21
Pharmazeutische Chemie (Subject) / Beta lactame (Lesson)
Advertisement
- Indikationsbezogene Einteilung der Antiinfektiva Antiinfektiva gegen Bakterieninfektionen- Betalactam-Antibiotica- Peptid-Antibiotica- Aminoglycosid-Antibiotica- Tetracycline- Makrolid-Antibiotica- Gyrase-Hemmer- AntituberkulotikaAntiinfektiva gegen PilzinfektionenAntiinfektiva gegen ProtozoeninfektionenAntinfektiva gegen Wurmbefall
- Betalactam-Antibiotica - Penicilline- Carbapeneme- Oxapename (= Clavame)- Betalactamase-Inhibitoren- Cephalosporine- Monobactame
- Wirkungsweise der Betalactam-Antibiotika Penicillin ist ein Suizid-Substrat für Transpeptidasen, welche die Quervernetzung des Mureins bewirken.Murein ist das Material des Exoskeletts der meisten Bakterien, welches in Form eines die Zelle vollständigumhüllenden Beutels für die mechanische Festigkeit der Bakterienhülle sorgt und dem intrazellulären Druckvon mehreren Bar standhält.Murein ist spezifisch für Bakterien und kommt im Organismus von Säugetieren nicht vor:daraus erklärt sich die ungewöhnlich geringe Toxizität des Penicillins. Aufbau des Mureins:Murein ist ein Peptidoglykan, das aus Polysaccharidketten (Glykanketten) besteht, die durch Peptidkettenquervernetzt werden, sodaß eine netzartige Struktur von hoher Festigkeit entsteht:Die Glykanketten sind alternierend aus N-Acetylglucosamin (G) und N-Acetylmuramin-säure (M) aufgebautund 1β nach 4 glykosidisch verknüpft.N-Acetylmuraminsäure ist der Ether der D-Milchsäure mit N-Acetyl-D-glucosamin. Im Peptidoglycan Murein wird dieseDisaccharideinheit bis zu 100 malwiederholt. Die Peptideinheit ist bei den einzelnen Bakterien unterschiedlich zusammengesetzt und bestehtbei Staphylokokken aus einem L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-Fragment, das an der Carboxylgruppeder Muraminsäure über den N-Terminus von L-Alanin gebunden ist.Die freie Aminogruppe des L-Lysinrestes ermöglicht über einen Penta-glycylrest die Quervernetzungdes Peptidoglykans. Penicilloyl-Enzym Komplex entsteht wenn Transpeptidase mit Penicillin
- Pencilline N-Acylderivate der 6-Amino-penicillansäure PENICILLIN G: Benzylpenicillin (rINN) Eigenschaften von Penicillin G:- Die freie Säure (pKa ~ 2,8) kristallisiert nicht, ist hygroskopisch und leicht zersetzlich.- Alkalisalze sind sehr gut wasserlöslich, jedoch in Lösung nur begrenzt haltbar Nachteile von Penicillin G:- Säureempfindlich: nicht oral anwendbar- Penicillinaseempfindlich: unwirksam bei penicillinasebildenden Staphylokokken- Relativ schmales Wirkungsspektrum (nur gegen grampositive Bakterien) PENICILLIN V: Phenoxymethylpenicillin (rINN) Die Säurestabilität der Penicilline steigt mit der Acidität der variablen SäureIm pH-Bereich 1,0 - 5,0 weitgehend stabil ! Oral anwndbares PenicillinHerstellung: durch Verwendung von Phenoxyessigsäure als Precursor.Penicillin V ist auch als freie Säure stabil und wird daher vorzugsweise als Zwischenprodukt("bulk ware"="Massengut") zur Herstellung von Penicillinen mit anderen variablen Säurenbzw. auch von Cephalosporinen eingesetzt.Abspaltung der variablen Säure:„enzymatisch“ mit Penicillin-amidase oder „chemisch“ via Imidsäureester (cave β-Lactamringöffnung !)
- Herstellung der Penicilline: Durch Fermentation mit geeigneten Penicillium-Stämmen, die durch Mutation und Selektion optimiertwurden. Die variablen Säuren können als Precursoren der Fermentationsbrühe beigemengt werden.Sie werden allerdings nur dann eingebaut, wenn am α-C 2 H vorhanden sind (z.B. Phenylessigsäure undPhenoxyessigsäure).Die Isolierung erfolgt durch Filtration der geklärten und rasch abgekühlten Kulturbrühe, Ansäuern undExtraktion mit Butylacetat.Anschließend erfolgt die Ausfällung der entsprechenden Salze.
- Stabilität gegen Penicillinase (Isoxazolylpenicilline) Stabilität gegen Penicillinase kann durch räumliche Abschirmung des Betalactamringes erzielt werden.Dadurch ist die Anlagerung des Substrats an das Enzym behindert und die enzymatische Spaltung wirdstark verzögert: Penicillinase-resistente PenicillineNachteil:Die Isoxazolylpenicilline haben nur 10 - 1 % der Wirkung von Penicillin G gegenPenicillin G-empfindliche Erreger, sind jedoch 50 - 250 mal wirksamer gegenüberpenicillinresistenten Staphylokokken, welche Penicillinase bilden.Vorteil: Säurefestigkeit.
- AMPICILLIN α-Amino-benzylpenicillin Variable Säure: (-)-D-α-Amino-phenylessigsäureergibt wesentlich wirksameres Diastereomerdaher nur dieses therapeutisch eingesetzt Leitsubstanz der Aminobenzylpenicilline: erweitertes WirkungsspektrumVorteile:- säurefest- breites Wirkungsspektrum- auch gegen gramnegative Bakterien (Salmonellen, Shigellen, Enterokokken)Nachteile:- Resorptionsquote bei peroraler Verabreichung nur 35%- penicillinaseempfindlich (daher Kombination mit Penicillinasehemmern).- unwirksam gegen Problemkeime wie Pseudomonas Einschleusester des Ampicillins:Einschleusester sind Prodrugs, welche durch die erhöhte Lipophilie besser resorbiert werden könnenund nach der Resorption bereits in der Darmwand wieder durch Esterasen des Blutes unter Freisetzungdes Wirkstoffes gespalten werden.
- AMOXICILLIN Vorteile:bei oraler Verabreichung wesentlich besser resorbierbar alsAmpicillin !Bioverfügbarkeit 72 - 94 %.,Nachteil: penicillinaseempfindlich
- MECILLINAM Wirkmechanismus:anderen Angriffspunkt als die klassischen Penicilline ("Penicillin-Bindeprotein 2")bei einer Kombination mit klassischen Penicillinen kommt es zu einenem synergistischen EffektMECILLINAM wird peroral schlecht resorbiert => PIVMECILLINAM (= Einschleusester)Wirkungsspektrum:eher gegen gramnegative Bakterien als gegengrampositive B.: z.B. Typhus, Salmonellen
- THIENAMYCIN Carbapeneme Herstelung: Antibioticum aus Streptomyces cattleyaVorteile: Antibakteriell hoch aktiv, breites Wirkungsspektrum, betalactamasestabil,Nachteile:- nur parenteral applizierbar, da es nach oraler Gabe nicht resorbiert wird- chemisch instabil: NH2-Gruppe kann den Betalactam-Ring nucleophil angreifen:Autoaminolyse des Betalactamringes"
- Advertisement
- IMIPENEM Vorteile: Chemisch stabil, etwas höhere AB-Aktivität als die Muttersubstanz,sehr breites Wirkungsspektrum, hohe Stabilität gegen ß-Lactamasen !Nachteil: Wird durch das Enzym Dehydropeptidase I in der Niere extensivmetabolisiert, wobei toxische Metabolite entstehen.Daher: Kombination mit einem Dehydropeptidase-Hemmer: CILASTATIN
- MEROPENEM stabil gegen Dehydropeptidase durch β-ständiges CH3 am C-4: Komb. mit Cilastatin nicht mehr nötig !besser wasserlöslich als Imipenem und daher auch als iv-Bolus anwendbarSynergistische Kombinationen:- MEROPENEM mit Glycopeptiden: Methicillin-resistenten Staphylokokken und Enterokokken- MEROPENEM mit Aminoglycosiden: zur Behandlung von schweren Pseudomonas-Infektione
- CLAVULANSÄURE: Oxapename Herkunft: Betalactam aus Streptomyces clavuligerusWirkung: Nur sehr schwach antibakteriell, irreversibler Hemmer der β-Lactamase: SuicidsubstratAnwendung: in Kombination mit Breitspektrumpenicillinen (10:1 parenteral, 4:1 oral)
- Betalactamase-Inhibitoren SULBACTAM: COMBACTAM® 1,0 g Stechampullen synthetischer irreversibler Betalactamase-Inhibitorzur Kombination mit PenG, Ampicillin, Mezlocillin,Piperacillin, Cefotaxim, Cefoveprazon TAZOBACTAM-Na: 1,2,3-Triazol-1-yl-rest an einer der geminalen Methylgruppenpotenter Betalactamasehemmer zur parenteralen Anwendung
- Cephalosporine N-Acyl-Derivate der 7-Aminocephalosporansäure Grundkörper: 7-AminocephalosporansäureVorteile gegenüber Penicillin:- Wirkungsspektrum breiter, vor allem gramnegative Bakterien und insbesonders auch Klebsiellen !- Höhere Stabilität gegen Säure, dadurch chemisch leichter handhabbar.- Nur bei 5 - 10 % der Patienten Kreuzallergie gegen PenicillineDie Notwendigkeit ihrer Anwendung ist vor allem durch das zunehmende Auftretenampicillinresistenter Keime gegeben.
- Einteilung der Cephalosporine Cephalosporine der 1. Generation (1955): nur parenteral applizierbar, geringe Betalactamase-Stabilität- Peroral applizierbare Cephalosporine (2. Generation): geringe Betalactamase-Stabilitätaber verbesserte Resorption im Dünndarm durch lipophiliesteigernden Substituenten am C-3. - parenteral zu applizierende Cephalosporine mit hoher Betalactamase-Stabilität (3.Generation) Nachteile:Verursachen Alkoholunverträglichkeit (Hemmung der Alkoholdehydrogenase)Disulfiram-ähnliche Wirkung: Flush, Herzklopfen, Atemnot, ExanthemStörungen der Blutgerinnung (Hemmung des Vit-K-Regenerations-zyklus)qualitative Unterschiede: Latamoxef, Cefmenoxim >> Cefotetan- Oximether (1983): Leitsubstanz: Cefotaxim, Einschleusester sind auch oral applizierbar- 7α-Methoxy-cepheme = CEFAMYCINE
- CEFALOTIN: Cephalosporine der 1. Generation:
- Cephalosporine der 2. Generation: Bei den oral applizierbaren Cephalosporinenhandelt es sich um um 3-Methyl-cephem- oder3-Chlor-cephem-Derivate. Die variablen Säuren entsprechen denen derAminobenzylpenicilline wie Ampicillin undAmoxycillin.
- CEFUROXIM Indikation: Borreliose Prodrug: EinschleusesterDie hohe Betalactamase-Stabilität der Vertreter dieser Gruppe ist zweifellos auf die starke räumlichabschirmende Wirkung der Oximethergruppierung zurückzuführen.Dafür spricht auch der Befund, daß dieser Vorzug nur den Z-Oximen und nicht den E-Oximen zukommtund daß raumerfüllende Substituenten mit ionisierbaren Gruppen den Effekt noch erhöhen.
- Monobactame Struktur:Bestehen ausschließlich aus dem β-Lactam-Ring,der zusätzlich durch N-Sulfonierung aktiviert wird:Grundkörper ist die 3-Aminomonobactamsäure: 3-AMA Herstellung: vollsynthetisch
- AZTREONAM Die Methylgruppe am C-4 steigert die antibakterielle Aktivität sowie die Stabilität gegen Betalactamasen.Wirkung:Bacterizid gegen alle gramnegativen Keime ! Hohe Stabilität gegen β-Lactamasen.Gegen grampositive Bacterien (Pneumokokken !) und anaerobe Keime nicht wirksam.