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Pharmazeutische Chemie (Subject) / zytostatika (Lesson)
- Einteilung der Zytostatika nach chemischen Gesichtspunkten: 9 stück 1. Bifunktionelle Alkylantien2. Antimetabolite3. Cytostatische Alkaloide4. Interkalierende Cytostatica5. Taxane6. Topoisomerasehemmer I und II7. Hemmer des EGF-Rezeptors (EGFR)8. Proteasom-Inhibitoren9. Diverse Cytostatica
- 1. Bifunktionelle Alkylantien Bifunktionelle Alkylantien verursachen vernetzende Verknüpfung von 2 DNA Strängen ="cross linking“; dadurch wird die Strangverdoppelung und damit die Zellteilung beeinträchtigt.Wirken auch cancerogen und mutagen!1.1. Alkylhalogenide (2-Chlorethylamine)1.2. Aziridine1.3. Methansulfonsäureester1.4. Nitrosoharnstoffe1.5. Methylhydrazine einschließlich Triazenoimidazole1.6. Platinkomplexe
- 3. Zytostatische Alkaloide Mitose-Hemmstoffe:Als Mitose-Hemmstoffe werden derzeit verschiedene Vinca-Alkaloide und derenpartialsynthetische Abwandlungsprodukte sowie halbsynthetische Derivate desPodophyllotoxins verwendet. Zytotoxisch als "Spindelgifte" durch Bindung an das Tubulin: Hemmung der Tubulinpolymerisation in den Microtubuli und daher Hemmung der Bildung des Spindelapparates. Zellteilung wird in der Metaphase unterbrochen.
- Vinca-Alkaloide Vinblastin (VBL) und Vincristin (VCR) sind native Alkaloide aus Vinca rosea; Vindesin(VDS) wird durch Abwandlung gewonnen.Sie sind sehr kompliziert aufgebaut und bestehen aus einem tetracyclischen Teil mit einerIndol- und einem pentacyclischen Teil mit einer Indolin-Komponente.Vinca-Alkaloide werden oft alternierend oder zusammen mit anderen Zytostatikaverabreicht:Anwendung insbesonders zur Behandlung schnell wachsender Tumore (Leukämie,Lymphome)
- 4. Interkalierende Zytostatika Anthrachinon-Derivate:Natürlich vorkommende Anthrachoinone: Laxantien Durch Einführung basischer Gruppen sind in der protonierten Form kationischeBindungsstellen vorhanden, die nach Interkalation zwischen benachbarten Basenpaareneine Verankerung an den Phosphatresten der Nukleinsäuren ermöglicht.
- Taxane Struktur:Taxane sind tricyclische Diterpene aus 6 + 8 + 6 gliedrigem RingWirkung:Verhinderung der Depolymerisation der MikrotubuliGewinnung:Paclitaxel kann aus der Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) gewonnen werden.Da diese Eibenart nur sehr wenig verbreitet ist und der Taxolgehalt gering ist, kann sie nichtden Weltbedarf an Paclitaxel decken.Seit einigen Jahren wird daher Paclitaxel partialsynthetisch aus Baccatin III gewonnen, dasin den Nadeln der Europäischen Eibe (Taxus baccata) vorkommt.
- 7. Hemmer des EGF-Rezeptors (EGFR) 7.1. Tyrosinkinase-Hemmer (-TINIB) Epidermal-Growth-Factor: EGFMitogenes Polypeptid (MG 6045) mit wachstumsstimulierender Wirkung auf Epidermisund Epithelzellen, das über einen spezifischen Membran-Rezeptor (EGFR) wirkt.EGFR:Membranprotein mit Tyrosinkinase-Aktivität, d.h. diese Rezeptoren geben nachLigandenbindung das Signal durch Tyrosinphosphylierung weiter. Da über dieTyrosinkinase-Rezeptoren Wachstumssignale weitergegeben werden, findet man unterdiesen Rezeptoren viele Pro-Onkogene. das sind Gene, die durch Mutation zu Onkogenenwerden.
- DASATINIB Wirkmechanismus:Dasatinib ist ein ABL Tyrokinase-Inhibitor, der nicht nur an die aktive, sondern auch an die inaktiveKonformation der Tyrosinkinase bindet.Dasatinib bewirkt eine breitere Enzymhemmung in fünf Tyrosinkinase-Familien. Sie erfolgt auch dann,wenn die Bindungsstelle durch eine Mutation destabilisiert wurde und Imatinib nur mehr ungenügendandocken kann.Indikation:chronisch myeloische Leukämie (CML), nur 7 bis 20 % der Leukämiefälle weltweit
- Proteasominhibitoren A key factor in the ability of the proteasome inhibitor bortezomibto kill myeloma cells is that it blocks the activation of nuclearfactor-κB (NF-κB). In normal cells, NF-κB (which exists as a p50–p65 dimer) is bound to the inhibitory protein IκB, which maintainsit in the inactive form in the cytosol. Certain tumours haveactivated forms of NF-κB, and the proteasome is essential for thisactivation, as it catalyses the proteolytic generation of the NF-κBsubunit p50 from the inactive p105 precursor and the destructionof the inhibitory IκB. The activated NF-κB can then enter thenucleus, which allows it to carry out many functions in the tumourcell that help the cell to survive and proliferate. By inhibiting theproteasome (red cross) and therefore the activation of NF-κB(orange crosses), bortezomib helps to reduce anti-apoptoticfactors; inflammatory molecules; cell adhesion molecules, whichallow attachment cells to adhere to bone marrow cells; andcytokines, which promote the growth of myeloma cells
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