Oligopeptid-Antibiotika
Struktur:- homomere Peptide oder heteromere Peptide- meist cyclische Peptide, homodetcyclisch oder heterodetcyclisch- neben proteinogenen AS auch nichtproteinogene, auch D-AS- meist Mischungen mehrerer strukturell sehr nahe verwandter Peptide !Daraus ergeben sich folgende Konsequenzen:- bei chromatographischer Prüfung erweisen sich auch „reine“ Präparate als komplexe Mischungen- bei spektroskopischen Untersuchungen (IR, NMR) ergeben auch „reine“ Präparatestark überlagerte Spektren und unscharfer Schmelzpunkte- da sich die einzelnen Komponenten in der Wirkungsintensität, wenn auch nur geringfügig,unterscheiden können und die Zusammensetzung des komplexen Gemisches bei verschiedenenReaktionsansätzen wechseln kann, sind Dosisangaben nicht nach Masseneinheiten möglich unddie Produkte müssen entsprechend ihrer biologischen Wirkung mit „Internationalen Einheiten“ (IE)quantifiziert werden.Anwendung: vor allem als Lokal-AB
BACITRACIN:
BACITRACIN:Isolierung: aus Kulturen von Bacterium licheniformis und Bacterium subtilis var. Tracy.Wirkmechanismus: Störung der Zellwandsynthese.Zusammensetzung: A,B.C,D, ..... A ~ 70%, mindestens 9 Komp.Struktur: Dodecapeptid: homomeres Cycloheptapeptid mit Seitenkette aus 5 AS.Die N-terminalen AS L-Cystein und L-Isoleucin bilden unter Wasserabspaltung einen Thiazolinring.Dieser ist hydrolyse- und oxidationsempfindlich und für die antibakterielle Wirkung essentiell !Wirkungsspektrum: ~PenicillinPharmakokinetik: Oral keine Resorption, parenteral: nephrotoxisch !daher nur topisch oder zur Darmentkeimung.
Tyrothricin-Gruppe:
Herstellung: aus Kulturfiltraten von Bacillus brevisStruktur:Besteht zu 80% aus Tyrocidinen (basisch) und zu 20% aus Gramicidinen (neutral)Die Gramicidin-Fraktion ist 10-50 x wirksamer als die Tyrocidin-Fraktion:Verwendet wird Tyrothricin und Gramicidin.Eigenschaften:- schlecht wasserlöslich- parenteral hämolytisch, daher nur local- wird im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert Herstellung: aus Kulturfiltraten von Bacillus brevisStruktur:Besteht zu 80% aus Tyrocidinen (basisch) und zu 20% aus Gramicidinen (neutral)Die Gramicidin-Fraktion ist 10-50 x wirksamer als die Tyrocidin-Fraktion:Verwendet wird Tyrothricin und Gramicidin.Eigenschaften:- schlecht wasserlöslich- parenteral hämolytisch, daher nur local- wird im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert Herstellung: aus Kulturfiltraten von Bacillus brevisStruktur: aus Kulturfiltraten von Bacillus brevis Besteht zu 80% aus Tyrocidinen (basisch) und zu 20% aus Gramicidinen (neutral)Die Gramicidin-Fraktion ist 10-50 x wirksamer als die Tyrocidin-Fraktion:Verwendet wird Tyrothricin und Gramicidin.Eigenschaften:- schlecht wasserlöslich- parenteral hämolytisch, daher nur local- wird im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert Gramicidine wirken als Ionophore, welche die Permeabilität von Bakterienmembranenverändert. Sie bilden offene, porenähnliche Kanäle, durch die Ionen selektiv diffundieren können. Durch Kombination mit Neomycin oder Polymyxin B wird das Wirkungsspektrum optimal ergänzt.
Polymyxin-Gruppe:
1947 aus Bacillus polymixa isoliert, Gemisch nahe verwandter basischer Polypeptide.Bisher wurden 11 Hauptkomponentenidentifiziert:A-F, K, M, P, S, T mit weiteren Unterteilungen (B1 , B2 .....).Sie werden von Bacillen gebildet und wirken ausschließlich gegen gramnegative Keime, wie E. coli, Aerobacter aerogenes; Klebsiellen, B. pyocyaneus, Salmonellen,... Relativ untoxisch, absolut bacterizid !Anwendung:- local zur Wundbehandlung, Augentropfen- local zur Dickdarmsterilisierung: oral (wird nicht resorbiert)- parenteral: Injektion schmerzhaft, neuro- und nephrotoxisch: daher abzulehnenStruktur: Alle Polymyxine sind cyclische, basische Polypeptide- Heteromere Decapeptide + eine methylverzweigte FS- Cycloheptapeptid + lineares Tripeptid 6x L-2,4-Diaminobuttersäure- ein Amino- und kein Carboxylende; 5-wertige Base, als Sulfat
POLYMYXIN-B-SULFAT
Das ist ein Gemisch von Polymyxin B1+B2, welche aus den gleichen 10AS bestehen und sich nurin der Fettsäure unterscheiden.Anwendung:nur local, systemische Anwendung sollte wegen der hohen Toxicität (Nierenschädigung) unterbleiben.OTOSPORIN®-Ohrentropfen (Cave Trommelfellperforation: neurotoxisch)SUROLAN®-Ohrentropfen für Hunde und KatzenAls Konservierungsmittel in ImpfstoffenCOLISTIN-SULFAT (= Polymyxin E-sulfat):1962 aus Kulturen von Bazillus colistinus isoliert, 1963 als identisch mit Polymyxin E erkannt.Mischung aus Colistin A + Colistin BReinste Produkte enthalten 24.000 IE/mgWHO-Standard: 20.000 IE/mg (= 83,3%)Europ.AB.: < 19.000 IE/mg Bakterizid auf ruhende und sich vermehrende Keime.Erhöht die Permeabilität der Bakterienwand (Ausfließen essentieller Plasmabestandteile).Wird nach oraler Gabe nicht resobiert.Wirkt vor allem gegen gramnegative Erreger, besonders Pseudomonas und HaemophilusKreuzresistenz mit Polymyxin BAnwendung: lokal, oral, parenteralCOLISTIN-Tabletten ®, 25 mg Colistinsulfat (=16.67 mg Colistin): 500.000 IE.Indikation: DarminfektionEmpfohlen zur Behandlung von "Superbugs", die aus Indien und Pakistan v.a. nach GB eingeschlepptwurden und sich gegen Betalactam-AB als resistent erwiesen haben.Die Resistenz beruht auf das NDM-1 Enzym (NDM = Neu-Delhi Metallo-Beta-Laktamase)NDM-1 kommt als Resistenzgen in vielen verschiedenen Bakterienstämmen vor.Dort exprimiert es die gleichnamige Carbapenemase.Dieses Enyzm kann Carbapeneme und fast alle anderen Beta-Laktam-Antibiotika spaltenund somit wirkungslos machen.
COLISTIMETHAT-NATRIUM
Struktur: Colistin A + Colistin B, wobei die fünf g-Aminogruppen der L-2,4-Diaminobuttersäuredurch die Aminomethansulfonat-Natrium-Gruppierungen ersetzt werden.Eigenschaften: Leicht wasserlöslichHerstellung: Colistin.HCI + CH2O+NaHSO3 , Niederschlag abfiltrierenWirksamkeit: WHO: 12.700 IE /mg; Eur.AB: 11.500 IE /mg"COLISTIN-Trockenstechampullen mit Lösungmittel" GRUENENTHAL®, 78,74 mg = 1 Mil. IEIndikation: Harnwegsinfektionen, Meningitis, Sepsis, Endocarditis
CICLOSPORIN
Struktur: Homodetcyclisches Peptid aus 11 AS, die mit Ausnahme von D-Alanin in Position 8alle L-Konfiguration aufweisen und zum Großteil (7 AS) N-methyliert sind.Daraus resultiert ein 33-gliedriger Ring, der durch 3 Wasserstoffbrückenbindungeneingeschnürt wird.Vorkommen: Der Pilz Tolypocladium inflatum bildet ein Antibiotica-Gemisch, dessenHauptkomponente die cyclischen Oligopeptide Ciclosporin A und C sind, von denenCiclosporin A therapeutisch genützt wird . L-Abu = L-a-Aminobuttersäure Wirkungen: Selektiv immunsuppressiv mit fungiciden und antiinflammatorischen Eigenschaften.Primär kommt es zu einer reversiblen Hemmung der T-Helferzellenproliferation, wodurch auchdie Freisetzung von Lymphokinen eingeschränkt wird. Insbesonders wird die Freisetzung vonInterleukin II sowie a- und g-Interferon vermindert. Calcineurin-Inhibitor !Anwendungen: Zur Prophylaxe und Therapie von Organabstoßungsreaktionen bei allogenerTransplantation von Niere, Leber, Herz und Knochenmark sowie bei Autoimmunerkrankungen.SANDIMMUN® 50 mg Konzentrat zur InfusionsbereitungSANDIMMUN® Neoral-25, -50 und 100 mg Kapseln, sowie 100 mg/ml TrinklösungDa die Substanz extrem lipophil ist, hat man mit den Neoral-Präparaten Mikroemulsionen in Ethanolgeschaffen, welche eine gleichmäßige Resorption unbeeinflusst von Nahrungsaufnahme undGallesekretion gewährleisten.Weltweiter Umsatz 2003: 1,02 Milliarden USD. Gehört zu den 10 Top-Produkten.
FUSAFUNGIN
Wird produziert von einer Kultur von Fusarium lateritiumZusammensetzung:Gemisch von ENNIATIN A, B und C und möglicherweise weiteren Komponenten.Struktur:Die Enniatine sind cyclische Depsihexapeptide Depsipeptide bestehen alternierend aus a-Hydroxysäuren und a-Aminosäuren Das bedeutet, daß Lacton und Lactamfunktionen im Ring abwechseln. Die AS sind N-methyliert.Wirkung:Vor allem gegen grampositive Bakterien, von den gramnegative nur gegen Haemophilus influenzae und Legionella pneumophila. Scheint auch antiphlogistisch zu wirken.Chemisch mit anderen Antibiotica nicht verwandt, daher auch keine Kreuzresistenz zu befürchten. Wird ausschließlich lokal angewendet. Indikation:Infektionen und Entzündungen der oberen AtemwegeNebenwirkungen: Allergische Reaktionen sind möglich: Vortestung empfohlen !
Glycopeptid-Antibiotica
VANCOMYCIN B: "VANCOCIN® chromatographisch gereinigt": 500 und 1000 mg zur InfusionIsolierung:aus dem Kulturfiltrat von Streptomyces orientalis, nach Adsorption an Ionenaustauscher isolierbar;Abtrennung von toxischen Nebenprodukten durch präparative HPLC essentiellWirksamkeit:legendär, radikalen Wirkung gegen Penicillin-resistente Staphylococcus aureus-Stämmeoft die einzigen Waffen gegen resistente Bakterien und die letzte Rettung für PatientenWirkungsmechanismus:Die Biosynthese der Peptidoglycanschicht der Bakterienzellwand wird verhindert durch Hemmungder Transglycosidase, welche die Glycanketten vernetzt.Die Betalactam-AB hemmen die Transpeptidase, welche die Peptidketten verknüpft.Vancomycin wird dabei fest an die L-Lys-D-Ala-D-Ala-Kette gebunden.Es bindet also an das Substrat und nicht an das Enzym, wie beispielsweise Penicillin !Außerdem beeinträchtigt Vancomycin die Permeabilität der Zellmembran und die RNA-Synthese.
TEICOPLANIN
Isolierung:aus Kulturen aus Actinoplanes teichomyceticus, Extraktion mit Butanol und anschließendechromatographische Reinigung (Teicoplanin ist 50 mal lipophiler als Vancomycin)Struktur:Es ist eine Mischung aus 6 tetra cyclischen Glycopeptiden:Die Hauptkomponenten Teicoplanin A2-1 bis Teicoplanin A2-5 unterscheiden sich nur durch denFettsäurerest an der Aminogruppe des D-Glucosaminrestes an der AS-4:Fettsäuren mit 10 C -11 C, verzweigt, unverzweigt, gesättigt, ungesättigt.Eigenschaften: stark erhöhte Lipophilie im Vergleich mit Vancomycin, längere HWZ.Auf Grund der chemischen Verwandtschaft besteht Kreuzresistenz mit Vancomycin.Indikation:Schwere Staphylokokken- und Enterokokken-Infektionen (Endocarditis, Osteomyelitis, Sepsis)bei Resistenz oder Allergie gegen Penicilline undCephalosporine.Infolge der langsamen Elimination ist eine Applikation täglich ausreichend.
DALBAVANCIN
Gewinnung:Fermentationsprodukt aus Nonomuraea-SpeziesDalbavancin ist ein bakterizides, semisynthetisches Lipoglycopeptid-Antibiotikum der zweitenGeneration.Dalbavancin besteht aus fünf nahe verwandten Homologen in zwei Strukturfamilien:- Dalbavancin A0 und A1,- Dalbavancin B0, B1 und B2Wirkungsspektrum:wirksam gegen grampositive Keime (methicillinresistent Staphylokokken und Streptokokkenunwirksam gegen gramnegative ErregerIndikation:Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und WeichgewebeinfektionenPharmakokinetik: HWZ länger als 8 Tage !Applikation: zwei Infusionen im Abstand von einer Woche
