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Genetik (Subject) / StemCells Cancer (Lesson)
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- Stammzellen Stammzellen können sich je nach Potential in verschiedene Zelltypen differenzieren (Plastizität) Stammzellen können neue Stammzellen generieren, oder differenzierende Tochterzellen (Progenitors=Vorläuferzellen) bilden Stammzellen teilen sich sehr langsam und theoretisch unbegrenzt TotipotentPluripotentMultipotent
- Totipotent Zellen können zur kompletten Bildung eines Individuums beitragen (embryonalund extraembryonales Gewebe)
- Pluripotent Zellen können zur Bildung aller Zellen desEmbryos einschließlich derKeimbahnzellen beitragen (embryonalesGewebe)
- Multipotent Zellen können verschiedene Zellen einerZelllinie, bzw. eines Gewebes bilden(Organe, Gewebe)
- Symmetrische und asymmetrische Teilung von Stammzellen im Gewebe Symmetrische TeilungTeilung bleibt in der Nische/EbeneKontakt mit Basalmembran asymmetrische TeilungZelle Teilt sich in andere Nische hineinkein Kontakt mit Membran
- Plastizität embryonaler Stammzellen retinoic acid -> insulin, thyroid hormone -> adipocyte retinoic acid -> neuron macrophage colony-stimultating factor, interleukin-3 interleukin-1 -> macrophage dibutyryl cAMP, retinoic acid -> smooth muscle cell fibroblast growth factor -> fibroblast growth factor 2, epidermal growth factor -> fibroblast growth factor 2, platelet-derived growth factor -> astrocytes und oligodendrocytes
- Gewinnung embryonaler Stammzellen ? Gewinnung embryonaler Stammzellen durch ‘Cloning’ (somatic nuclear transfer) CloningReproductive Cloning Therapeutic Cloning
- Stammzellen - Chromatin Reprogrammierung und die Problematik des ‘reproductive cloning' Die epigenetische Programmierung von somatischen Zellen ist verschieden vonKeimzellen Probleme durch falsche epigenetische Programmierung können beim Klonauftreten Probleme ‘verschwinden’ in den F1 Nachkommen des Klons durch dieReprogrammierung des epigenetischen Programmes in der Keimbahn
- Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) als Alternative ? Grundlegende Idee von iPS: - somatische Zellen aus Patienten isolieren (z.B. Haut) - somatische Zellen genetisch in pluripotente Stammzellen ‘reprogrammieren’ - iPS nach Bedarf in die entsprechenden Gewebe differenzieren
- Wie kann man iPS herstellen ? 1. Kultivierung von somatischen Zellen aus Patienten 2. Einführen bestimmter Gene, welche das ‘somatische’ Programmder Zelle in ein ‘pluripotentes Stammzell-Programm’ umschreibt 3. Isolation von ‘induziert pluripotenten Stammzellen’ - Nachweis derPluripotenz - therapeutische Anwendung Gene die iPS induzieren können:- Oct4, Sox2, Nanog, c-Myc, Klf4 Pluripotenz:- Vergleich der Methylierungsmuster mit dem embryonaler Stammzellen (epigenetische Programmierung)- in vitro Differenzierung zu Zellen der drei Keimblätter (Mesoderm, Endoderm, Ektoderm)- Beitrag zu Keimbahnzellen und Keimlinientransmission Problematik:- Applikation durch Viren (Integration ins Genom)- Verwendung von proto-Onkogenen (c-myc, Tumorbildung)- niedrige Effizienz der ‘Re-Programmierung’ (etwa 0.01% der somatischen Zellen)- p53 blockiert iPS Bildung (erkauft man sich iPS auf Kosten erhöhter Tumorraten?) Therapeutische Anwendung?:- Genetische Defekte können korrigiert werden (z.B. Duchenne Dystrophy, Kazuki etal., Molecular Therapy, 2009)- Erfolgreiche Behandlung der Sichelzellanämie in Maus (Wernig et al.,Science, 2007)
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- Cancer Malignes Zellwachstum Unkontrollierte Teilungsfähigkeit (fehlende Kontaktinhibition) Verhinderte Apoptose Undifferenzierter Charakter Ausbreitung in fremde Nischen (Metastasen)
- ‘Two-Hit’ Hypothesis: LOH (loss of heterozygosity) dominante Mutationen
- Cancer Problematik Zellen in einem Tumor sind oft heterogen in ihren Eigenschaften (Proliferation, Differenzierung) Nur ein geringer Prozentsatz von Zellen in einem Tumor (0.01% - 1%) haben die Eigenschaft in Transplantationsexperimenten einen neuen Tumor zu bilden
- Cancer Beobachtung Wenige Zellen eines Tumors haben das Potential sich selbst zu erneuern Diese Zellen behalten ihr Potential bei Transplantation Diese Zellen können nach Teilung Zellen mit heterogenen Eigenschaften generieren-> ähnliches Verhalten wie Stammzellen
- Migrating Cancer Stem Cells (MCSC) EMT (epithelial-mesenchymal transition) MET (mesenchymal-epithelial transition)
- Klinische Bedeutung von CSC ? Kausale Therapie muss spezifisch die CSC ausschalten (CD44, CD133 als target?) CSC benötigen wie normale Stammzellen eine ‘Nische’ (Vaskularisierung, Zell-Zell Kontakt) Ruhende CSC sind resistent gegen Bestrahlung Ruhende CSC sind resistent gegen Chemotherapie (z.B. ABC Transporter) CSC Konzept könnte Bedeutung für das Phänomen der ‘schlafenden Krebszellen’ haben (cancer dormancy)