Toxi 1 (Subject) / Toxikologie (Lesson)

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• Was versteht man unter Toxikokinetik? Die Toxikokinetik liefert eine quantitative Beschreibung (zeitl. u. örtl.) der wichtigen Vorgänge Aufnahme (Resorption) in den Organismus Verteilung (Distribution) in den Organen / Gewebe / Zellen Metabolische Umwandlung (Stoffwechsel, Biotransformation) Speicherung Ausscheidung aus dem Organismus (Exkretion) Zusammengefasst: Vorgänge, die die Veränderungen der Stoffkonzentration in den verschiedenen Bereichen des Organismus beschreiben
• Was versteht man unter Elimination? Elimination ist die Verringerung der Konzentration eines Stoffes/Gifts im Organismus durch metabolischen Umbau (Biotransformation) Speicherung und seine Ausscheidung (Exkretion)  
• Was versteht man unter Resorption? Aufnahme eines Stoffes/Giftes vom Applikationsort in die Blutbahn
• Nennen Sie wichtige Transportprozesse zur Aufnahme von Fremdstoffen in das Epithelgewebe Einfache Diffusion Erleichterte Diffusion (Kanalproteine, Transporter) Aktiver Transport (Carrier) Endocytose     -       Einfache bzw. freie Diffusion Lipophile, unpolare  Stoffe (O2, CO2, sind linear aufgebaut, deswegen kein Dipol) sehr kleine polare Moleküle (H2O, Harnstoff H2N-CO-NH2, Ammoniak NH3, Glycerin) Richtung und Geschwindigkeit hängt von Konzentrationsverhältnissen ab Ionen, auch wenn sie noch so klein sind, werden durch Hydrathülle zu sperrig Einfache Diffusion ist nicht sättigbar!   -       Erleichterte Diffusion über Kanalproteine und Transporter Kanalproteine besitzen polare Öffnung (Ionenkanäle) substratspezifische Transporter erkennen die zu transportierenden Moleküle Sättigbar, wenn alle Transportproteine besetzt sind   -       Aktiver Transport Transport durch bestimmte Carrier gegen das Konzentrationsgefälle Energieverbrauch (meist aus ATP) Beispiele: Na/K-Pumpe, Na-Glucose-Cotransport System kann durch toxische Stoffe „missbraucht“ werden: statt Transport von Fe und Ca werden Cd oder Pb transportiert statt Phosphat oder Sulfat werden Metall-Oxoanionen von Arsen oder Chrom transportiert   -       Endocytose / Exocytose Makromoleküle und andere größere Partikel  
• Worin unterscheiden sich einfache Diffusion / erleichterter Transport / aktiver Transport? einfache Diffusion: Durchtritt lipophiler Stoffe allein in Abhängigkeit von Konzentrationsverhältnissen, keine "Hilfsmittel", kein Energieverbrauch   erleichterter Transport: Durchtritt mit Hilfe von Kanalproteinen oder Transportproteinen aber ohne Energieverbrauch   aktiver Transport: Durchtritt mit Hilfe von Carriern gegen das Konzentrationsgefälle unter Energieverbrauch
• Welche Eigenschaften des Magen-Darm-Trakts beeinflussen die Aufnahme von Fremdstoffen? Oberfläche pH-Wert Verweildauer der Substanz Durchblutung
• Was versteht man unter "First-Pass-Effekt"? Metabolisierung eines Stoffes bereits bei Resorption in der Darmmukosa oder bei der ersten Leberpassage. Resorbierte Stoffe gelangen über die Pfortader in die Leber, wo sie ersten Metabolisierungsprozessen unterworfen werden, schon bevor sie in den Kreislauf gelangen
• Welcher Organbereich resorbiert elementares Quecksilber? Elementares Quecksilber hat einen hohen Dampfdruck und verdunstet bereits bei Zimmertemperatur. Quecksilberdämpfe werden über die Lunge durch Inhalation aufgenommen.
• Welche Faktoren bestimmen den optimalen Resorptionseffekt der Lunge? große innere Oberfläche kurze Diffusionsstrecke zwischen dem Inneren der Alveolen und dem der Blutkapillaren gute Durchblutung
• Welche Gase dringen bis in die Alveolen vor und warum? Gase mit geringer Wasserlöslichkeit z.B. Kohlenmonoxid CO Ozon O3 Nitrose Gase (NOx , NO2 , NO, N2O, N2O5) Cyanwasserstoff HCN
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• Welche Kapillartypen besitzt die Leber? Diskontinuierliche (nicht stetig ineinander übergehende) Kapillare d.h. zahlreiche Lücken in Endothelzellen und Basalmembran sorgen für sehr gute Durchlässigkeit Vorkommen: Leber, Milz, rotes Knochenmark
• Welchen Kapillartyp besitzen Gehirn und Rückenmark? Kontinuierliche Kapillare, denen von außen Gliazellen aufgelagert sind. --> zusätzliche Diffusionsbarriere, die nur für hochlipophile Stoffe passierbar ist ("Blut-Hirn-Schranke")
• Was versteht man unter Biotransformation (Metabolismus)? Enzymatische Umwandlung eines Stoffes im Organismus, bei dem die chemische Struktur verändert wird.
• Was versteht man unter "Bioaktivierung"? Über Enzyme stattfindende Umwandlung eines Fremdstoffs in einen toxischen Metaboliten
• Nennen Sie Phase-1- und Phase-2-Reaktionen. Was geschieht? Phase-1-Reaktion: --> Funktionalisierung Oxidation Reduktion Hydrolyse Einführung oder Freisetzung von funktionellen Gruppen wie -OH, -SH, -NH2, -COOH erhöht die Wasserlöslichkeit Phase-2-Reaktion:Konjugation mit Glucuronsäure Schwefelsäure Essigsäure Aminosäuren Ziel: Erhöhung der Wasserlöslichkeit zum Zweck der renalen Ausscheidung
• Nennen Sie funktionelle Gruppen, die in der Phase-1-Reaktion eingeführt oder freigesetzt werden. -OH   Hydroxylgruppe -NH2   Aminogruppe -SH    Thiolgruppe -COOH Carbonsäuregruppe
• Skizzieren Sie eine typische Dosis-Wirkungskurve mit Beschriftung der Achsen.  
• Dosis-Wirkungskurve Agonist, Partialagonist
• Therapeutische Breite Abstand minimale therapeutische Wirkdosis zu toxischer Dosis LD50   / ED50
• Welche chemisch-physikalischen Eigenschaften von anorganischen Metallverbindungen beeinflussen die Art und das Ausmaß ihrer Resorption in der Lunge, im MDT oder in der Haut? Wasser- bzw. Lipidlöslichkeit Ähnlichkeit mit physiologischen Substraten (Sulfat, Phosphat)
• Über welche Aufnahmewege werden lösliche Metallverbindungen und Metallorganische Verbindungen nach dem Eindringen in den Blutkreislauf in die Zellen geschleust? Metallkationen und Oxo-Anionen aufgrund ihrer Ähnlichkeit zu physiologischen Substraten durch aktiven Transport / erleicherte Diffusion über Kanalproteine oder Carrier Metallorganische (lipophile) durch einfache Diffusion Bindung an Peptide (Metallkationen) --> Einschleusung in die Zelle, nach Abbau der Peptide wird das Metall wieder freigesetzt    
• Nennen Sie Beispiele für die Aufnahme von Schwermetallen in Zellen über aktive Transportmechanismen Quecksilber: Glutathionkomplex, über den Transporter für Glutathion Blei, Mangan, Cadmium: Calciumtransportsystem Arsen, Chrom, Vanadium: in Form von Oxoanionen über Membrantransporter, die eigentlich für Sulfat und Phosphat gedacht sind
• Durch welche chemischen Verhaltensweisen kommen die toxischen Wirkungen anorganischer Schwermetalle zustande? Komplexbildung mit S, N und O-Atomen von Aminosäuren in Enzymen und anderen Proteinen --> Stoffwechselstörung, Zelltod Oxidative Kraft --> oxidativer Stress
• Welche Eigenschaft einer anorganischen Arsen-Verbindung ist für eine gute Resorption im MDT entscheidend? gute Wasserlöslichkeit
• Warum besitzt Arsentrioxid nur eine geringe Toxizität? Schwer bis nahezu unlöslich, daher keine Resorption
• In welchem Bereich (Haut, Lunge, MDT) werden Arsenverbindungen resorbiert? Magen-Darm-Trakt
• Was versteht man unter "enterohepatischer Kreislauf"? Hydrophile Kopplungsprodukte nach Phase-1 und Phase-2 werden biliär eliminiert und gelangen in den Darm. Dort spalten Darmbakterien die Kopplungsprodukte auf, wodurch sie ihre Hydrophilie verlieren, wieder lipophil werden und rückresorbiert werden. Über die Pfortader geht es wieder in die Leber und der Kreislauf beginnt von vorne. Beispiele: Gallensäure, Steroidhormone, Digitoxin
• Über welchen Ausscheidungsweg erfolgt die Hauptelimination von Arsen-Verbindungen? zu 30% über die Niere (renal)
• Welche Verbindungen entstehen bei der Biotransformation von Arsen-III-Verbindungen? Dimethylarsinsäure DMA                  (CH3)2AsO(OH) Monomethylarsonsäure MMA           (CH3)AsO(OH)2 As-V
• Welches Antidot ist bei einer anorganischen Arsen-Vergiftung zu verwenden? Dimercaptopropansulfonat (DMPS)
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• Blei verhält sich in seiner zweiwertigen Form physiologisch wie welches Kation? Ca2+
• In welchem Bereich werden Pb-Verbindungen am besten resorbiert? in der Lunge zu 70% als Aerosol, im MDT nur 8%
• An welches Protein wird Blei nach seiner Resorption gebunden? Blei bindet sehr schnell an das Hämoglobin in den Erythrozyten
• In welchem Körperbereich findet man beim Menschen den höchsten Bleigehalt? In Knochen und Zähnen (Ähnlichkeit zu Ca2+)
• Beschreiben Sie kurz die toxische Wirkung von Pb auf das blutbildende System. Blei hemmt drei an der Blutbildung beteiligte Enzyme: δ-Aminolevulinsäure-Dehydratase (δ-ALA-D) Koprogenase Ferrochelatase durch die Hemmung von 1. entsteht weniger Porphobilinogen und damit weniger Häm weil weniger Häm da ist, steigt durch den Fortfall der Produkthemmung die Synthese von δ-ALA  (Diagnose-Parameter!) weil 2. gehemmt ist entsteht weniger Protoporphyrin weil 3. gehemmt ist kann kein Eisen in den Porphyrin-Ring eingebaut werden, --> weniger Häm --> weniger Hämoglobin --> weniger Blut Verkürzung der Lebensdauer der Erythrozyten Fazit:  Die Blutbildung ist gestört, stattdessen häufen sich Zwischenprodukte an
• Welche Kombination von zwei Antidoten stellt eine sehr gute therapeutische Behandlungsmöglichkeit bei Bleivergiftungen dar? Komplexbildner: CaNa2-EDTA Penicillamin
• Warum steigt bei einer Bleivergiftung die Delta-Aminolevulinsäure-Konzentration im Blut an?   Blei hemmt die Aktivität der δ-Aminolevulinsäure-Dehydratase mit der Folge, dass weniger Häm gebildet wird. Gleichzeitig ist Häm ein Hemmstoff der δ-Aminolevulinsäure-Synthase. Wenn Häm fehlt, wird die Synthese nicht gebremst, also entsteht mehr.
• Welches metallbindende Protein wird u.a. durch Cd verstärkt in der Leber synthetisiert? Metallothionein (MT)
• Beschreiben Sie den Weg des Cd-Ions von der Aufnahme ins Blut über die Leber bis in die Niere. im Blut wird Cadmium an Albumin gebunden und so zur Leber transportiert dort stimuliert es die Bildung von Metallthionein (MT) Cd wird an MT gebunden und reichert sich an Über den  Blutkreislauf  (Plasma) gelangt Cd-MT durch glomeruläre Filtration in den Nierentubulus Aufnahme in die Tubulus-Zelle durch Pinozytose Aufspaltung des Cd-MT-Komplexes, Cd als eigentlich toxische Komponente wird frei Neubildung von MT wird induziert es entsteht ein Fließgleichgewicht: Cd und Cd-MT-Komplex
• Beschreiben Sie den Mechanismus, der zur toxischen Wirkung von Cd-Ionen im Hinblick auf den Ca-Stoffwechsel führt. Aus Vitamin D3 wird in der Leber 25-Hydroxy-Cholecalciferol gebildet. In der Niere erfolgt eine weitere Hydroxylierung zu 1,25-Dihydroxycholecalciferol, welches die aktive Form des Vitamin D3 ist. Die aktive Form aktiviert die Freisetzung von Ca2+ aus den Knochen und stimuliert die Resorption aus dem Dünndarm ins Plasma. Cd hemmt beide Mechanismen. Dazu kommt die Hemmung der Ca2+ Aufnahme in die Tubuluszellen der Niere und die Inaktivierung des Enzyms Adenylat-Cyclase (cAMP-Produktion)
• Welche Stoffauswirkungen hat die HF-Vergiftung, abgesehen von der starken Ätzung auf das Epithelgewebe, auf den Stoffwechsel? Resorption: F--Ionen als spezielles Enzymgift --> Hemmung des Kohlenhydratabbaus der Zellen Fällung von Calciumfluorid --> Cytoplasmagift
• Beschreiben Sie die toxikologische Wirkung von KClO3 oxidierende Wirkung auf das Hämoglobin --> Methämoglobin Hämolyse und Oxidation des Hämoglobins
• Auf welcher Eigenschaft beruht die Toxizität des weißen Phosphors P4 im Organismus? Wirkt reduktiv durch starkes Reduktionsvermögens --> Störung des oxidativen Stoffwechsels
• In welcher Modifikation ist Phosphor giftig? Weißer Phosphor P4
• Beschreiben Sie die toxische Wirkung von Blausäure Störung der Atmungskette durch Komplexbildung mit dem Fe3+ der Cytochromoxidase --> kein O2-Zufuhr und Aufnahme mehr möglich --> Erstickungstod Antidot: Methämoglobinbildner wie 4DMAP oder Natriumnitrit
• Welche Farbe hat Blausäure? Keine, farblos
• Weshalb wird Blausäure gut von der Haut resorbiert? liegt bei pH 7,4 nur zu 1,6% in dissoziierter Form vor, ist also eher lipophil und damit gut  resorptionsfähig
• Beschreiben Sie die toxische Wirkung von Kohlenmonoxid CO hat eine viel höhere Affinität zu Fe2+ des Hämoglobins als Sauerstoff --> Störung des Sauerstofftransports im Blut --> Erstickungstod
• Erklären Sie den Unterschied zwischen Säuren- und Laugenverätzungen Säure: Bildung eines Ätzschorfs --> verhindert tiefes Eindringen Lauge: Gewebeverflüssigung, keine Bildung eines Ätzschorfs, deswegen tiefes Eindringen in die Haut
• In welcher Oxidationsstufe wirkt Chrom cancerogen? Chrom (VI)

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