AMA (Subject) / Biotransformation (Lesson)

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• Biotransformation Umwandlung von Xenobiotika (Fremdstoffe) Elimination endogener Substanzen (Steroidhormone, Gallensäuren, Häm)
• Paracetamol und CYP2E1 CYP2E1 wird durch Alkoholkonsum und rauchen induziert, es entsteht mehr toxische Metabolit → auch bei Hungerkuren, etc.! → N-Acetyl-p-benzochinonimin (hepatotoxisch)
• Paracetamol Cannaboinoidsystem N-(4-hydroxyphenyl)-arachidonoylamid (AM404) hemmt Anandamid-Transporter dadurch steht mehr Anandamid zur Verfügung dies ist ein CB1-Rezeptor-Agonist
• Biotransformation Enzymsystem strukturgebunden in Membranen des ER und Mitochondrien Cytochrom P 450 (Leber, Niere, Darm, Blut-Hirn-Schranke) NADPH-Cyt P-450-Reduktase (immer mit CYP450) Epoxid-Hydratase UDP-Glucuronyl-Transferase Glutathion-S-Transferase strukturgebunden als lösliche Enzyme Esterasen Amidasen Sulfotransferasen Umsetzung erfolgt wenig substratspezifisch = Umsetzung unterschiedlicher chemischer Strukturen
• Phase-I-Reaktion nicht-synthetische Reaktionen Oxidation (Hydroxylierung, Desalkylierung, Desaminierung, Epoxidierung) Reduktion Hydrolyse (Ester, Acetale, Ketale) synthetische Reaktionen Acetylierung Sulfatierung (PAPS = 3'-Phosphoadenosin-5'-Phosphosulfat) Aminosäure-Konjugation (Glycin) GSH-Konjugation
• Oxidationsreaktionen durch Monooxygenasen wichtigeste Phase-I-Reaktion: von Monooxygenasen katalysierte Oxidationsreaktionen R-H + O2 + NADPH/H+ → (Monooxygenasen, CYP450) R-OH + H2O + NADP+ (Hydroxylierung) R-S + O2 + NADPH/H+ → (Monooxygenase, CYP450) R-S=O + H2O + NADP+ (Sulfoxylierung) R-N + O2 + NADPH/H+ → (Monooxygenase, CYP450) R-N=O + H2O + NADP+ (N-Oxidation)
• aliphatische Oxidation Phase-I-Reaktion i.d.R. werden Alkylketten am Aromaten leichter oxidiert, Reihenfolge tretiär, sekundär, primär
• CYP1A2 Substrat: Coffein Estradiol Haloperidol Theophyllin ... Inhibitor: Enoxacin Induktor: Rauchen Omeprazol
• CYP2C9 Substrat: Amitriptylin Ibuprofen Losartan Naproxen Piroxicam Inhibitor: / Induktor: Phenobarbital
• CYP2E1 Substrate: EtOH Halothan Theophyllin Inhibitor: Chinidin Induktor: EtOH, INH (Isoniacid)
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• CYP3A4 Substrate: Amlopidin Chinidin Ciclosporin Coffein Diazepam Docetaxel Lovastatin Methadon Nifedipin Ondensetron Tamoxifen Verapamil Inhibitoren: Ketoconazol Cimetidin Grapefruit Indinavir Induktor: Phenobarbital Rifampicin Efavirenz
• CYP P450 Aktivität durch Erbfaktoren reguliert CYP P450 Polymorphismen CYP2C19 single nucleotide polymorphism CYP2D6: β-Blocker, Antidepressiva, Antiarrhythmika mind. 10 funktionell bedeutende Varianten Mutation = mangelhafte Synthese des Enzyms/instabiles Enzym höchste interindividuelle Aktivitätsunterschiede der CYP-Familie 6-10% der Kaukasier (=20 Mio. Europäer) → klinische Relevanz!!!
• PM poor metabolizer Enzymfunktion fehlend Substrat wird zu langsam abgebaut (toxischer Bereich?) oder zu langsam aktiviert (unter therapeutischem Bereich)
• IM intermediate metabolizer herabgesetzter, langsamer Metabolismus CYP2D6 5-10% mehr UAW
• EM extensive metabolizer Enzymfunktion normal Enzymanzahl normal normale Anzahl an Genen therapeutischer Bereich wirksam, nicht so viele UAWs
• UM ultrafast metabolizer gesteigerte Enzymaktivität (durch mehr Allele/mehr Enzyme) extrem schneller Metabolismus 2-3% unterhalb des therapeutischen Bereichs bei Prodrugs schneller Wirkeintritt, UAWs, Toxizität?
• CYP P450 Aktivitätsbestimmung Phänotypisierung Substanzen werden nur von dem zu untersuchenden Enzym umgesetzt Patient bekommt definierte Menge an AS, Pat. muss Urin sammeln, später Bestimmung der Umsetzungsrate der/des Metaboliten wichtig: kleiner First-Pass-Effekt Methode grobe Abschätzung glomeruläre Filtrationsrate Fehler Mensch (Compliance?) CYP3A4: Erythromycin, Alprazolam, Nifedipin, Lidocain CYP2C9: Tolbutamid CYP2D6: Spartein, Dextromethorphan, Debrisoquin (meist stickstoffhaltige Substrate)
• CYP P450 Aktivitätsbestimmung Genotypisierung Micro-Array-Chip Blut auftragen Polymorohismen der DNA müssen bekannt sein veränderte Variante = Mutanten-Phänotyp normale bzw. häufige Variante = Wildtyp das gesamte menschliche Genom ist auf dem Chip aufgetragen und auch misssense-Sequenzen und Negativ-Proben
• Prinzip Microarray DNA extrahieren/lösen Reverse Transkiptase schreibt die DNA in kodierende DNA (cDNA = komplementäre DNA) um, diese wird fluoreszenzmarkiert und auf den Chip übertragen dort findet eine Hybridisierung statt, nicht hybridisiert DNA abwaschen Scannen
• Fernmetastasen bei Brustkrebs Es gibt 70 Gene, die darüber entscheiden, ob Fernmetastasen gebildet werden
• intestinale Effluxpumpen P-GP OCT1 MRP2 Multidrugresistance associated proten MRP1 OATP3 NTCP Na+-taurocholate cotransporting polypeptide (Natrium-Gallensäuren-Co-Transporter)
• Biliäre Exkretion PGP MDR3 MRP2 sPGP
• Hepatische Elimination OATP2, 8, B OCT1 NTCP OAT2 + 3
• renale Exkretion OATC1 OAT3 OCT1, 2 OATP
• Transporter im Gehirn P-GP OAT3 MRP1 + 5 OATP1
• P-Glykoprotein membranständiges Transportprotein Genprodukt des MDR1-Gens ABC-Transporter (ATP-Binding-Cassette) aktiver Transport aus der Zelle
• P-Glykoprotein Schutzmechanismus Schutzmechanismus gegen potentiell toxische Fremdstoffe intakte Blut-Hirn-Schranke erleichterte Elimination erleichterte intestinale Elimination erleichterte hepatische Elimination
• Substrate für PGP lipophile und basische bis neutrale Arzneistoffe mit planarem Ringsystem
• Substrate für PGP Zytostatika Vinca-Alkaloide Anthrazykline Taxol Induktoren: Doxorubicin, Vinblastin Inhibitoren: Vincristin
• Substrate für PGP Immunsuppressiva auch gleichzeitig Inhibitoren: Ciclosporin Tacrolimus
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• Substrate für PGP Calcium-Antagonisten Verapamil Nicardipin Inhibitoren: Verapamil Nifedipin
• Substrate für PGP HIV_Proteaseinhibitoren Saquinavir Indinavir Inhibitoren Ritonavir Saquinavir
• Substrate für PGP Antiemetika Ondansetron
• Substrate für PGP Lebensmittel Induktor: Johanniskraut Inhibitor: Grapefruitsaft
• Substrate für PGP Sonstiges RifampicinRifampicin Flavonoide
• Substrate für PGP Arzneimittel Zytostatika: Vinca-Alkaloide, Anthrazykline, Taxol Immunsuppressiva: Ciclosporin, Tacrolimus Calciumantagonisten: Verapamil, Nicardipin HIV-Protease-Inhibitoren: Saquinavir, Indinavir Antiemetika: Ondansetron Sonstiges: Rifampicin
• PGP-Induktoren Zytostatika: Doxorubicin, Vinblastin Lebensmittel: Johanniskraut Sonstiges: Rifampicin, Flavonoide
• PGP-Inhibitoren Zytostatika: Vincristin Immunsuppressiva: Ciclosporin, Tacrolimus Calciumantagonisten: Verapamil, Nifedipin HIV-Proteaseinhibitoren: Ritonavir, Saquinavir Lebensmittel: Grapefruitsaft
• PGP Interaktion Digoxin/-derivate + Azol-Antimykotika Verstärkte Digoxinwirkung, Digoxin-Intoxikation (ABDA-Datenbank)
• PGP-Interaktion Herzglykoside und Betablocker Verstärkte Bradykardie
• PGP-Interaktion Immunsuppressiva und HIV-Protease-Inhibitoren Erhöhte Toxizität der Immunsuppressiva
• PGP-Interaktionen Loperamid und PGP-Inhibitoren Loperamid Ähnlichkeit mit Opioid-Analgetika, aber keine analgetische Wirkung Loperamid mit z.B. Chinidin = Chinidin inhibiert PGP, Loperamid wirkt opioid verstärkte Loperamidwirkung Atemdepression möglich

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