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• Tablettenpresse: Instrumentierung während der Verdichtung werden reversibel Stempel gestaucht die Matrize aufgeweitet der Maschinenrahmen gedehnt rein elastische Verformung Längenänderungen sind den Kräften proportional
• Dehnungsmessstreifen (DMS) elektrischer Widerstand ändert sich proportional zu Längenänderung Temperaturkompensation über quer geklebte DMS-Brückenschaltung leicht anzubringen preiswert Hysterese: "Erholung" Gefahr der irreversiblen Veränderung nicht alle Maschinenteile verformen sich linear
• piezoelektrische Karftaufnehmer reine Quarzkristalle elektrische Ladungen an Kristalloberflächen bei Krafteinwirkung nicht temperaturempfindlich gute Messempfindlichkeit und Linearität müssen in Hohlräumen eingebracht werden
• induktive Weg-Aufnehmer Längenmessung statt Volumenmessung Tauchanker in Spule mit oszillierender Speisespannung jede Bewegung des Tauchankers bewirkt eine Induktion, deren Spannung der Verhschiebung proportional ist
• Instrumentierung Tablettenpresse Kräfte Oberstempelkraft Unterstempelkraft Matrizenwandkraft Abstreifkraft Druckrollen an Rundläufern Kurvenbahn bei Rundläufern Wege Oberstempelweg Unterstempelweg
• Tablettenpresse: Stadien der Verdichtung Start mit "Arbeitsdichte" Partikel gleiten aneinander vorbei: Packungsdichte erhöht sich durch Zusammenschieben Partikel berühren sich punktuell: zunächst elastische Verformung ⇒ Widerstand durch Dehnung treten ab jetzt auch horizontale Wandkräfte auf Erreichen von Fließ- und Bruchgrenzen neue Oberflächen verstärken Bindung ⇒ höherer Widerstand mit abnehmender Porosität steigt die benötigte Kraft
• Tablettenpressen: Zeitverhalten schnelle Verdichtung erfolgt überwiegend elastisch Spannungen werden zeitabhängig abgebaut: Relaxation (Gefügeveränderung) maximaler Widerstand gegen Verdichtung kann vor maximaler Verdichtung auftreten Relaxation während der Verdichtung, nach Entlastung (axial) und nach dem Ausstoßen große radiale Verspannung in der Matrize kann Deckeln verursachen
• Heckel-Plot: Kompressibilität Verdichtungsgrad, rel. Dichte ρr ρr=1-ε=ρs/ρw ln(1/(1-ρr))=-lnε=K*P+B P: Pressdruck K: materialspezifische Konstante B. Achsenabschnitt K ist umgekehrt proportional zur Fließspannung des Stoffes Heckel-Diagramme zeigen erst bei höheren Pressdrücken einen linearen Bereich
• Tabletten: Zerfall hydrophile Poren lassen Wasser eindringen freie Oberflächen von Arzneistoffen werden zugänglich interpartikuläre Bindekräfte müssen überwunden werden quellende Substanzen (hydrophil: Quelldruck ist wichtiger als Quellvolumen unbegrenzt quellende Stoffe ergeben (hoch)viskose Lösungen begrenzt quellbare Stoffe erzeugen hohen Quellungsdruck ohne Viskositätserhöhung
• Tabletten: Zerfallhilfsmittel quervernetztes NaCMS quervernetztes NaCMC quervernetztes Povidon (Kollidon CL) niedrig substituierte Na- oder Ca-CMC (Nymcel) niedrig substituierte HPC (L-HPC) ⇒ 0,5-10%
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• FST-"Komplex" Fließregulierungsmittel Schmiermittel: Herabsetzung der Adhäsion zwischen Pressmasse und Tablettierwerkzeug und der Kohäsion zwischen Metallflächen (Form)Trennmittel: Trennung der fertigen Tablette von Tablettierwerkzeug werden schonend zum Schluss und so kurz wie nötig untergemischt: Partikel können sich verformen und einen "Film" bilden falsche Bezeichnung: "äußere Phase", der Aufbau einer kohärenten äußeren Phase ist ein Kunstfehler
• Tablettieren: Trennmittel (Form)Trennmittel: Trennung der fertigen Tablette von Tablettierwerkzeug Substanzen, die unter hohem Druck aus dem Haufwerk austreten und einen dünnen flüssigen Film ergeben KWs, Fettalkohole, Macrogole
• Tablettenpressen: Schmiermittel weiche, plastische Feststoffe mit langen KW-Ketten: lamellare kristalline Struktur ⇒Translation lipophil: Mg-Stearat, Calciumarachinat, Natriumstearylfumarat, Fettalkohole, hydriertes Rizinusöl hydrophil: Macrogole sollen nur zwischen Presswerkzeug und Mischung wirken Nachteile: mechanische Festigkeit und Zerfall (Benetzung) Schmiermittelempfindlichkeit ist von Verformung abhängig Vermeidung von Nachteilen: Presskammerbeschichtung
• Tablettenpressen: Schmiermitteloptimierung Schmiermittelmenge: so wenig wie nötig Mischzeit: so kurz wie nötig R-Wert (Fu/F0) Restkraft, Ausstoßkraft Bruchfestigkeit, Zerfall
• Direkttablettieren: Hilfsstoffe bei hoher Porosität des Agglomerates kommt es zum Bruch in einer frühen Phase beim Verpressen: viele frische Oberflächen aber noch wenig "Trennmittelfilm" Bruch in späterer Phase beeinträchtigt die Festigkeit: höhere Schmiermittelempfindlichkeit kleine scheinbare Dichte verbessert Kompaktibilität
• Direkttablettieren: Vorteile und Anforderungen Vorteile: weniger Schritte (Preis) keine Feuchte keine Wärme Anforderungen: Tablettierbarkeit der Hilfsstoffe Kapazität für schlecht tablettierbaren Arzneistoff Stabilität gegen Entmischung Verfügbarkeit der Hilfsstoffe in gleichmäßiger Qualität
• Direkttablettieren: hoher Wirkstoffanteil Wirkstoff bestimmt das Verformungsverhalten eher isometrische Partikel einsetzen spröde: wird erst bei hohem Druck zerkleinert stark plastischer Hilfsstoff, der in kleinen Teilen perkoliert unter Erhalt einer gewissen Porosität plastisch: bindet bei niedrigem Druck und bildet porenarme, schlechtzerfallende Tabletten kleiner Anteil feiner, hydrophiler, stark elastischer Partikel verhindern zu starke Bindung und geben elastische Rückdehnung
• Tablettieren: Probleme richtiger Zusammenbau ist wichtig Knallen: kein/zu wenig Schmiermittel Kleben: Gut verschmilzt → mehr Bindemittel Adhäsion > Kohäsion Gut → mehr Formtrennmittel raue Stempeloberflächen schlechte Gleichförmigkeit der Masse ungenügendes Fließen schlechter Hausner-Faktor zu hohe Geschwindigkeit deckeln zu trocken, zu wenig Bindung zu feucht, haftet am Stempel zu wenig Bindemittel Lufteinschlüsse: Schüttdichte erhöhen; Matrize mit Vorweite nutzen; Geschwindigkeit senken Verhältnis Höhe/Durchmesser zu hoch zu viel Feingut zu hoher Druck zu geringe Bruchfestigkeit zu wenig Bindemittel zu feuchtes Gut zu poröse Tabletten zu feines Korn zu kleiner Druck FST-Kompex ungünstige Form schlechter Zerfall: zu wenig Sprengmittel schlecht geeignetes Sprengmittel zu viel Bindemittel schlechte Benetzung (FST) zu geringe Porosität (Aerosil zusetzen)
• QS Material, Maschine, Mensch Erzeugungsvorgang Erzeugnis geht zur Einzelprüfung nach der Fertigung unbrauchbar (Ausschluss) bedingt brauchbar (zweite Wahl oder Nacharbeit) brauchbar, fehlerfrei Weiterverarbeitung oder Verkauf
• Qualitätssicherung Arzneimittelherstellung In-Prozess-Kontrollen Gleichförmigkeit des Gehaltes abschätzen Wirkstofffreigabe abschätzen Gebrauchseigenschaften abschätzen Messgrößen Presskraft, Pressdruck Masse Zerfall Bruchkraft, Abrieb maximaler Druck hängt ab von: Quantität Füllgut Qualität Füllgut (Entmischungen) Position Unterstempel Tablettiergeschwindigkeit max. Eintauchtiefe Oberstepel Druck reagiert empfindlich auf Schwankungen: 1% Masseabweichung → 10% Druckschwankung Qualitätskriterien festlegen, wann eingeschritten werden muss und wann eine Charge verworfen wird
• Kapseln allgemein Kapseln sind einzeldosierte feste Arzneizubereitungen von unterschiedlicher Form und Größe mit einer harten oder weichen Hülle i.d.R. werden Kapseln oral eingenommen Kapselhülle: Gelatine oder andere Substanzen (Stärke, HPMC) Konsistenzbeeinflussung: z.B. Glycerol, Sorbitol andere Hilfsstoffe: oberflächenaktive Substanzen, Lichtdurchlässigkeit vermittende Füllstoffe, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Farbmittel, Geschmackskorrigenzien Kapselinhalt: fest, flüssig oder pastös ein oder mehrere Wirkstoffe mit oder ohne Hilfsstoffe: Lösungs-, Gleit-, Sprenzmittel der Inhalt der Kapsel darf die Hülle nicht angreifen die Kapselwand wird durch Verdauungssäfte angegriffen, um eine Freisetzung des Inhaltes zu erzielen Lagerung: gut verschlossen, unterhalb von 30°C Beschriftung: gibt insbesondere den Namen des zugesetzten Konservierungsmittels an
• Kapseln: Typen Hartkapseln Weichkapseln magensaftresistente Kapseln Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreisetzung Oblatenkapseln andere: Rektalkapseln: entsprechen Weichkapseln, evt. mit einem das Einführen erleichternden Überzug versehen, längliche Form Vaginalkapseln: entsprechen Weichkapseln, eiförmig
• Kapseln: Prüfungen Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen nicht anwendbar bei pflanzlichen Drogen oder Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen (Gleichförmigkeit des Gehaltes) (Gleichförmigkeit der Masse) Wirkstofffreisetzung: Prüfung Zerfallszeit kann entfallen
• Hartkapseln Die Hülle besteht aus zwei zylindrischen Teilen diese sind jeweils an einem Ende mit einem halbkreisförmigen Bogen abgeschlossen, während das andere Ende offen ist Das Füllgut (üblicherweise in fester Form) wird in einen der beiden Teile gefüllt, der mit dem anderen Teil verschlossen wird Die Zuverlässigkeit des Verschlusses kann durch geeignete Mittel erhöht werden Zerfallszeit: 30 min
• Weichkapseln die Hüllen sind dicker als die von Hartgelatinekapseln sie bestehen nur aus einem Teil und können verschiedene Formen haben im Allgemeinen werden Kapseln in einem Arbeitsgang geformt, gefüllt und verschlossen auch die Kapselhülle kann einen Wirkstoff enthalten Flüssigkeiten können direkt abgefüllt werden feste Substanzen werden normalerweise in einem geeigenten Hilfsstoff gelöst oder dispergiert, der dem Füllgut eine mehr oder weniger pastenartige Konsistenz vermittelt eine Migration von Bestandteilen des Kapselninhaltes in die Kapselhülle und umgekehrt kann aufgrund der Art der Substanzen und der in Kontakt stehenden Oberflächen auftreten Zerfallszeit: 30 min
• Kapseln - Typen magensaftresistente Kapseln sind im Magensaft beständig und setzen den oder die Wirkstoff(e) im Darmsaft frei Hart- oder Weichkapseln haben eine magensaftresistente Hülle oder sind mit magensaftresistenten Granulaten oder Teilchen gefüllt Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreisetzung Hart- oder Weichkapseln, bei denen Inhalt, Hülle oder beides mit speziellen Hilfsstoffen oder nach besonderen Verfahren oder durch Kombination beider Möglichkeiten hergestellt werden Geschwindigkeit oder Ort der Freisetzung des oder der Wirkstoffe werden gezielt verändert
• Gelatine gewonnen aus partiellem hydrolytischen Abbau von Kollagen Quellen: tierische Häute, Knochen und Schweineschwarten Polypeptid (MG: ca 60-90*10³) ca. 27%Glycin ca 19% saure AS (wie Glutamin- oder Asparaginsäure) ca. 15% basische AS (wie Lysin oder Arginin) ca 17% cyclische AS (wie Prolin oder Oxyprolin) ca. 22% andere AS quellbar in kaltem Wasser und Glycerol gut löslich in Wasser von 80°C
• Gelatine: Gewinnung Gelatine A saures Verfahren (acid) glutamin und Asparagin bleiben erhalten IEP: pH 7-8,5 Gelatine B: basisches Verfahren (basic) Glutamin und Asparagin werden verseift IEP: pH 4,5-5
• Gelatine: Gelbildungsvermögen gefordert: 150-250 g gemessen mit Bloom-Gelometer 6,67% Gel (m/m) wird hergestellt und bei 10°C gealtert ein Stempel wird 4 mm in das Gel hineingedrückt die benötigte Kraft in g ist das Gelbildungsvermögen "Bloom"Wert: Pharma-Gelatine ist mittelbloomig Gelatine zeigt thermoreversible Sol-Gel-Übergang
• Hartgelatinekapseln (Steckkapseln) Wassergehalt zwischen 10 und 12% entsprechend 70-80% rF (22°C) Größen sind normiert abweichende Größen sind im Durchmesser gleich 0: 0,68 ml 1: 0,5 ml
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• Hartkapseln: Herstellung Präzisionsstifte=Dokken, Pins Gelatinelösung ergibt Film auf den Dokken Sol geliert Gel wird getrocknet Kapselrohlinge werden auf Länge geschnitten
• Hartkapseln: manuelle Abfüllung Eichvolumen Ermittlung des Eichvolumens (=Schüttvolumen) für die Anzahl der herzustellenden Kapseln Empfehlung: Volumen des Messzylinders nicht größer als das 2,5fache des Füllvolumens, Einteilung 0,5 ml) Herstellung nach Methode A Arzneistoffdosis (g) * Anzahl = Arzneistoffmenge (g) 0,5% hochdisperses Siliciumdioxid verreiben Gemisch in Messzylinder + Füllmittel bis Eichvolumen sorgfältiges Mischen in einer Reibschale Verteilung auf die vorgesehene Anzahl Kapselunterteile Herstellung nach Methode B: Arzneistoffdosis (g)*Anzahl = Arzneistoffmenge (g) in Messzylinder füllen Füllmittel bis 80% des Eichvolumens sorgfältig mischen Gemisch in Messzylinder Füllmittel bis Eichmarke verreiben Kontrolle Messzylinder, ggf. wiederholen bis Masse stimmt Verteilung auf die vorgesehen Anzahl an Kapselunterteile
• Hartkapseln: maschinelle Abfüllung Doppelschieberdosierverfahren freifließende Güter, z.B. Pellets über eine Dosierkammer Stopf- und Dosierschieberverfahren Verdichtung zu einem Formling, der an einer Übergabestation in das Kapselunterteil  gefüllt wird für schlecht fließende Güter geeignet Röhrchendosiermethode Füllgut wird zu einem Formling verdichtet und getaktet in die Kapselunterteile platziert
• Hartkapseln Füllstoffe frühere Arzneibuchempfehlung 99,5% Mannitol 0,5% hochdisperses Siliciumdioxid
• weichkapseln Wassergehalt zwischen 7-8% entsprechend 45-65%rF (22°C) Größen nach Hohlmaß, "minim" eingeteilt Kapselhülle enthält Weichmacher (z.B. Glycerol, Sorbit) dadurch sind sie hygroskopischer als Hartgelatinekapseln Kapselhülle kann Wirkstoffe enthalten
• Weichkapseln: Scherer-Verfahren Aufbereitung der Gelatinemasse und des Füllgutes beim Rotary-Die-Verfahren (rotierende Formwalze) Gelatineband hat beim Abfüllen einen Wassergehalt von ca. 30.35% CAVE: Abgabe von Wasser an das Füllgut Träger: Öle, Wachse, Paraffine, Macrogole Feststoffe<100 µm
• Weichkapseln: Globex-Verfahren Tropf- oder Blasverfahren nahtlose Weichkapseln konzentrische Doppelkapillare pulsierende Pumpenstöße für Öle geeignet
• überzogene Arzneiformen: Typen Zuckerüberzüge (Tabletten → Dragees) Basis Saccharose 200-500 µm, 30-100 mg/cm² Filmüberzüge (Tablette → Filmtablette) Basis: Polymere 30-50 µm; 0,5-3mg/cm²; Polymer 1-12 mg/cm² Masse Schmelzüberzüge (Manteltablette: "dry coating")
• überzogene Arzneiformen: Ziele wasser-, magensaftlöslich (Zuckerüberzüge) Geschmacksmaskierung Schutz: Licht, Feuchtigkeit, Luft Erscheinung des Produktes Schluckbarkeit mechanische Stabilität magensaftresistent (Polymere) Magensaftresistenz colon targeting modifizierte Freisetzung modifizierte Freisetzung: langsam, verlängert, verzögert, pulsatil, .. colon targeting
• Dragieren Saccharose (andere Zucker, Zuckeralkohole) aufgeben: aus kalten oder warmen Lösungen verteilen trocknen: Zucker kristallisiert und erstarrt viele Schichten (jeweils 3-12 µm) Kristallisation ist entscheidend Verdunstungsgeschwindigkeit des Wassers Kristallisationsgeschwindigkeit des Zuckers Kristallisationsgeschwindigkeit durch Monomere herabgesetzt durch Kristallisationskeime beschleunigt zu hoch: unregelmäßige Oberfläche (Himbeereffekt) zu niedrig: Verkleben der Kerne, Anlösen, Anschleifen Zuckersirup als Grundlage Invertierung erzeigt Monomere
• klassisches Dragieren Andeckschicht (Isolier-, Grundierschicht) Auftragschicht (Aufbauschicht) Schönugsschichten Farbschichten Glättschichten Polier- und Glanzschichten
• Dragieren: Einehitsschichten alle Schichten mit einer Rezeptur, aber Variation in Luft- und Wärmeanwendung Rahmenrezeptur: Saccharose 58-64% gelöst Gelatine 0,5-1% Bindemittel Macrogol-FS-Ester 1% Dispergier- und Glättmittel Aerosil 0,5-1% Trockenmittel, Haftung Titandioxid 0,05-0,1% Aufheller, Deckmittel Pigmentfarben q.s. Wasser ad 100 %
• Dragieren: Abwandlungen Einstreuverfahren (Zweikomponentendragieren) Warmdragieren: höhere Konz., weniger Wasser Tauchrohre Tauchschwerter Kessel mit perforierten Böden
• Dragieren: Komplikationen Kern bröckelt Kanten scheuern durch Kleben an der Kessekwand Zuckersirup klebt beim Trocknen Höcker auf den Dragees, raue, uneben Oberfläche Rille am Drageerand fleckige Dragees
• Tablettenüberzüge Das Freisetzungsprofil der überzogenen Arzneiform soll reproduzierbar sein! innerhalb der Charge: Homogenität zwischen den Chargen: Konformität während der Lagerung: Stabilität Wie kritisch ist die Dicke des Überzugs? weniger wichtig für Schutz vor Feuchtigkeit weniger wichtig für Geschmacksmaskierung weniger wichtig für Magensaftresistenz wichtig für modifizierte Freisetzung wichtig für pulsatile Freisetzung wichtig für zeitabhängige Freisetzung
• Kriterien der Kerne für Überzüge Größe, Masse Fließeigenschaften Fluidisierbarkeit (konvexe) Form spezifische Oberfläche Teilchengrößenverteilung Form Oberflächenrauhigkeit mechanischer Stanilität Bruchfestigkeit Abrieb, Staub Zerfall Temperaturempfindlichkeit elektrostatische Aufladung
• Kerne überziegen - geringe Porosität erhöht die scheinbare Dichte weniger Polymer notwendig für eine vorgegebene Schichtdicke verringert das Aufsaugen von Flüssigkeiten beim Überziehen kann den Zerfall verzögern erhöht die mechanische Stanilität könnte Probleme für die Adhäsion des Überzugs ergeben
• Kerne überziehen - Staub/Abrieb verursacht raue Oberflächen kann beim Überziehen agglomerieren kann in den Filmüberzug eingebaut werden und dessen Eigenschaften ändern generell unerwünscht muss vor dem Überziehen entfernt werden
• Kerne: Kriterien Zusammensetzung Anteil der Eigenschaften des/der Wirkstoffe Zerfallshilfsmittel quellbare Stoffe wasserlösliche Stoffe (osmotischer Druck) Oberflächenpolarität Feuchte (Sorptionsisotherme Aufbau homogen Schichten (Wo ist der Arzneistoff) Weiterverarbeitung Tablettierbarkeit Fließfähigkeit
• Kerne - Interaktionen während: Überziehen Lagerung Anwendung mit: Polymer Überzug Hilfsstoff

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