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• transdermale Pflaster - Aufbringen beim Aufbringen auf die trockene, saubere und unverletzte Haut klebt das transdermale Pflaster durch geringen Druck der Hand oder der Finger fest an der Haut das Pflaster kann ohne merkliche Verletzung der Haut und ohne Ablösen der Zubereitung von der äußeren Trägerschicht entfernt werden, es selbst darf nach mehrmaliger Applikation nicht hautreizend oder hautsensibilisierend wirken
• transdermale Pflaster allgemein die Pflaster sind im allgemeinen einzeln in versiegelten Beuteln verpackt Prüfungen: Gleichförmigkeit des Gehalts Wirkstofffreisetzung die Beschriftung gibt, falls zutreffend, an: die Gesamtmenge des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe je Pflaster die Dosis des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe, die in einem bestimmten Zeitintervall freigesetzt wird die Freisetzungsoberfläche
• therapeutische Systeme Arzneistoff enthaltende Vorrichtung bzw. Darreichungsform, die einen oder mehrere Arzneistoffe in vorausbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgelegten Zeitraum an einen festgelegten Anwendungsort freigibt sowohl lokale als auch systemische Behandlung häufig Freisetzung nullter Ordnung nicht Gehalt, sondern Freigaberate entscheidend
• therapeutisches System: Bestandteile Arzneistoff-Reservoir Energiequelle Diffusion (Konzentrationsgradient) Osmose chemische Reaktion/Auflösung (Erosion) mechanische, elektrische Energie Abgabe-Kontrolleinheit (z.B. Membran) Abgabeöffnung
• therapeutisches System - Arten systemisch Infusions-Systeme: Pumpen orale TS: OROS, GITS transdermales TS: TTS lokal TS für das Auge: Inserte intrauterine TS
• OROS orales osmotisches System
• GITS gastrointestinales therapeutisches System
• TTS: Merkamle definierte Arzneistoffzufuhr zur haut Gesamtdosis des Arzneistoffs im TTS Gesamtfläche / Freigabefläche Abdeckfolie (für Arzneistoff undurchlässig) Arzneistoffvorrat Kontrollelement, das die Arzneistoffzufuhr regelt 8druckempfindliche) Haftschicht abziehbare Schutzschicht
• TTS - Voraussetzungen niedrig dosierte AS ausreichende Penetrationsrate Liberationsrate<Penetrationsrate, sonst Enhancereinsatz kurze HWZ (<5h) kleine Molekülmasse lipophile AS aber: Akzeptanz (in Deutschland)
• Enhancer Verstärker
• Advertisement
• Lipinski rule of five Eine chemische Substanz hat eine gute orale Bioverfügbarkeit, wenn sie folgende Bedingungen erfüllt: Nicht mehr als fünf Donatoren von Wasserstoffbrückenbindungen (z. B. OH- oder NH-Gruppen) Nicht mehr als zehn Akzeptoren von Wasserstoffbrückenbindungen (z. B. Sauerstoff- oder Stickstoffatome) Eine Molekülmasse von nicht mehr als 500 g/mol Einen Verteilungskoeffizienten (log P) zwischen Oktanol und Wasser (Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizient) von maximal 5 Der Name „Rule of Five“ rührt daher, dass alle Zahlenwerte gleich oder ein geradzahliges Vielfaches von fünf sind
• TTS: Membrankontrolle dQ/dt=(Km/r*Ka/m*Da*q)/(Km/r*Dm*ha+Ka/m*Da*hm) dQ/dt: Freisetzungsgeschwindigkeit Km/r: VK Kontrollmembran/Reservoir Ka/m: VK wässrige Haftschicht/Membran Dm: Diffusionskoeffizient in Membran Da: Diffusionskoeffizient in der Haftschicht q: Arzneistoffmasse im Reservoir hm: Dicke der Membran ha: Dicke der Haftschicht
• CAVE TTS Membran Dose Dumping, niemals zerschneiden!!
• TTS: Hilfsstoffe TTS sind mehrschichtige Systeme Abdeck- (backing layer) und Abziehfolie müssen wirkstoffundurchlässig sein Abziehfolie muss zusätzlich dehäsiv sein (nicht haftend, abweisend) Winsatz von verschiedenen Polymeren, meist PET und PVC Abdeckfolien können lackiert sein (UV-Schutz/Optik) Membranen Kontrollfunktion: müssen eine gewisse Durchlssigkeit haben Einsatz von niedrig schmelzenden Thermoplasten wie PE, EVA, PP, .. Matrices enthalten den Wirkstoff Hilfsstoffe, die zum einen dazu dienen, den Wirkstoff in der richtigen Form zu halten (suspendiert, gelöst) eine ausreichende Kohäsion muss gegeben sein Hautkontaktflächen müssen ausreichende Adhäsion haben verschiedene Polymere werden eingesetzt: Polyisobutylen, Silikonpolymere, Acrylestercopolymere, kautschukartige Polymere (Polyisoprene),  Klebeharze Ölkomponenten meist ist eine Kombination von mehreren Polymeren nötig, um die optimale Einstellung bezüglich Konsistenz, Löslichkeit, Klebkraft und Diffusion zu erlangen beachte: Polymere im gummielastischen Bereich, deswegen darf die Tg nicht unterschritten werden Enhancer: ist keine ausreichende Permeation durch die Haut gegeben, können Permeationsverstärker genutzt werden DMSO Azone (Dodecylazacycloheptanon u. Derivate) Glycerol EtOH PEG ... sonstige Bestandteile zur Einstellung der Konsistenz: vliesartige Texturen, PVP, Cellulosederivate zur Erhöhung der Festigkeit können zusätzlich Metalle oder ihre Chelate eingesetzt werden Antioxidantien: schützen den Wirkstoff vor Oxidation, z.B. Tocopherol, Ascorbylpalmitat Spuren von niedrig siedenden Benzinen und weiteren LM wie Ethylacetat, EtOH, 2-Butanon, Aceton, die bei der Produktion benötigt werden
• TTS: Applikation saubere, trockene, fettfreie, unbehaarte Stelle Schutzhülle an der Markierung aufreißen Schutzhülle aufklappen, Pflaster entnehmen Teil der Schutzfolie abziehen, Klebefläche NICHT berühren!! Pflaster aufkleben, Restschutzfolie entfernen Komplett aufkleben, 30 Sekunden andrücken
• TTS konstante Freisetzung angestrebt Überladung somit nötig, um ausreichend Wirkstoff in's Stratum Corneum zu transportieren während der Anwendungsdauer annähernd eine Kinetik 0. Ordnung Probleme: Entsorgung: Pflaster haben noch einen erheblichen Anteil an Wirkstoff, sie müssen so entsorgt werden, dass z.B. Kinder nicht mehr damit in Berührung kommen können (Atemdepression bei versehentlichem Aufkleben!!) Missbrauchsrisiko bei Opioiden (z.B. fentanyl) Umweltbelastung z.B. durch Estrogene
• Estradiol Spuren von Feuchtigkeit führen zur Bildung des Hemihydrats dieses ist erheblich schlechter löslich, kristallisiert aus und steht dann für die Freigabe nur noch bedingt zur Verfügung Estradiol-Hemihydrat entwässert erst bei 168°C! der Trend zu kleineren, höher beladenen Pflastern erfordert immer raffiniertere Trocknungs- und Trockenhaltetechniken, z.B. Trockenmitteletikett bei Cutanum-Pflastern
• TTS Dosierungsproblem erwünscht: kleine Pflasterfläche lange Klebedauer (7 Tage) keine Hautreizungen keine Kleberänder benötigt: hohe Beladung (Überschuss) richtige Form des Arzneistoffs
• TTS - Einsatzgebiete Angina pectoris: Glyceroltrinitrat Kinetosen (Reisekrankheit): Scopolamin Entwöhnung: Nicotin Schmerzbehandlung: Fentanyl Entzündungen: Flurbiprofen Blutdrucksenkung: Clonidin, Propranolol Hormonsubstitution: Estradiol, Testosteron Parkinson: Rotigotin Harninkontinenz: Oxybutynin
• TTS Vorteile annähernd konstante Blutspiegel Umgehung des GI-Traktes kein first-pass-effect umgehen von Schluckbeschwerden gute Steuermöglichkeiten (Variation Fläche/Dosierung) lange Wirkung bei kurzer t1/2 weniger Nebenwirkungen bessere Compliance
• TTS - Nachteile nicht für alle AS geeignet CAVE: hautirritierende oder sensibilisierende AS Beeinflussung der Hautflora Allergien durch TTS, z.B. Kleber, Permeationsmodulierer verzögertes Einsetzen der Wirkung Entwicklung einer Nitrat-Toleranz durch konstante Spiegel Dose-Dumping (Reservoir-Systeme) Entsorgung Umweltbelastung
• TTS: in vitro Freisetzungsmethoden nach Ph. Eur. 7 gibt es 3 Apparaturen zur Wirkstofffreisetzung bei TTS: Freisetzungsscheibe Extraktionszelle rotierender Zylinder
• TTS: iontophoretische Kontrolle Verfahren zur Penetration von ionischen Wirkstoffen durch die Haut unter Anwendung eines schwachen elektrischen Gleichstroms (für den Anwender nicht spürbar) Pflaster enthält 2 Elektroden eine Elektrode ist mit Wirkstoff beladen (Wirkstoffreservoir) die andere Elektrode ist mit einem leitfähigen Gel versehen bei Anwendung verlassen die Wirkstoffionen ihr Reservoir, strebend nach Spannungsausgleich positiv geladene Ionen wandern zur Kathode, d.h. kationische Wirkstoffe müssen an der Anode untergebracht weren negativ geladene Ionen wandern zur Anode, d.h. anionische Wirkstoffe müssen auf der Kathode untergebracht werden, um sie in's Stratum Corneum zu transportieren neue Möglichkeiten in der Schmerztherapie, z.B. Therapie bei chronischen und akuten Schmerzen programmierbare Freigabe durch den Arzt und individuelle Freigabe durch den Patienten (Missbrauchsrisiko) z.Z. kein Fertigarzneimittel auf dem Markt, da es bei der Umsetzung immer noch diverse Probleme gibt
• Vorteile der Inhalationstherapie lokale Anwendung am Ort des Geschehens kein Verlust durch schlechte Resorption oder first-pass-effect niedrigere Dosierung Reduktion systemischer Nebenwirkungen (Glucocorticoide) rascher Wirkungseintritt
• Deposition von Aerosolpartikeln wird beeinflusst durch Partikeldurchmesser Partikelgeschwindigkeit Verweildauer Geometrie der Atemwege Inhalationstechnik ...
• Partikeldeposition im Respirationstrakt Nasen-Rachenraum: 10-100 µm Impaktion (Zentrifugalkraft) Trachea, Bronchien: 5-15 µm Sedimentation Alveolen: <1µm-7µm Diffusion
• Lunge Mit znehmender Eindringtiefe (Atemwegsgeneration) nimmt die Gesamtquerschnittsfläche zu und die Strömungsgeschwindigkeit ab
• Erhält der Patient ein Aerosol? Der Patient erhält kein Aerosol, sondern eine Lösung eine Suspension ein Pulver + ein Device!!!
• Aerosolerzeugung Verdampfen von druckverflüssigten Gasen Dispergieren von Pulvern Desaggregation von Agglomeraten Ablösen von mikronisierten Arzneistoffen von groben Trägermaterialien Abschaben von Tabletten Vernebeln von wässrigen Lösungen oder Suspensionen
• das ideale Device stellt eine Aerosolwolke bereit gesamte Dosis reproduzierbar Partikel 1-5µm niedrige Geschwindigkeit schnell im richtigen Moment Partikelgrößenverteilung unabhängig von: äußeren Faktoren (Temp., rel. Feuchte) Patienteneinflüssen (Inhalation, Status)
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• Inhalanda - Wirkstärkendeklaration abgemessene Dosis (z.B. 200/6µg) abzüglich im Gerät verbleibender Anteil freigesetzte Dosis (z.B. 160/4,5 µg)
• Dosieraerosol - abgegebene Dosis: Gleichförmigkeit Durchflussrate: 28,3±1,5 L/min Dosieraerosol schütteln 1* Sprühstoß in's Leere abgeben wiederholen, bis Mindestdosis erreicht ist Prüfung: 3 Dosen neues Dosieraerosol 4 Dosen halbentleert 3 Dosen vor Entleerung (letzte Sprühstöße laut Deklaration) Gehalte der 10 Dosen einzeln bestimmen
• Inhalanda - aerodynaische Beurteilung Ziel: Prüfung des Feinanteils von Aerosolen Impaktoren: Gerät A (aus Glas) Gerät B (aus Metall) Gerät C (mehrstufiger Flüssigkeitsimpaktor) Gerät D (Andersen Kaskadenimpaktor) Gerät E (Next Generation Impactor)
• Auswertung Aerosolpartikel Aerosolpartikel lassen sich häufig durch eine log-Normalverteilung beschrieben log (D) ergibt im Wahrscheinlichkeitsnetz eine Gerade D50=MMAD: massenmedianer aerodynamischer Durchmesser (in µm) D84/D50=GSD: geometrische Standardabweichung (ohne Einheit) GSD<1,2: 'monodisperse' Verteilung
• 3 Säulen der Inhalationstherapie treibmittelgetriebene Dosieraerosole nicht-wässrige Suspensionen (und Lösungen) Typen: HFA atemzugausgelöst Verlängerungsstücke/Spacer Pulverinhalatoren mikronisierte Pulver Typen Einzel-/Mehrdosensysteme Einweg/nachfüllbar mit/ohne Träger Vernebler wässrige Lösungen (und Suspensionen) Typen: pneumatisch Ultraschall
• Zubereitungen zur Inhalation Pulver zur Inhalation flüssige Zubereitungen Zubereitungen, die in Dampf überführt werden flüssige Zubereitungen zur Zerstäubung flüssige Zubereitungen in Druckgas-Dosieraerosolen
• Inhalanda - Bezeichnungen DA=pMDI: Dosieraerosol / pressurized metered dose inhaler PI=DPI: Pulverinhalator / dry powder inhaler
• korrekte Anwendung von Dosieraerosolen - 10 Punkte Plan Schutzkappe abnehmen Behälter kräftig schütteln völlig ausatmen Kopf in den Nacken legen langsam tief einatmen während des Einatmens Dosieraerosol auslösen und weiter tief einatmen Luft für möglichst 10 s anhalten ausatmen gelegentlich reinigen
• Fehler bei Anwendung des Dosieraerosols Koordinationsfehler Betätigung beim Ausatmen Betätigung vor dem Ausatmen Betätigung am Ende der Einatmung Betätigung nach Beendigung der Einatmung sonstige Fehler Betätigung führte zum Atemanhalten Einsprühen in den Mund, Atmung durch die Nase mehrfaches Betätigen bei gleicher Inspiration ...
• Treibgas-Dosieraerosole typische Fehlerquellen fehlerhafte Haltung fehlendes Schütteln Koordinationsfehler: Sprühstoßauslösung und Inhalation falsches Atemmanöver durch Kältereiz mangelnde Reinigung
• Dosieraerosole Vorteile handlich, unauffällig zuverlässig preiswert akut einsetzbar Dosiergenauigkeit alle Arzneistoffklassen nicht feuchtigkeitsempfindlich
• Dosieraerosole Nachteile falsche Handhabung (mangelndes Schütteln, Koordinationsfehler) lokale Nebenwirkungen wg. Rachendeposition Kältereiz temperaturempfundlich
• Treibgas-Dosieraerosole - Zusammensetzung mikronisierter Wirkstoff druckverflüssigte(s) Treibmittel (HFA) Netzmittel, Suspensionsstabilisator, Ventilschmiermittel Lösungsvermittler (z.B. EtOH)
• HFADosieraerosole oft ist EtOH enthalten als Lösungsvermittler für Tenside zur Senkung des Innendrucks geringere Geschwindigkeit der Aerosolwolke ('soft puff') langsamere Verdampfung als Lösungsvermittler für den Arzneistoff Lösungsdosieraerosol
• atemzugausgelöste Dosieraerosole Ziel Behebung der Probleme bei der Koordination von Sprühstoßauslösung und Inhalation Systeme: Autohaler (3M, Klinge) EasiBreathe
• Spacer: Effekte Abnahme der Partikelgeschwindigkeit durch größeren Abstand Abnahme der Partikelgröße durch effektivere Verdampfung des Treibmittels Verminderung des Kältreizes Abscheidung großer Partikel Rückschlagventil hindert die Partikel am Durchfliegen (Koordination)
• Pulverinhalatoren: Problematik mikronisierte Wirkstoffpartikel kohäsives Pulver schlechte Fließeigenschaften hygroskopische Wirkstoffe kapillare Haftkräfte: keine Dispergierung möglich Feuchtigkeitsschutz!!! niedrige Dosierung (typisch << 1mg) Gleichförmigkeit der Dosierung
• Pulverinhalatoren: Prinzipien kontrollierte Agglomeration mikronisierte Wirkstoffpartikel (+mikronisierte Hilfsstoffpartikel) werden zu größeren Agglomeraten aufgebaut während der Applikation muss eine Dispergierung in Primärpartikel stattfinden interaktive Mischung mikronisierte Wirkstoffpartikel werden an der Oberflche eines groben Trägers fixiert bei Applikation müssen die Partikel von der Oberfläche abgelöst werden ins. etwa 50 µm Tablette und Raspel
• Pulverinhalatoren Dispergierung braucht Energie inspiratorischer Fluss des Patienten und Bauart des Devices bewirken Dispergierung Dispergierung muss im Device erfolgen Pulver kann Device verlassen, bevor PIF erreicht ist schnellstmögliche, maximale Inhalation
• Pulverinhalatoren: korrekter Gebrauch Gerät gemäß Gebrauchsanweisung vorbereiten ausatmen Mundstück mit den Lippen umschließen rasche, tiefe Inhalation 5-10 s lang Luft anhalten langsam ausatmen bei Corticoiden: Mund ausspülen

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