminen (R)3N >(O)> (R)3N+-O-
• Nitrosierung von Aminen - z.B. mit Natriumnitrit/HCl (salpetriger Säure) - Nitrosierungsreagenzien: NO+ bzw. Cl-NO - Bedeutung: Unterscheidung (Analytik) von Aminen - Nitrosierung von prim. A. führt zu Diazoniumsalzen > Diazoniumsalze von prim. aromatischen Aminen sind bei niedrigen Temperaturen rel. stabil (mesomeriestabilisiert, Diazoniumtetrafluoroborate sind sogar bei RT stabil) > Diazoniumsalze sind wichtige Intermediate in der org. Chemie > die Azokupplung von Diazoniumsalzen ist eine wichtige Identitätsreaktion für Phenole und prim. aromat. Amine R-NH2 + N+=O > R-N+H2-N=O >(-H+)> R-NH-N=O <> R-N=N-OH (Diazohydroxid) >(+H+, -H2O)> R-N+(Dreifachbindung)N <> R-N=N+ (R=Aryl) - Diazoniumsalze von prim. aliphatischen Aminen sind nicht stabil und entbinden spontan N2 (Folgereaktionen des Carbeniumions: Substitution, Eliminierung, Umlagerung)
• aliphatische Diazoniumsalze R-CH2-CH2-N+(Dreifachbindung)N >(-N2)> R-CH2-CH2+ > 1. >(+H2O, -H+)> R-CH2-CH2-OH 2. >(-H+)> R-CH=CH2 3. Umlagerung> R-CH+-CH3 - sek. Amine bilden mit Natriumnitrit/HCl (salpetrige Säure) N-Nitrosamine (R)2NH + N+=O > (R)2HN+-N=O >(-H+)> (R)2N-N=O - Bedeutung: Liebermann-Reaktion zum Nachweis von Nitrit, einige Nitrosamine haben kanzerogene Eigenschaften (Biotransformation), Nitrosoharnstoffe (z.B. Lormustin) werden als alkylierende Cytostatika verwendet - tert. Amine reagieren nicht
• Nitrosierung von N-Methylharnstoff, N-Methylsulfonamiden, N-Methylcarboxamiden, N-Methylurethanen R-C(=O)-N(CH3)-N=O Bildung von Diazomethan aus N-Methyl-N-nitroso-p-toluensulfonamid (oder N-Methyl-N-nitrosoharnstoff = kanzerogen) - Diazomethan (aliphatische Diazoverbindungen) > giftig > explosiv > kanzerogen > dennoch ein wichtiges Reagenz: gutes Methylierungsmittel, 1,3-Dipol-Cycloadditionen, Herstellung von Cyclopropan-derivaten aus Alkenen > Reaktionen mit Carbonsäuren, Phenolen, Aldehyden, Ketonen, Säurechloriden, Cycloadditionen, ...
• Amine - organische Analytik - Umsetzung von prim., sek., tert. Aminen mit Sulfonsäurechloriden (Hinsbergtrennung) - Arylierung (SN am Aromaten), z.B. 1-Chlor- oder 1-Fluor-2,4-dinitrobenzen oder Pikrylchlorid, nucleophile Substitution am Aromaten) - Umsetzung mit Heterokummulenen (Isocyanaten und Schwefelkohlenstoff) a) Dithiocarbamatbildung mit Schwefelkohlenstoff R-NH2 >(CS2, KOH)> R-NH-C(=S)-S-  K+ b) Harnstoffbildung mit Phenylisocyanat R-NH2 >(O=C=N-Ph)> R-NH-C(=O)-NH-Ph - Diazotierung/Azokupplung (SE): Umsetzung von Aryldiazoniumsalzen mit Phenolaten, z.B. (2-Naphthol) zu Azofarbstoffen Bratton-Marshall-Reagenz=N-(1-Naphthyl)ethylendiamin-dihydrochlorid: Kupplungsreagenz, auch für quantitative Bestimmungen gut geeignet - Isonitril-Reaktion: Nachweis von prim. aliphatischen Aminen > Isonitrile sind hoch toxisch und haben niedrigere Siedepunkte als Nitrile > Unterscheidung: Nitril/Isonitril durch IR, saure Hydrolyse, Reduktion CHCl3 + KOH > CCl2 (Dichlorcarben) + KCl + H2O R-NH2 + CCl2  > R-N+H2-C-Cl2 >(+2 KOH)> R-N+(Dreifachbindung)C- + 2KCl + 2 H2O - Acylierung: Bildung von Carbonsäureamiden durch Umsetzung mit Carbonsäurechloriden (z.B. 3,5-Dinitrobenzoylchlorid) - Kondensationsreaktioen mit z.B. 4-Dimethylaminobenzaldehyd zu Azomethinen (Phenylogie) - Kondensationsreaktionen mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran/-Dimethyl-aminobenzaldehyd - Ninhydrinreaktion (s. α-Aminocarbonsäuren) - Sulfonamid-Bildung mit Dansylchlorid
• Praxisrelevante Amin-Verbindungen - Phenylalkylamine in verschiedenen Wirkstoffklassen - heterocyclische Amine - aromatische Amine - Aminocarbonsäuren - Neurotransmitter (biogene Amine): Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin - Histamin, Tryptamin, Serotonin, ... - 2-Aminoethanol (Ethanolamin, biogenes Amin (aus L-Serin), edukt für die Cholinsynthese) - Ethylendiamin > Ethylendiamin-tetraessigsäure (EDTA, Streckersynthese): Antidot, Maßanalytik, zum Enthärten des Wassers > Ethylendiamin/Theophyllin: Xanthin-Derivat, Antiasthmatikum - Aminozucker: z.B. in Aminoglykosid-, Makrolid-Antibiotika - 1,3,5,7-Tetra-aza-adamantan (Aminal) = Urotropin, Methenamin, Hexamethylentetramin > Reagenz diente früher als Harnwegsdesinfizienz (Freisetzung von Formaldehyd) - Amantadin (1-Adamantylamin): Anti-Parkinsonmittel, Virustatikum - p-Aminobenzoesäureethylester: Benzocain (Lokalanästhetikum)
• Wann SN1/SN2? SN2: starke Nucleophile + hohe Konz. Nu stabilisierte Carbeniumionen SN1, z.B. CH3-CH2+<CH3-CH+-CH3<CH3-C+-(CH3)2 Lewis-säuren führen eher zu SN1 gute Abgangsgruppen begünstigen SN1 prim. Substrate reagieren nach SN2, außer Diazoverbindungen (gute Abgangsgruppen) protische LM können SN1-Zustand stabilisieren
• Polarisierbarkeit nimmt im PSE von rechts oben nach links unten zu C>N>O>F     I>Br>Cl>F   (je immer weniger nucleophil)
• Radikale paramagnetisch, planar Stickstoffregel: N2O    5+5+6=16 kein Radikal, diamagnetisch NO2 5+6+6=17 Radikal, paramagnetisch Methanradikal = sp2-hybridisiert=> planar
• Carbeniumion Mesomerie muss planar sein +M-Effekt am stabilsten, wird auch am leichtesten gebildet
• Carbene haben freies Elektronenpaar, Elektronensechstett, "suchen" Elektronen Bsp: Dichlorcarben    ICCl2
• Carbanion kann planar oder pyramidal sein sp3-hybridisiert nucleophil gehen Reaktionen mit Elektrophilen ein
• weiche Nucleophile Ladungsdichte gering Ionenradius hoch EN niedrig Polarisierbarkeit hoch Bsp.: I-, R-S- (Thiolat-Ion)
• harte Nucleophile Ladungsdichte hoch Ionenradius klein EN hoch Polarisierbarkeit niedrig Bsp.: F-, OH-
• ambidende Nucleophie Bsp.: CN- > C=weiche Seite, N=harte Seite > C=SN2, N=SN1
• Acidität sp-Hybridisierungen sp3<sp2<sp (immer acider von links nach rechts)
• Walden-Umkehr Regenschirmmechanismus
• E1-Eliminierung β-Eliminierung monomolekular 1. Ordnung, Geschwindigkeit nur substratabhängig v=k*[S] Zwischenzustand Carbokation (Abspaltung X) Abspaltung des H+ (Basenkatalyse) Nebenreaktionen SN1-Reaktionen
• E2-Eliminierung 2. Ordnung v=k*[B]*[S] (von Base und Substrat abhängig) Übergangszustand Nebenreaktionen SN2  
• Faktoren, die Eliminierung fördern stark basische und schwache Nucleophile bevorzugen Eliminierung, z.B. Lithiumdiisopropylamid je höher die Temperatur, desto eher Eliminierung (nicht Substitution) E1: polar protisches LM, tert. Substrate E2: prim. Substrate
• Saytzew-Produkt bei weniger verzweigten Substraten
• Hofmann-Produkt bei höher verzweigten Substraten Hauptprodukt
• quartäre Ammoniumverbindungen quartäre Ammoniumsalze: Phasentransferkatalysatoren Invertseifen: kationische Tenside (Desinfektion, Konservierung, Herstellung v. verschiedenen Arzneiformen) Cholin (Phospholipide, Aufbau von biologischen Membranen) Lecithin ((O-Phosphatidyl-cholin, Aufbau von biolog. Membranen) Acetylcholin (Neurotransmitter) Muscarin (Alkaloid des Fliegenpilzes, pharm. Grundlagenforschung)

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