Physiologie (Subject) / Hämostase (Lesson)

1. Hämostase 2. Fibrinolyse 3. Klinisch relevante Gerinnungsinhibitoren 4. Hämorrhagische Diathese

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• 2. Hämostase - Beteiligte Hämostase = Blutstillung, Blutgerinnung Beteiligt sind: Thrombozyten Gerinnungssystem (-faktoren) Plasma- und Gewebefaktoren
• 1. Ablauf der Hämostase (Kurz) Primäre Blutstillung Vasokonstriktion  Thrombozytenaggregation Sekundäre Blutstillung Blutgerinnung  = Fibrinbildung = Thrombusbildung = Gerinnsel = Koagel  
• 4. Primäre Blutstillung - Ablauf Nach Gefäßverletzung leiten die TZ die Blutstillung ein. Adhäsion: Anheftung der TZ an die unter der Endothelverletzung liegenden Kollagenfasern (Bindegewebsfasern der Wundränder) mit Hilfe von Teilchen von Faktor XIII (= Willibrand-Faktor) TZ-Aggregation: angeheftet TZ + Kollagenfasern + ADP + Fibronektin (= Adhäsionsprotein) aktivieren weitere TZ → Bildung von langen Fortsätzen → Verzahnung der TZ miteinander → TZ-Aggregate (= weiße Thromben) Granulasekretion der TZ:  Serotonin (= Hormon + Transportmittel, wird von TZ durch die Poren freigesetzt) → Vasokonstriktion.  ADP + Fibronektin → weitere Adhäsionsförderung von TZ  
• 5. Sekundäre Blutstillung - Einleitung = Blutgerinnung Der weiße Thrombus reicht nicht aus für einen dauerhaften Stillstand der Blutung, weil er instabil ist. → Sekundäre Blutstillung  Ziel: der instabile weiße Thrombus wird in einen unlösbaren (unlöslichen), abdichtenden Thrombus (= Fibrinpropf) umgewandelt. Dazu nötig: Umwandlung/ Aktivierung von Prothrombin in Thrombin (→ Fibrinogen zu Fibrin) Dies geschieht durch 2 Mechanismen: intrinsisches Sytem (endogen) extrinsisches System (exogen) An den Mechanismen sind verschiedene Gerinnungsfaktoren (13) beteiligt. Diese werden größtenteils in der Leber synthetisiert und sind dann als inaktive Eiweiße im Plasma vorhanden. Gerinnungsfaktoren z.B.: I = Fibrinogen II = Prothrombin IV = Kalzium VIII = Hämophile A-Faktor (Teil davon Willibrand-Faktor) X = Stuart-Power-Faktor → gemeinsame Weg-/ Endstrecke    
• 6. Sekundäre Blutstillung - Intrinsic-System (endogen) Intrinsic-System (endogen): wird bei kleinen Defekten des Endothel in Gang gesetzt, parallel zur primären Blutstillung Ablauf: Gefäßverletzung → freigelegte Kollagenfasern (negativ geladen)  → Anziehung/ Aktivierung von Faktor XII (= Hagemann-Faktor, im Blut befindlich)  → dieser aktiviert Faktor XI → dieser wiewderum Faktor IX → aktivierter Faktor IX + Faktor VIII + Plättchenfaktor 3 (= TF 3 aus den TZ) + Ca ++  → Enzymkomplex → Aktivierung von Faktor X CA. 1 - 6 MINUTEN
• 7. Sekundäre Blutstillung - Extrinsic-System (exogen) Wird bei größeren Gewebsdefekten (Einblutungen) in Gang gesetzt Ablauf: Zerstörte Gewebezellen → Freisetzung von Gewebsthromboplastin (= Gewebsthrombokinase) = Faktor III → Aktivierung Faktor VII  → aktivierte Faktor VII + Ca ++ → Aktivierung von Faktor X SEKUNDENSCHNELL
• 8. Hämostase - Endstrecke Beide System (Intrinsic + Extrinsic-System) münden auf der Stufe der Aktivierung von Faktor X. → Gemeinsame Endstrecke der Gerinnung: → Faktor X und Faktor V wandeln zusammen mit Ca ++ (IV) Prothrombin (II) in Thrombin um  → dieses wiederum überführt Fibrinogen (I) in Fibrin  → (aktiviertes Thrombin spaltet von Fibrinogen kurze Ketten ab → Polymerenbildung → Vernetzung von Polymeren) Ergebnis: lockeres, dreidimensionales Netzwerk aus unlöslichen Fibrinfäden das TZ und Blutzellen erhält  Erfolgreiche Blutstillung: nur, wenn "Kaskadenartig"  
• 9. Fibrinolyse - Definition Auflösung des Blutgerinnsels durch das fibrinolytische Enzymsystem. Plasminogen (im Blutplasma vorhanden) wird durch Gewebs- und Blutaktivatoren in Plasmin umgewandelt. → Spaltung des Fibrins in Bruchstücke.  Plasminogen → Plasmin Plasmin → Spaltung des Fibrins in Bruchstücke  → Fibrin hat keine Funktion mehr
• 10. Fibrinolyse - Hemmung Hemmung der Fibrinolyse: Therapeutisch durch Aprotinin → Hemmung der Proteinasen (z.B. trypsin, Plasmin, Chymotrypsin, Faktor VIII a)
• 11. Fibrinolyse -Wichtige klinische Parameter der Blutgerinnung Wichtige Klinische Parameter der Blutgerinnung (zur Überprüfung der Wirksamkeit von blutverdünnenden Mitteln). Blutungszeit (Kontrolle der primären Blutstillung): TZ-Funktion Norm: 3 - 9,5 Minuten Quick-Wert: Extrensic-Funktion (Faktor VII, X, V, II) Norm: 70 - 130 % aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): Intrinsic-Funktion (Faktor XII, XI, IX, X, V, II) Norm: 25 - 28 Sekunden  
• 3. Hämostase - Beteiligte :Thrombozyten Thrombozyten (TZ) =  kleinste zelluläre Elemente plättchenförmig (= Blutplättchen) 1-4 μm lang wird im Knochenmark gebildet Normbereich: 150.000 - 300.000 / μl Lebensdauer: 8-12 Tage Abbau: Leber und Milz Thrombozytose = TZ-Wert › Normbereich z.B. Polycythämia vera  (=idiopatische, chronische myeloproliferative Erkrankung) → Blut dicker → gehäufte Thrombenbildung Thrombozytopenie = TZ-Wert ‹ Normbereich z.B. im Rahmen von Knochenmarkserkrankungen (Leukämie...)
• 12. Klinisch relevante Gerinnungsinhibitoren - Gefahr: Thrombose - Virchow Trias Klinisch relevante Gerinnungsinhibitoren = Antikoagulantien = blutverdünnende Mittel Gefahr: Thrombose → nach OP 3 x häufiger als normal Virchow-Trias (= 3 Faktoren, die Thromboseentstehung begünstigen):   Blutströmungsgeschwindigkeit Blutzusammensetzung (verändert) Gefäßwandverletzung   Zu 1.: z.B. Patient inmobil (OP) Zu 2.: z.B.    Thrombozytose (TZ↑) durch Medikamente Blutplasmaabnahme, z.B.  durch Hypohydration → Wasserverlust ↑ z.B. durch: - chron. Erbrechen - zu wenig trinken (ältere Menschen) - Durchfall (chronisch) - viel urinieren (DM) Zu 3.: z.B. OP
• 13. Klinisch relevante Gerinnungsinhibitoren - Antikoagulantien (= blutverdünnende Mittel) - Heparin Heparin= synthetisch hergestellt Häufigstes Anwendungsgebiet: - Prophylaxe - postoperative Patienten - bettlägrige Patienten subcutan (= unter die Haut) injiziert Wirkungskontrolle: aPTT (↑) + Quick-Wert (↑) Akutphasemedikament = Initialtherapie → schneller Wirkungseintritt
• 14.Klinisch relevante Gerinnungsinhibitoren - Antikoagulantien - Vitamin-K-Antagonisten Vitamin-K- Antagonisten = Cumarinderivate (z.B. Marcumar) halten Vitamin K fern → Hemmung der Vitamin K abhängigen Gerinnungsfaktorensynthese in der Leber (X, IX, VII, II) → langsamere Blutstillung → Blutverdünnung Einsatz in der Langzeittherapie - z.B. nach Herzinfarkt, Lungenembolie, (KHK, Thrombose)   - Wirkungseintritt erst nach ca. 1 Woche → Therapie: Heparin (= sofortiger Wirkungseintritt) + gleichzeitig Cumarinderivate → wenn Heparin abgesetzt wird, wirkt sofort Cumarinderivate → keine Lücken!
• 15. Klinisch relevante Gerinnungsinhibitoren -Exkurs: Vitamin K Vorkommen:  Lebensmittel z.B: - Zwiebel,  - grünes Gemüse: Kohl, Spinat, Kohlrabi, Salat, Mangold - Milchprodukte - Eier - Fleisch Bakterien aus der Darmflora tragen tragen zur Vitamin-K-Versorgung bei → Klinik:  - z.B. bei langer Einnahme von Antibiotika → keine Bakterien in der Darmflora → Vitamin-K-Mangel → Blut verdünnt (langsamere Blutstillung) → Überwachung (aPTT, Quick-Wert) + evtl- Vitamin-K verabreichen
• 16. Klinisch relevante Gerinnungsinhibitoren - Antikoagulantien - ASS ASS (Aspirin) = Azetylsalizylsäure Hemmung der Thrombozytenaggregation! Therapie:  - Vorbeugung bei KHK(= koronare Herzerkrankung) → Verminderung der Infarktgefahr
• 17. Klinisch relevante Gerinnungsinhibitoren - Antikoagulantien - ASS - Exkurs: Kopfschmerzen ASS Wirkung bei Kopfschmerzen: Synthese der Prostaglandine (= Entzündungsmediator für die Schmerzvermittlung (+ Vasodilatation)) wird gehemmt Nebenwirkung: - Blutverdünnung - Bei Anwendung zur Blutverdünnung ist die Dosis niedriger (100 mg) → reicht zur Schmerzunterdrückung nicht aus.
• 18. Klinisch relevante Gerinnungsinhibitoren - Antikoagulantien - Streptokinase Streptokinase = Lysetherapie = Auflösung eines Thrombus!   z.B. bei Herzinfarkt (Verlegung eines Kranzgefäßes) AKUT → Notfallmedizin! (nach vorheriger Diagnose) KEINE intramuskulären Spritzen → Streptokinase kann nicht einsetzen! vor/ anstatt OP  
• 19. Hämorrhagische Diathese - Definition Definition: Krankheitszustände, die durch Blutungsneigung (Auftreten spontaner, schwer stillbarer Blutungen) gekennzeichnet sind
• 20. Hämorrhagische Diathese - Einteilung Einteilung (Ursachen): Koagulopathien  = Mangel an plasmatischen Faktoren (= Gerinnungsfaktoren) Thrombozythopathien = TZ-Funktionsstörung - Thrombozytopenie = TZ < Normwert - eingeschränkte Plättchenfunktion Angiopathien  = Gefäßwandstörung - Permeabilität- und Kontraktilitätsstörungen der Gefäße
• 21. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 1. Hämophilie A und B - Ätiologie/ Pathogenese 1. Hämophilie A und B (sehr selten) = Erbkrankheit (= erbe ich und werde definitiv krank) Ätiologie (= Ursache) / Pathogenese (Entstehung): Faktor VIII- Mangel (A): 80 % → verlangsamte Fibrinbildung Faktor IX- Mangel (B): 20 % → verlangsamte Fibrinbildung + Störung der Fibrinvernetzung X-chromosomal rezessiv (≠ dominant)
• 22. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 1. Hämophilie A und B - Exkurs: x-chromosomal rezessiv x-chromosomal rezessiv = wenn 1 x krank ist, kann ich durch gesundes x ausgleichen → Frauen werden nicht krank (können ausgleichen) → Männer werden krank (können nicht ausgleichen) → nur Männer erkrankt Frauen können das Gen tragen und weitergeben, werden aber nicht krank  Alle Söhne eines Hämophilen sind gesund (sofern Mutter keine Konduktorin) Alle Töchter eines Hämophilen sind obligate Konduktorinnen = Überträgerinnen  Kinder einer Konduktorin: ½ der Söhne hämophil ½ der Töchter Konduktorinnen Das Mutter als Konduktorin und Vater als Hämophiler Kinder gebären kommt so gut wie nicht vor. Grund: Hämophiler weiß von seiner Erkrankung genetisches Wissen + Möglichkeiten der Gentests → Vorab-Test´s vor Geburt Schwangerschaft der Frau
• 23. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 1. Hämophilie A und B - Epidemiologie Epidemiologie (= Verteilung der Krankheit): 1: 10.000 Männer
• 24.Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 1. Hämophilie A und B - Klinik Klinik: Flächenhafte Hautblutungen Gelenkblutungen Muskelblutungen GI-Blutungen  Gehirnblutungen (= interkranielle Blutungen) CAVE: Primäre Blutstillung = normal Sekundäre Blutstillung = gestört (Faktor VIII-Mangel) → Nachblutung-Gerinnungszeit verlängert
• 25. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 1. Hämophilie A und B - Komplikationen Komplikationen: Blutergelenk → Knorpelschäden → chronische Gelenkentzündung → Gelenkversteifung Einblutungen der Muskulatur → Muskelatrophie (= Muskelschwund) → Kontrakturen Erklärung:  Generell:  - Wenn sich eine Substanz im Körper befindet, wo sie nicht hingehört → Reizung → Entzündung → immer wieder Entzündung → chronisch Blutergelenk (Gelenkspalt) → Reizung der Gelenkinnenhaut → Entzündung → Schwellung → Entzündungsstoffe werden freigesetzt → Entzündungsstoffe zerstören Knorpel → immer mehr Gelenkfläche wird zerstört → chronisch Muskeleinblutung → Druck auf Arterie → chronische Mangeldurchblutung → Muskelatrophie (= Muskelschwund)
• 26. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 1. Hämophilie A und B - Diagnostik Diagnostik: Familienanamnese Faktor VIII + IX Aktivitätsbestimmung PTT-Verlängerung Hämaturie (Blut im Urin, infolge Niereneinblutung) Sono und CT (Hinweis auf Blutungsquellen)
• 27. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 1. Hämophilie A und B - Therapie Therapie: akute (Notfall), ständige oder prophylaktische Substitution von Faktor VIII bzw. IX Krankengymnastik
• 28. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 1. Hämophilie A und B - K.I. Absolut Kontraindiziert! intramuskuläre Spritzen → löst Hämatom (Blutung) aus→ NIE! Thrombozytenaggregationshemmer (ASS) → NIE!
• 29. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 1. Hämophilie A und B - Prognose Prognose: ¼ sterben an interkraniellen Blutungen (Schlaganfall)
• 30. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 2. von-Willebrand-Jürgens-Syndrom - Definition/ Ätiologie Definition/ Ätiologie:  Veränderung im Willibrand-Faktor (VIII)-Gen → Funktionsstörungen des Faktors VIII im trägen Bereich → Instabilität → Bindungs-/ Aktivierungs-Schwierigkeiten → Adhäsion der TZ an das Subendothel ↓ Erklärung: Faktor VIII hat 2 Bereiche:   Aktive/ bedeutende Bereich Träge Bereich  Beim WJS ist der aktive/ bedeutende Bereich o.k., aber der träge Bereich noch träger  
• 31. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 2. von-Willebrand-Jürgens-Syndrom - Epidemiologie Epidemiologie: Häufigste angeborene Gerinnungsstörung  Prävalenz (= Häufigkeit einer Krankheit): 1 % Männer: Frauen = 1:1
• 32. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 2. von-Willebrand-Jürgens-Syndrom - Klinik Klinik: diskret kleinere Blutungen: - Schleimhaut - Nasenbluten - verstärkte Regelblutung postoperative + posttraumatische Blutungen
• 33. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 2. von-Willebrand-Jürgens-Syndrom - Diagnose + DD Diagnose: Labor: - PTT verlängert? - TZ normal? - Faktorbestimmung DD:  Hämophilie (nur Männer betroffen)
• 34. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 2. von-Willebrand-Jürgens-Syndrom - Therapie Therapie: lokale Blutstillung bei schwerer Blutung → Faktor VIII-Gabe (bei bekannten WJS) Desmopressin = Stoff/ Medikament → Freisetzung von Faktor VIII aus dem Gefäßendothel
• 35. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Angeboren - 2. von-Willebrand-Jürgens-Syndrom - Prognose Prognose: Normale Lebenserwartung
• 36. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Erworben/ Sekundär - Verbrauchskoagulopathie - Definition Definition: Erworbene Gerinnungsstörung mit einem erhöhten Umsatz von Gerinnungsfaktoren, Fibrinogen und TZ
• 37. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Erworben/ Sekundär - Verbrauchskoagulopathie - Ätiologie Ätiologie: Schock mit dem großer Blutverlust einhergeht Polytrauma (= Mehrfachverletzungen) mit Gewebsnekrosen OP´s an thrombokinasereichen ( Thromboiknase = Faktor X = Thromboplastin) Organen → Blutung ↑ - z.B. Pulmo, Pankreas, Prostata, Plazenta gynäkologische, geburtshilfliche Komplikationen - z.B. Eklampsie (= Schwangerschaftskrampf), Fruchtwasserembolie, vorzeitige Plazentalösung Bakteriämie, Virämie = pathologisch hohe Zahl an Bakterien, Viren im Blut - z.B. häufig bei Drogensüchtigen zerfallende Tumore akute Leukämien Verbrennungen  → Gewebeuntergang ↑ → Gefäßzerstörung ↑
• 38. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Erworben/ Sekundär - Verbrauchskoagulopathie - Pathogenese Pathogenese: Freisetzung von Gewebsthromboplastin (=Thrombokinase) → disseminierte (=gestreut/ verteilt) intravasale (in einem Blut- oder Lymphgefäß befindlich) Gerinnung → Mikrothromben in der Mikrozirkulation → Nekrosen und Organausfälle Disseminierte intravasale Gerinnung führt in kleinen Gefäßen zur Verstopfung der Gefäße und in der Folge zu einer Unterversorgung der Organe Durch die Hyperkoagulabilität (Verbracuh von Fibrin, Prothrombin, V, VIII, Thrombin, Fibrinogen) wird das körpereigene Fibrinolysesystem aktiviert (zur Auflösung der vielen Mikrothromben) → sekundäre Hyperfibrinolyse → Blutungen, da Gerinnungsfaktoren durch Hyperkoagulabilität schon verbraucht wurden
• 39. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Erworben/ Sekundär - Verbrauchskoagulopathie - Klinik Klinik: Hautblutungen (petechiale= punktförmig, flächenhaft) GI-Blutungen  Hämaturie (= Blut im Urin) Innere Blutungen (evtl. erkennbar durch Schocksymptomatik) Organmanifestation (Was ist typisch): - Niere: Oligurie, Anurie, Proteinurie - Lunge: Tachypnoe, Zyanose - Leber: Synthesestörungen (Eiweißmangel) EXKURS: Schocksymptomatik: - Blässe - Blutvolumen ↓ - Blutdruck ↓ - Tachykardie Oligurie= vermindertes Urinvolumen Anurie= Kein Urin Proteinurie= Eiweiße im Urin → Hinweise auf Funktionsausfall der Niere Tachypnoe= Atemfrequenz ↑ Zyanose= Sauerstoffmangel im Gewebe  
• 40. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Erworben/ Sekundär - Verbrauchskoagulopathie - Diagnostik Diagnostik: Labor (Gerinnungsparameter) → 1. sämtliche Gerinnungsfaktoren bestimmen!
• 41. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Erworben/ Sekundär - Verbrauchskoagulopathie - Therapie Therapie: Behandlung der Grundkrankheit Gabe von Antithrombin III (Thrombusbildung verhindern) Frischplasma (alle Gerinnungsfaktoren enthalten)
• 42. Hämorrhagische Diathese - Prinzipielle Ursachen der Gerinnungsstörungen - Fehlen von (bestimmten) Gerinnungsfaktoren - Erworben/ Sekundär - Verbrauchskoagulopathie - Prognose Prognose: Letalität (= Tötlihkeit): unbehandelt 50 % behandelt 10 %

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