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Medizin (Subject) / Pharma XX (Lesson)

Glucokortikoide

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  • 7 Glucocorticoide und Mineralocorticoide Grundstruktur Steroide Glucocorticoide und Mineralocorticoide Estran C18 Androstan C19 Pregnan C21
  • 11 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 11 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Cortison Vorstufe-->11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ I--> Cortisol (Hydrocortison)                                    Leber (NADP-abhängig)                              WirkformCortisol (Hydrocortison) -->11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ II-->Cortison Wirkform                             Niere (NAD-abhängig)                                    Vorstufe 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ II hemung durch:Glycyrrhetinsäure (Lakritze)
  • 15 Glucocorticoide-Effekte Stoffwechsel Gluconeogenese ↑ Glycogenbildung ↑ Proteinabbau ↑ Lipolyse ↑, Fettumverteilung ↑ Wasser-, Eletrolythaushalt Mineralocorticoid (Na+↑, H2O↑, K+↓)Ca2+-Sekretion ↑ Kardiovaskuläres SystemRR↑, positiv inotrop„permissive Wirkung“ (Expression von ß-Rezeptoren,Konversion von Noradrenalin in Adrenalin)Erhöhung der Thrombozytenzahl im BlutAngiotensin-Konversionsenzym ↑ Bindegewebe Hautatrophie, BlutungsneigungWundheilungsstörung, OsteoporoseWachstumsverzögerung, Muskelschwäche, - atrophieZNS Beeinflussung zentralnervöser Funktionen (Schlafstörungen, Antriebshemmung, Euphorie etc.)
  • 18 Cushing-Syndrom 18 Cushing-Syndrom A) Primäre FormNebennierenrindentumore (Cortisol ↑) B) Sekundäre FormStörungen des Hypothalamus- bzw.Hypophysensystems (z.B. Basophiles Adenom, ACTH ↑) Klinische Symptomatik• Kohlenhydrat-Stoffwechsel: Diabetogene Stoffwechsellage, Steroiddiabetes• Mineral-Stoffwechsel: Hypertonie• Fett-Stoffwechsel: Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Arteriosklerose• Zentralnervensystem: Psychosen, Depressive Verstimmungen
  • 23 Nebennierenrindeninsuffizienz 21 Nebennierenrindeninsuffizienz A) Primäre Form (Morbus Addison)Nebennierenrindeninsuffizienz (Cortisol ↓, Aldosteron ↓, ACTH ↑) B) Sekundäre FormHypothalamus- bzw. Hypophyseninsuffizienz (Cortisol ↓) Klinische SymptomatikCortisol ↓• Hypoglykämie (Angst, Bewußtseinsstörung)• Störung Eiweiß- und Fettstoffwechsel (Gewichtsverlust) Aldosteron ↓•Hyponatriämie/Hypovolämie (RR↓, Müdigkeit, Schwäche, Erbrechen)•Hyperkaliämie (Muskelkrämpfe, Arrhythmien)•ACTH ↑ → MSH ↑-->Hyperpigmentierung der Haut SubstitutionstherapieA) Primäre Form (Morbus Addison)Cortisol (20-30 mg/d)Dosiserhöhung bei Stress und OPs; alleinige Cortisol-Gabe bei sekundärer FormFludrocortison (0,05-0,2 mg/d) kein Abbau durch 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase125 rel. mineralocorticoide Wirkung im Vergleich zu Cortisol (1)10 rel. glucocorticoide Wirkung B) Addison-Krise (akute NNR-Insuffizienz)Cortisol (300-400 mg/d i.v.)
  • 27 Pharmakologische Effekte 27 Pharmakologische Effekte Konzentration bis 10-6 mol/Liter (bis 200mg): Genomische Effekteüber 200mg: Nichtgenomische Zusatzeffekte• Antiinflammatorisch• Immunosuppressiv• Antiproliferativ• Membranstabilisierung
  • 30 Glucocorticoid-Derivate Cortisol Prednisolon Dexamethason MineralocorticoidePotenz Antiinflammator.Potenz Äquivalenzdosis(mg) Halbwertszeit (h) 30 Glucocorticoid-Derivate Cortisol Prednisolon DexamethasonMineralocorticoidePotenz       1                0,8                 0Antiinflammator.Potenz          1                  4                   25Äquivalenzdosis(mg)              20               5                   0,75Halbwertszeit (h)                 1,3-1,7        2,7-4             3,3-4,2 • Abnahme der mineralocorticoiden Wirkung• Zunahme der glucocorticoiden/antiinflammatorischen Wirkung• Verlängerung der Halbwertszeit
  • 31 Glucocorticoid-Derivate Kurz wirkend Prednyliden 2-3 18-36 Deflazacort 3 ? Cloprednol 2 ? Glucocorticoid-Derivate Kurz wirkend Glucocorticoid       PlasmaHWZ - BiologischeHWZ Prednison                     2-3                  18-36                                 Kurz wirkendPrednisolon                  2-3                  18-366-Methylprednisolon   1,5-3                 18-36Prednyliden                  2-3                  18-36Deflazacort                     3                      ?Cloprednol                     2                       ?
  • 31 Glucocorticoid-Derivate Mittellang wirkend Glucocorticoid-Derivate Mittellang wirkend Glucocorticoid       PlasmaHWZ - BiologischeHWZ Fluocortolon                 1,3-2                 24-48                              Mittellang wirkendTriamcinolon                   3-5                 24-48
  • 31 Glucocorticoid-Derivate Lang wirkend Glucocorticoid-Derivate Lang wirkend Glucocorticoid       PlasmaHWZ - BiologischeHWZ Dexamethason            3,5                 36-72                              Lang wirkendBetamethason             5-7                 36-72
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  • 32 Hydrophile Ester 32 Hydrophile Ester Prednisolon-21-hydrogensuccinat • Hydrophile Ester für i.v. injizierbare Präparate• Esteratische Bioaktivierung
  • 33 Hydrophobe Ester 33 Hydrophobe Ester • Verminderung der Polarität• Bessere Penetration durch Haut und Schleimhaut• Depotwirkung A. Depotpräparate zur intraartikulären oder intramuskulären Injektion Triamcinolon-16α,17α-acetonid B. Kutane Applikation Betamethasonvalerat, Clobasolpropionat, Prednicarbat, Hydrocortisonaceponat C. Inhalative Applikation (Asthma)• geringe orale Bioverfügbarkeit• schnelle hepatische Metabolisierung zu inaktiven Metaboliten• lange Verweilzeit in der Lunge• langsamer Abtransport• Budesonid (Pulmicort®)• Orale Bioverfügbarkeit: 11%• Schnelle Metabolisierung zu unwirksamen Metaboliten(16α-Hydroxy-Prednisolon, 6ß-Hydroxy-Budenosid)• Orale Applikation: Colitis ulcerosa• Weiterhin zur Asthmatherapie: Ciclesonid, Fluticasonpropionat,                                                     Beclometasondipropionat, Flunisolid UAW- Inhalativ: Mund- und Rachen-Soor- Lokal am Auge: Corneaatrophie, Glaukom- Lokal auf der Haut: Fungoide und bakterielle Infektionen- Intramuskul‚re Injektion: Gewebeatrophie- Intraartikul‚re Injektion: Gelenksinfektion
  • 34 Anforderungen an inhalative Steroide Anforderungen an inhalative Steroide geringe Resorption schnelle hepatische Metabolisierung zu inaktiven Metaboliten lange verweildauer in der Lunge langsammer Abtransport
  • 36 Veresterung und Rezeptoraffinität am Bsp von Beclomethason-17,21-dipropionat Veresterung und Rezeptoraffinität am Bsp von Beclomethason-17,21-dipropionat Beclomethason-17,21-dipropionat•Gut penetrierendes Prodrug•Verminderte Rezeptoraffinität (Veresterung in 21-Position)•Orale Bioverfügbarkeit: 20%•43 rel. Rezeptoraffinität im Vergleich zu Dexamethason (100%) Beclomethason-17-monopropionat•im Lungen- und Nasengewebe nachweisbarer aktiver Metabolit mit erhöhter Rezeptoraffinität•1345 rel. Rezeptoraffinität im Vergleich zu Dexamethason (100%) Beclomethason-21-monopropionat• 0,9 rel. Rezeptoraffinität im Vergleich zu Dexamethason (100%)
  • 44 Glucocorticoide in der Rheumatologie,Nebenwirkungen unter Langzeittherapie Glucocorticoide in der Rheumatologie,Nebenwirkungen unter Langzeittherapie Glucocorticoide in der Rheumatologie,Nebenwirkungen unter Langzeittherapie Reversible Nebenwirkungen:• Exogenes Cushing-Syndrom• Ödeme, Hypertonie• Diabetogene Stoffwechsellage• Erhöhtes Infektionsrisiko• Ulcus (bei NSAID-Koapplikation)• Nebennierenrindenatrophie• Myopathie, Hautatrophie Irreversible Nebenwirkungen:• Osteoporose mit Fraktur• Katarakt
  • 46 Cushing-Schwellendosis Cushing-Schwellendosis = diejenige Dosis einer Substanz, bei derwenigstens 80% der behandelten Patientenkeine Cushing-Symptomatik zeigen(7,5 mg Prednisolon-Äquivalent) bei einer eher üblichen Dosis von 3-4 mg/d
  • 47 Glucocorticoide: Anwendungsformen Glucocorticoide: Anwendungsformen Applikation                                        Dosis*                           IndikationsbeispieleOrale Low-Dose- Dauertherapie     ≤ 7,5 mg                         • Ältere Patienten                                                                                               • Kontraindikation NSAIDs Orale Stoßtherapie(Kurzzeit)    Startdosis 20-60 mg             • Akuter Schub Parenterale Pulstherapie           250 -1000 mg                      • Schwerster Schub                                                  (3 aufeinanderf. Tage)          • Lebensbedrohl. Komplikat. Intraartikuläre Lokaltherapie      2-40 mg                               • Hohe entzündl. Aktivität                                                  (je nach Gelenkgröße)             in einzelnen Gelenken*Dosisangaben in Prednisolon-Äquivalent + Tagesdosis
  • 50 Tempus-Tablette Prednison MR (modified release)• Tempus-Tablette• Abenddosis (22.00 Uhr) aber Freisetzung in Morgenstunden (2.00 Uhr) schnellere Reduktion derMorgensteifigkeit im Vergleichzu konventionellerPrednison-Gabe(absolute Differenz: 29 min)
  • 56 Asthma bronchiale Asthma bronchiale Chronische Entzündung der Atemwege, charakterisiert durch• variable Atemwegsobstruktion• bronchiale Hyperreagibilität Typische Symptome:• anfallsartig auftretende Atemnot• Husten (± glasig-zähes Sputum)• Giemen Extrinsisches Asthma(Beginn <30 Jahre) Allergische Trigger Intrinsisches Asthma (Beginn >40 Jahre) Nicht-allergische Trigger
  • 57 Immunpathogenese 57 Immunpathogenese Allergene -->Th2-Zelle(IL4, 5, 13)-->B-Lymphozyt--> IgE Frühreaktion 15-30 min-durch Mastzellen- Histamin, Leukotrien, PGD2, Zytokine-->Muskelkontraktion, Hypersekretion, Ödem Spätreaktion 4-8 hdurch Eosinophile- Histamin, Leukotrien, PGD2, Zytokine-->Muskelkontraktion, Hypersekretion, Ödem
  • 58 Kausale Therapie 58 Kausale Therapie Monoklonaler Anti-IgE-Antikörper: Omalizumab• (bindet zirkulierendes IgE unabhängig von dessen Spezifität)• Zusatztherapie bei mittlerem bis schwerem Asthma mit positivem Pricktest• unzureichende Kontrolle der Symptome des allerg. Asthmas trotz täglicher Therapiemit hoch-dosierten inhalativen Glucocorticoiden und einem lang wirkenden ß2-Agonisten• Wirkung nach 16 Wochen
  • Omalizumab Monoklonaler Anti-IgE-Antikörper: Omalizumab• (bindet zirkulierendes IgE unabhängig von dessen Spezifität)• Zusatztherapie bei mittlerem bis schwerem Asthma mit positivem Pricktest• unzureichende Kontrolle der Symptome des allerg. Asthmas trotz täglicher Therapiemit hoch-dosierten inhalativen Glucocorticoiden und einem lang wirkenden ß2-Agonisten• Wirkung nach 16 Wochen
  • 60 Peak-Flow (Liter/Minute) Peak-Flow (Liter/Minute)maximale Atemstromstärke, die bei einer forcierten Expiration nach maximaler Inspiration erreicht wird
  • 62 Einteilung der Antiasthmatika Einteilung der Antiasthmatika Bedarfstherapeutika (“Reliever“)• Kurz-wirkende ß2-Sympathomimetika:                   Salbutamol, Fenoterol• Parasympatholytikum:                                             IpratropiumbromidZur Therapie schwerer Asthmaanfälle:• Theophyllin als Lösung• Glucocorticoide (parenteral) Langzeittherapeutika (“Controller“)• Inhalative Glucocorticoide:                                  Beclomethason, Budesonid, Fluticason• Orale Steroide:                                                    Prednison, Prednisolon• Mastzellstabilisatoren (Cromone):                      Cromoglicinsäure, Nedocromil• Leukotrien-Antagonisten:                                    Montelukast• Lang-wirkende ß2-Sympathomimetika:              Salmeterol, Formoterol• Retardiertes Theophyllin                                     Retardiertes Theophyllin
  • 63 Therapieplan Bedarfstherapeutika• Kurz-wirkende ß2-Sympathomimetika: Salbutamol, Fenoterol DauertherapieStufe Ikeine Stufe II• Kurz-wirkende ß2-Sympathomimetika: Salbutamol, Fenoterol ODER• Mastzellstabilisatoren (Cromone): Cromoglicinsäure, Nedocromil Stufe III• Inhalative Glucocorticoide: Beclomethason, Budesonid, Fluticason UND• Lang-wirkende ß2-Sympathomimetika: Salmeterol, FormoterolODER• Leukotrien-Antagonisten: Montelukast ODER• Retardiertes Theophyllin Retardiertes Theophyllin Stufe IV• Orale Steroide: Prednison, Prednisolon• Inhalative Glucocorticoide: Beclomethason, Budesonid, Fluticason UND• Lang-wirkende ß2-Sympathomimetika: Salmeterol, FormoterolODER• Leukotrien-Antagonisten: Montelukast ODER• Retardiertes Theophyllin
  • 67 ß2-Sympathomimetika ß2-Sympathomimetika KurzwirksamFenoterolSalbutamol Terbutalin LangwirksamBambuterol Clenbuterol FormoterolSalmeterol Unerwünschte Wirkungen (selten)• Übelkeit• Tremor• Tachykardie• Hypokaliämie (hohe Dosen)• Arrhythmien• Desensibilisierung von ß2-Rezeptoren Risiken• erhöhte Mortalität infolge hoher Dosen?
  • 70 Fixe Kombination: inhalatives Glucocorticoid + langwirkendes ß2-Sympathomimetikum Rationale für Kombination: Fixe Kombination: inhalatives Glucocorticoid + langwirkendes ß2-SympathomimetikumRationale für Kombination: Präparate:Budesonid + Formoterol (Symbicort®)Fluticason + Salmeterol (Viani®) • Reduktion der Steroiddosis• Synergistische Wirkung• Verhinderung der Monotherapie mit ß-Agonisten• Erhöhung der Compliance
  • 72 Mastzellstabilisatoren (Cromone) 72 Mastzellstabilisatoren (Cromone) CromoglycinsäureNedocromil Wirkmechanismus• Hemmung IgE-vermittelter und nicht immunologischer MastzelldegranulationWirkungen (max. nach 4-6 Wochen)• Hemmung der allergischen Früh- und Spätreaktion• schwach antiphlogistischPharmakokinetik• hohe Polarität/schlechte Bioverfügbarkeit (<5%)• Inhalation als mikronisiertes Pulver, Lösung, DosieraerosolNebenwirkungen• Lokale Reizung, Bronchospasmus
  • Nedocromil 72 Mastzellstabilisatoren (Cromone) CromoglycinsäureNedocromil Wirkmechanismus• Hemmung IgE-vermittelter und nicht immunologischer MastzelldegranulationWirkungen (max. nach 4-6 Wochen)• Hemmung der allergischen Früh- und Spätreaktion• schwach antiphlogistischPharmakokinetik• hohe Polarität/schlechte Bioverfügbarkeit (<5%)• Inhalation als mikronisiertes Pulver, Lösung, DosieraerosolNebenwirkungen• Lokale Reizung, Bronchospasmus
  • Cromoglycinsäure 72 Mastzellstabilisatoren (Cromone) CromoglycinsäureNedocromil Wirkmechanismus• Hemmung IgE-vermittelter und nicht immunologischer MastzelldegranulationWirkungen (max. nach 4-6 Wochen)• Hemmung der allergischen Früh- und Spätreaktion• schwach antiphlogistischPharmakokinetik• hohe Polarität/schlechte Bioverfügbarkeit (<5%)• Inhalation als mikronisiertes Pulver, Lösung, DosieraerosolNebenwirkungen• Lokale Reizung, Bronchospasmus
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  • Theophyllin Theophyllin,Controller als auch Reliver Wirkmechanismus• Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur• Phosphodiesterasehemmung (cAMP )•Antagonismus an Adenosin-1-Rezeptoren (cAMP ) Wirkungen• Bronchodilatation• Antientzündliche Wirkung?• Zentrale Atemstimulation• ZNS-Stimulation• Positiv inotrop/chronotrop• Diurese (mild) UAWTremor der Hände, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Völlegefühl Unruhe, Erregbarkeit, Sinustachykardie, supraventr. Tachyarrhythmie, diastolische Hypertonie, Hypokaliämie, Hyperglykämie, Krämpfe Pharmakokinetik• Bioverfügbarkeit: ca. 100%• Hepatische Elimination via CYP1A2Halbwertszeit• Neugeborene: 24-30 h• Kinder: 3-5 h• Erwachsene: 7-9 hHalbwertszeit sinkt bei• Raucher (4-5 h)• Kohlenhydratreiche DiätHalbwertszeit steigt durch• Alter• Leberzirrhose (>24 h)• Herzinsuffizienz (>24 h)• Virale Infekte• Komedikation mit Enzymhemmern(Cimetidin,Erythomycin, Allopurinol)• intraindividuell schwankende Halbwertszeit
  • 79 Leukotrien-Antagonisten Leukotrien-AntagonistenMontelukast Wirkmechanismus• Antagonismus der Leukotrien-Wirkung an Cys-LT1-Rezeptoren Wirkungen• bronchodilatatorisch und antiinflammatorisch• Ödembildung• Hyperkrinie• Chemotaxis Indikationen• Zusatzmedikation („Add on“) bei leichtem bis mittelschwerem Asthma• Anstrengungs-induziertes Asthma• Analgetika-induziertes AsthmaInteraktionen• CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin)
  • Montelukast Leukotrien-AntagonistenMontelukast Wirkmechanismus• Antagonismus der Leukotrien-Wirkung an Cys-LT1-Rezeptoren Wirkungen• bronchodilatatorisch und antiinflammatorisch• Ödembildung• Hyperkrinie• Chemotaxis Indikationen• Zusatzmedikation („Add on“) bei leichtem bis mittelschwerem Asthma• Anstrengungs-induziertes Asthma• Analgetika-induziertes AsthmaInteraktionen• CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin)

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