Biochemie (Subject) / Fettlösliche Vitamine (Lesson)

Vitamine E, D, K, A

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• Vitamin-Namen Vitamin E: alpha-TocopherolVitamin D: CholecalciferolVitamin K: Phyllochinon (Menachinon)Vitamin A: Retinol
• Vitamin D (Calciferol) abgeleitet von Steroiden Vitamin D2: Ergocalciferol, biologisch aktive Form: 1,25-Dihydroxyergocalciferol Vitamin D3: Cholecalciferol, biologisch aktive Form: 1,25-DihydroxycholecalciferolSynthese:--> Squalen--> 7-Dehydrocholesterin (Provitamin D3), kommt in jeder Art von Gewebe vor + UV-Licht, dabei Spaltung des B-Rings des Steranskeletts--> Cholecalciferol (Vitamin D3) [ähnelt jedoch Stereoidhormonen, da aus Squalen synthetisierbar]--> 25-Hydroxylierung in Leber/1-Hydroxylierung in Niere--> 1,25-Dihydroxycholecalciferol
• Funktionen von Vitamin D3 Sicherstellung eines regulären Plasmaspiegel von Calcium (und Phosphat): intestinale Calciumresorption ↑ (Transportsystem)über Ca2+-Kanal (Bürstensaummembran)CalbindinCa2+-ATPase Resorption von Phosphat: Na+/Pi-Symporter Calcium- und Phosphatreabsorption ↑ (durch Parathormon) Knochenmatrixaufbau und Calcifizierung durch Osteoblasten (hier Vitamin D-Rezeptoren)Induktion von Proteinen Überdosierung: Knochenabbau durch Osteoklasten (Wechselwirkungen zw. Osteoblasten und Osteoklasten) ausreichend oder zu viel 1,25(OH)2D3 hemmt Transkription des 1alpha-Hydroxylase Gens
• Vitamin-D-Rezeptoren Wirkmechanismus wie bei Steroidhormonrezeptoren/nukleärer Rezeptor:Liganden-aktivierter (1,25(OH)2D3, 25(OH)D3 oder 24,25(OH)2D3) Transkriptionsfaktor - Zielgene werden aktiviert oder gehemmt Beeinflussung von: Wachstum und Differenzierung epidermaler Zellen Differenzierung von Zellen des hämatopoetischen Systems Immunmodulation Beeinflussung der Carcinogenese
• Hypovitaminosen Calciferol Rachitis: allgemeiner Calciummangel wegen Resorptionsstörung im Darm, da Vitamin fehlt (siehe Funktionen von Vitamin D3) Mineralisationsstörung des Knochens vor allem bei Kindern Vitamin-Resorptionsstörungen, z.B. durch Gallengangverschluss chronische Nieren-/Lebererkrankungen: Hydroxlierungsstörungen (Calciumschwund in Skelettmuskulatur)
• Hypovitaminose Vitamin D3 / Karteikarte 2 Symptome, die das Skelettsystem betreffen Skelettschmerzen Knochenverbiegungen durch Diaphysenschäden durch Knieverformungen bedingte Achsenabweichungen Auftreibung der metaphysären Wachstumsfugen die sich auf das Nervensystem beziehen Neigung zur Tetanie bedingt durch Hypokalzämie (Kalziummangel) muskuläre Hypotonie Mangel an Muskelspannung und Muskelstärke in der quer gestreiften Muskulatur motorische Entwicklungsverzögerung epileptische Anfälle Herzrhythmusstörungen durch Hypokalzämie Gingivahyperplasie (Zahnfleisch-Überentwicklung)
• Quiz: Wirkung über hormonsensitiven Transkriptionsfaktor 1,25-DihydroxycholecalciferolTriiodthyronin (T3)9-cis-RetinsäureAll-trans-RetinsäureGlucocorticoidMineralcorticoidProgesteronAndrogenÖstrogen
• Wirkungsmechanismus von 1,25-Dihydroxycholecalciferol genomisch (innerhalb von Stunden): 1,25-(OH)2D3 bindet an den nukleären Vitamin-D-Rezeptor Bildung eines Heterodimers mit RXR (= Rezeptor für 9-cis-Retinsäure) Bindung an DNA -> Regulierung der Transkription Nicht-genomisch (innerhalb von Sekunden oder Minuten) erhöhte Calcium-Aufnahme in Zellen gesteigerte intrazelluläre Freisetzung von Calcium Aktivierung von PKC, PKD Regulierung der Adenylatzyklase (membrangebundenes Enzym, welches nach entsprechender Aktivierung aus ATP cAMP bildet)
• Vitamin K (Phyllochinon) Basiskörper: 2-Methyl-1,4-Naphtochinon (Menadion); R=H natürliche Vitamin Ks: K1 und K2K1 (Pyllochinon): R=Phytylseitenkette (n=3)K2 (Menachinon): R=Difarnesylrest aus 4-13 Isopreneinheiten in allen grünen Pflanzen intestinale Mikroorganismen können Phyllochinon synthetisieren
• Phyllochinon sind für Blutgerinnung verantwortlich für die Blutgerinnungs-Faktoren 2, 7, 9 und 10, sowie für Prothrombin Auch Protein C und S (Antikoagulation), Protein Z (Koagulationshemmer) und Osteocalcin (Knochenstoffwechsel) können mithilfe von Vitamin K carboxyliert werden Nephrocalcin (hemmt Bildung von Calciumoxalatkristallen in den Nierentubuli) Matrix Gla Protein: hemmt Calcifizierung von nicht-Knochengewebe (hemmt Arterienverkalkung) Calbidin: Calcium-bindendes Protein Cofaktoren für gamma-Carboxylierung von Glutamyseitenketten im aminoterminalen Bereich der Blutgerinnungsproteine (Erzeugung von mehr negativen Ladungen) --> Wechselwirkungen der Gerinnungsproteine mit Membranphospholipiden --> enzymatische Aktivität weitere Funktion von Einfügung zusätzlicher Carboxylgruppen: erhöht die Fähigkeit des Glutamats, Ca2+ zu binden starker Ca2+ Chelator
• Reaktionsmechanismus von Vitamin K-abhängigen Carboxylierungen 1) Vitamin K-Chinon + Chinonreduktase -> Vitamin-K-Hydrochinon 2) Reaktion mit Sauerstoff -> Vitamin K-Alkoxid (starke Base) 3) Aufnahme eines Protons von dem zu modifizierenden Glutamylrest -> Carbanion 4) Anlagerung von CO2 -> gamma-Carboxyglutamylrest 5) Abgabe OH- -> Vitamin K-Epoxid 6) Epoxidreduktaste -> Wiederherstellung von Chinonform
• Cumarinderivate - Vitamin K-Antagonisten hemmen Chinon-Reduktase und Epoxid-Reduktaste Vitamin K-Grundgerüst Dicumarol, Phenprocoumon, Warfarin
• Hypovitaminose Vitamin K lang andauernde Einnahme von Antibiotika Gallen/Pankreaserkrankung -> gestörte Fettresorption Lebererkrankungen bei Beeinflussung der Darmflora Dauertherapie mit Cumarinderivaten: funktioneller Vitamin-K-Mangel bei Neugeborenen, da Vit. K nicht plazentagängig, in Muttermilch kaum vorhanden, nicht vollständig entwickelte Darmflora
• Vitamin A (Retinol) Alkohol aus vier Isopreneinheiten in Nahrung: Carotine (Provitamine) oder als Retinol; oxidative Spaltung -> Vitamin A-Aldehyd (2xRetinal)-> Reduktion mit NADH: Retinol (Vitamin-A1)-> oder Oxidation: Retinoat (Retinsäure)-> Retinol -> Retinol-Ester C40H35 Transport im Blut: Retinol-binde Proteinim Cytoplasma: CRBP-1/2, CRABP-1/2Gruppe: LipocalineChylomikroneSpeicher in Leber: Ito-Zellen: Retinolpalmitat
• Funktionen von Vitamin A: Retinal Retinal ist Bestandteil von RhodopsinRhodopsin besteht aus de Protein Opsin und der prosthetischen Gruppe 11-cis-RetinalLichtbestrahlung: 11-cis-Retinal --> all-trans-Retinal im Dunkeln: cGMP-Spiegel hoch hält in Retinazelle Natriumkanäle offen (ständige Depolarisation und Freisetzung eines inhibitorischen Transmitters) Zwischenprodukt: aktives Rhodopsin=Metarhodopsinbindet an hetereotrimeres G-Protein: TransducinTausch von GDP gegen ATPalpha-Untereinheit mit GTP aktiviert cGMP-abhängige PhosphodiesteraseAbfall des cGMP-SpiegelsSchließung der NatriumkanäleHyperpolarisierung stoppt Freisetzung des Transmitters -> Desinhibition/Erregung der postsynaptischen Neurone Regenerierung: all-trans-Retinal kann reduziert werden (NADH+H+ zu NAD+) zu all-trans-Retinol, dann isomerisiert zu 11-cis Retinol/-al
• Funktion von Vitamin A: Retinoaten (durch Oxidation von Retinal abgeleitet)all-trans-Retinoat und 9-cis-Retinoatsind fähig, Transkription von spezifischen Genen zu beeinflussenRezeptoren: RAR (für all-trans-Retinoat) und RXR (9-cis-Retinoat) (ligandenaktiviert)wirken auf: Embryogenese, Morphogenese, Wachstum(Differenzierung der Keimblätter, der Organogenese und der Formung der Gliedmaßen) Fertilität Cofaktoren für Schilddrüsenhormone und Vitamin D
• Funktion von Vitamin A: Retinol Sicherstellung der Intaktheit von Epithelzellen (Haut und Schleimhaut)wahrscheinlich Retinol verantwortlich phosphorylierte Form: Biosynthese von Glykoproteinen epitelialer Zellen
• Hypovitaminose: Vitamin A Nachtblindheit (Störung der Rhodopsinregenerierung aufgrund Retinalmangel) Xerophtalmie: Blind durch Verhornung der Cornea (Retinalmangel) Störungen des Wachstums under Knochenbildung; in Schwangerschaft Missbildung des Fetus
• Guanylatzyklasen (GC) Membrangebundene GC-A und B: Rezeptoren im Gehirn, Herz, Niere.. Beispiel: ANF GC-C: Darmschleimhaut, Enterotoxine, Guanylin GC in Retina: Abfall an Calcium aktiviert GC Lösliche GC-S: Heterodimere aus alpha1, beta1 und beta2-Untereinheiten Häm als proestehtische Gruppe Bindung von Stickkstoffmonooxid an Häm aktiviert das Enzym
• cGMP abhängige Proteine Proteinkinase G: - glatte Muskelzellen                           - Thrombozyten                           - Kleinhirn Ionenkanäle: - Photorezeptorzellen                     - Olfaktorisches Epithel                     - renale Sammelrohre Phosphodiesterasen
• Vitamin E (Tocopherol), Bau und Wirkung Chromanring + isoprenoide Seitenkette lipophil, Vorkommen also in lipidreicher Umgebung Funktion als Redoxsystem Schutz von Substanzen vor Oxidation z.B. Carotinoide, Thiolgruppen und ungesättigte Fettsäuren in Membranen-> Unterbrechung von Radikalketten bei der Lipidperoxidation (oxidative Schädigung von Membranfettsäuren) Reaktion mit organischen Peroxylradikalen (1-Elektronenreaktion):- ROO° + Tocopherol-OH --> ROOH + Tocopherol-O° (Tocopheroxyradikal)Tocopheroxylradikal muss durch Reaktion mit wasserlöslichen Antioxidantien wie Ascorbat oder Thiolen (Glutathion) reduziert werden
• Bildung freier Radikale (Zusammenhang Alterung) Endogene Bildung: Atmungskette, Enzymreaktionen, Entgiftung Exogene Ursachen: UV- und Röntgenstrahlung, Toxine Hochreaktive Sauerstoffverbindungen Superoxidanion: °O2minus Hydroxylradikal: °OH Wasserstoffperoxid: H2O2
• Antioxidanzien/Molekulare Schutzsystem gegen freie Radikale Enzymatischer Schutz: Superoxiddismutase: 2 °O2minus + 2H+ --> H2O2 + O2 Katalase: 2 H2O2 --> 2H2O + O2 Peroxidase: ROOH + 2 [H] --> ROH+H2O Nicht-enzymatischer Schutz: Spurenelementen wie Selen und Zink Vitaminen wie Vitamin A, bzw. Beta-Karotin, Vitamin C, Vitamin E Glutathion, Harnsäure
• Struktur von Glutathion kleines Tripeptid aus den Aminosäuren Glutamat, Cystein und Glycin (Glu-Cys-Gly) Cystein-Reste von Proteinen im reduzierten Zustand haltenOxidation des Eisen-Cofaktors im Hämoglobin verhindern (wichtig für Erythrozyten-Struktur)freie SH-Gruppe des Cysteins: Entgiftung reaktiver Sauerstoff-Spezies 
• Funktionen (Nicht-antioxidative) von Vitamin E hemmt: Proliferation glatter Muskelzellen Plättchenaggregation Aktivität der PKC Aktivität der Cyclooxygenase-2 Aktivität der 5-Lipoxygenase aktiviert: Phosphoproteinphosphatase induziert oder reprimiert verschiede Gene
• Vitamin K, Blutgerinnung y-carboxylierte Glutamatreste von Proteinen binden an das Kalizium auf aktivierten Thrombozytenmembranen Bildung von Thrombin muss erst "angeschubst" werden im fließenden Blut ist davon nur eine Vorstufe zu finden, das Prothrombin aus Prothrombin -> Thrombin entsteht:  V bis XII und Kalzium
• Zusammenhang Vitamin D und K Vitamin D induziert Bildung von Osteocalcin Vitamin K. gamma-carboxyliert Osteocalcin

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