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Virologie (Subject) / Retroviridae (Fokus - HIV) (Lesson)
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- Taxonomie Alpha-, Beta-, Gamma-, Delta-, Epsilonretrovirus, Lentivirus, Spumavirus Complex: Delta, Epsilon, Lenti, Spuma Oncogen: Alpha, Beta, Gamma, Delta, Epsilon Lentivirus -> Complex -> HIV (Visna, EIAV) Familie -> Retroviridae Unterfamilie -> Retrovirinae Genus -> Lentivirus Typen -> HIV1 + HIV2 Subtypen -> M (major), N (non M, non O), O (outlier), P (pending)
- Wirte für HIV Typen Chimpansen: HIV-1 - M + N Gorillas: HIV1 - O + P Primat (Rußmagabe): HIV-2 A bis I
- Merkmal für HIV als Retrovirus Komplexe Retroviren haben mehrere Akzessorische Proteine Doppeltes Genom
- Struktur/Morphologie Oberflächenproteine - gp120 + gp41 Lipidmembran Matrixprotein Helikales Nucleocapsid Virale RT 2x ~10 kb +ssRNA
- Genom - LTR LTR - long terminal repeat Enthält regulatorische Kontrollsequenzen 1. R-Region (redundant) U5 (unique) wichtig für Integration des Provirus PB (primer binding) bindet tRNA(Lys)
- Genom - gag gag - Gruppenspezifische Antigene, tragen zur Infektiösistät bei MA - Matrixprotein --> Förder Transport viraler dsDNA in Zellkern C - Capsidprotein NC - Nucleocapsid --> Fördert reverse Transkription und Integration Link-Protein (LI)
- Genom - pol pol - Polymerase pro - Protease, Aspartatprotease RT - Reverse Transkriptase, DNA und RNA abh. Polymerase RNase - RNase H Int - Integrase --> Integration viraler sdDNA in Wirtszellgenom
- Genom - env env - envelope proteins gp120 - Externes Glycoprotein --> Adsorption gp41 - Transmembrane Glycoprotein --> Fusion
- Genom - Akzessorische Proteine tat - (transactivator of transcription) --> Verstärkung der Initiation der Transkription rev - (regulator of expression) --> Posttranskritionell wirkende Transaktivatoren vif - (viral infectivity factor) --> Fördert Infektion in peripheren Blutlymphocyten vpr - (virion protein rapid) --> Transport Präintegrationskomplex in Zellkern vpu - (viral protein out) --> Fördert Freisetzung von Nachkommenviren nef (negative factor) --> Reduktion der CD4-Rezeptor Anzal, Reduktion der MHC-Klasse-I-Antigene
- Zielzellen CD4+ Zellen --> T-Lymphozyten --> Makrophagen + Dendritische Zellen
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- Entry CD4 bindet an gp120 Bindung des Co-Rezeptors CCR5 (Makrophagen) oder CXCR4 (T-Lymphozyten) Virus fusioniert mit Zelle
- Post-Entry Steps Freisetzung viraler RNA Reverse Transkription (+RNA -> -DNA (RT); Abbau +RNA (RNase H); -DNA -> +DNA (RT)) Integrase bindet an DNA Bildung des Präintegrationskomplexes Integrase spaltet Enden der viralen DNA Eindringen in Zellkern Integrase spaltet Wirts-DNA auf und fügt virale DNA ein Zelluläre Reparaturenzyme verschließen Lücke
- Produktion viraler Partikel Transkription der Provirus-DNA durch RNAP II Transport der mRNAs und enomischen RNAs ins Cytoplasma Bildung viraler Proteine Spaltung transkribierter Proteine in kleinere Untereinheiten Anlagerung von viraler genomischer RNA und Vorläuferproteine (pol, gag, env) an Cytoplasmamemmbran Knospung unreifer Viruspartikel Virale Protase spaltet gag- und gag/pol-Vorläuferproteine Entstehung infektiöser Viruspartikel
- Infektionsverlauf (A) Akutphase --> Asymptomatisch oder grippaler Infekt (3-12 Wochen) Latenzphase --> Durchschnittlich 8-10 Jahre (B) früher AIDS-related complex (2-3 Jahre) --> Zeichen beginnender Immunschwäche, z.B. Fieber, Gewichtsverlust (C) AIDS --> Klinisches Auftreten von opportunistischen Infektionen
- Klinik/Medikamente Kombinationspartner 1 --> NRTI Kombinationspartner 2 --> NNRTi, Proteasehemmer, Integrasehemmer HAART - Hochgradig Aktive Anti-Retrovirale Therapie --> 1x 1 Tablette pro Tag (enthält alle Wirkstoffe) Resistenzentwicklung der RT - Hohe Mutationsrate, 1-10/10.000 nt falsch (-> bis zu 1x10e10 Viren/Tag)
- Opportunistische Infektionen Kaposi-Sarkom (Humanes-Herpesvirus 8) CMV-Retinitis (CMV) Interstitielle Pneumonie (Pneumocystis jerocivii) Orale Leukoplakie (Epstein-Barr-Virus) Orale Candidose (Candida albicans)
- Therapie und Prophylaxe - Eintrisshemmer Fusionsinhibitoren Verhindern Konformationsveränderung des Rezeptors Einziger Wirkstoff: Enfuvirtide CCR5 Antagonisten Binden selber an CCR5 Einziger Wirkstoff: Maraviroc
- Therapie und Prophylaxe - RT-Inhibitoren Nukleosidische Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) Besitzen keine 3'-Hydroxylgruppe --> Einbau führt zu Kettenabbruch Wirkstoffe: Zidovudin + Stavudin Nicht nukleosidische Transkripase-Inhibitoren (NNRTI) Einbau führt zu Konformationsänderung der RT
- Therapie und Prophylaxe - Integrase Inhibitoren Verhindert Integration viraler DNA ins Wirtsgenom 3 Substanzen vorhanden
- Therapie und Prophylaxe - Protease Inhibitoren Hemmung der Proteinspaltungsaktivität --> Viren fügen sich nicht korrekt zusammen --> Keine Virus-Reifung 8 verschiedene Substanzen
- PrEP Pre-exposure prophylaxis Für Menschen mit erhöhtem Risiko Tägliche Einnahme um Chance auf Infektion zu verringern Truvada (Wirkstoffe: Tenovivir + Emtricitabine)
- Zelluläre Abwehr SAMHD1 dGTP-abh. Triphosphohydrolase und Exoribunoclease dNTPase Aktivität --> Abbau des dNTP Reserviours für die RT RNAse Aktivität Vpx von HIV als Antagonist APOBEC3 Wird in Virionen eingearbeitet/aufgenommen Inhibieren Tetroviren durch Deaminiserung von Cytosinresten der entstehenden cDNA --> Reverse Transkription --> Hypermutation --> Destabilisation Vif von HIV führt zum Abbau von APOBEC3 Tetherin Expression in B-Lymphozyten Inhibiert die Freilassung unreifer Viren Vpu von HIV als Antagonist (Inhibiert auch Filoviren, Arenaviren, Herpesviren) TRIM5α Im Cytoplasma Erkennt Proteinmotiv von Kapsidprotein Inhibiert uncoating --> Reverse Transkription kann nicht stattfinden
- Unspliced 9 kb mRNA class codes for gag-pol and genomic RNA
- Intron-containing 4 kb mRNA class codes for vif, vpr, an one-exon-form of tat, and env/vpu bicistronic mRNA
- Intronless 2 kb mRNA class codes for tat, rev, nef
- Pyrimidin-Derivate Cytosine, Thymine, Uracil
- Purin-Derivate Adenine, Guanine