Was ist eine Arzneiform?
= galenische Form; Applikationsform Wirkstoff + Hilfsstoff -> Arzneiform Hilfsstoff -> Scheinarzneistoffe -> Placebo
Feste Darreichungsformen?
Pulver Granulate Kapseln Tabletten Dragee -> runde Tablette wird mit einem Überzug aus Zucker versehen (dragiert) Filme Implantate
Flüssige Darreichungsformen?
Lösungen Dicksäfte Suspensionen Emulsionen Extrakte Tinkturen Perkolate ->warmes Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Alkohol, durch die Pflanzen oder Pflanzenteile hindurchgeleitet Teegemische
Applikationsrouten am Menschen
Ohr Auge Nasal Pulmonal Oral Peroral (durch den Mund) Parenteral (Intravenös, Intramuskulär, Subkutan, Intrathekal (Wirbelsäulenflüssigkeit)) Dermal Transdermal Rektal Vaginal Nägel
Generika?
Neues Arzneimittel, das eine Kopie eines ehem. geschützten AM ist
Biologika und Phytopharmaka
Arzneimittel aus biologischen Quellen (Phytopharmaka, Pflanzen)
Biopharmazeutika?
AM die in GMO hergestellt werden (z.B. Insulin)
Biosimilars
möglichst ähnliche Kopie eines Biopharmazeutikums, müssen nicht chem. Ident sein.
Was ist das Arzneibuch?
= Pharmakopöe Das Arzneinbuch hat die Aufgabe, die Volksgesundheit mit Hilfe von anerkannten Regeln zu fördern, die von allen Personen im Gesundheitswesen einzuhalten sind. Europäisches AB, (Östrerr. AB, Homöopathisches AB) -> Enthalten nur Monographien die es nicht im Ph Eur gibt
ICH
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for human use. Gesetzliche Grundlage für die Zulassung von AM in USA, Europa und Japan
PIC
Pharmazeutical Inspection Convention Übereinkommen zur Anerkennung von Inspektionen pharm. Betrieben
Welche Anforderungen stellt das GMP an AM
Wirksamkeit Unbedenklichkeit Pharmazeutische Qualität (Über die Laufzeit des AMs) Gesicherter NW aller Kriterien wird verlangt
Fertigarnzeimittel Zulassung
In vitro Experimente GLP In vivo Tierversuche GLP Phase 1-3 GMP/Good Clinical Practice Post-marketing surveillance GMP Nachweis von Unbedenklichkeit u Wirksamkeit bei den Zulassungsbehörden
Wie werden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Magistralen Zub. gesichert?
Arzt (Verordnung): Wirksamkeit: Durch Wahl von WS, Dosis und Darreichungsform Unbedenklichkeit: Durch Wahl der Dosis Apotheke (Plausibilitätsprüfung): Wirksamkeit: Eig. nicht im Verantwortungsbereich (Bei Bedenken Rücksprache mit Arzt) Unbedenklichkeit: Überprüfung WS-Dosis gehört zur Plausibilitätsprüfung von Ärztlichen Rezepten vor d. Herstellung.
Was sind wesentliche GMP-Leitfäden
1. Personal gut ausgebildetes, qualitäts- und verantwortungsvolles Personal 2. Räumlichkeiten Geeignete Räumlichkeiten, die eine getrennte Herstellung, Bearbeitung, Verpackung, Etikettierung und Prüfung des AMs, müssen vorhanden sein. (Vermeidung von Verwechslungen, Verunreinigungen und mangelhaften Prüfungen) 3. Kennzeichnung von Behältnissen Bei allen Produktionsstufen müssen Behältnisse eindeutig und akkurat gekennzeichnet sein. 4. Produktionshygiene Bei allen Produktionsstufen müssen Räumlichkeiten und Geräte sorgfältig und Regelmäßig gereinigt werden. Regelmäßige Gesundheitskontrollen beim Personal sind durchzuführen. 5. Qualität der Ausgangsmaterialien Die herstellende Firma/Apo hat sicherzustellen, dass die eingekauften Ausgangsmaterialien (WS, Hilfsstoffe, Reagenzien, Referenzstandards, etc.) die entsprechende Qualität besitzen. 6. In-Prozess und Endprodukt Qualitätskontrollen Qualitätsmerkmale müssen bei jedem Produktionsschritt der sich auf die Qualität auswirkt, erfasst und dokumentiert werden. (In-Prozess-Kontrollen) Endproduktkontrolle erfassen die Qualität des Endproduktes 7. Qualitätskontrollsysteme Systeme zur Auffassung, Bearbeitung und Dokumentierung von Beschwerden und UAW müssen vorhanden sein. (Vermeidet zukünftige Fehler) 8. Inspektionen Selbstinspektionen: Die interne Überprüfung und Dokumentierung der eigenen Herstllungspraxis Audit: Die Überprüfung und Dokumentierung der eigenen Herstellungspraxis von einer Akkreditierten, externen Gesellschaft.
Was ist Biopharmazie?
die Beeinflussung der Wirksamkeit eines Arzneistoffes durch die Arzneiform Pharmakodynamik (Organismus auf AM) <--> Pharmakokinetik (AM auf Organismus)
Pharmakokinetische Parameter
LADME
Prozesse 0. Ordnung?
A -> B dC/dt = k [A]0 Die Reaktion ist unabh. von der Ausgangskonzentration, die Reaktionsgeschw. bleibt konstant Die Diffusionsgeschw. bleibt auch konst.
Strukturen der Kapillaren im Körper?
Kontinuierlich Gehirn/Rückenmark und Herz-/Skelettmuskeln fast undurchlässig für hydrophile Stoffe Fenestriert GI, Nieren, Drüsen gut durchlässig für hydrophile Stoffe Sinusoidal (=diskontinuierlich) Leber, milz, Konchenmark sehr gut durchlässig für hydrophile Stoffe
Arzneistofftransport durch die Schleimhaut?
Transzellulär (aktiv, passiv) Parazellulär (durch intrazellulär Spalt) Passiv: über Kanäle und über Carrier Aktiv: über Carrier durch ATP Transport
Passive Diffusion von....... durch die Doppellipidschicht?
kleine hydrophobe ungeladene Arzneistoffe Undissozierte Form von Salzen
Absorptionkinetik bei passiver Diffusion durch eine Lipidschicht
Erfolgt über Kinetik 1. Ordnung 1.Ficksches Diffusionsgesetz
Was ist ein Verteilungskoeffizient?
Verteilungskoeffizient oder log P: Das Verhältnis zweier Konzentrationen einer ungeladenen, gelösten Substanz in zwei nicht mischbaren Flüssigkeiten nach einstellen eines Äquilibriums. aber es gibt auch Distributionskoeffizient oder log D: Das Verhältnis der Konzentrationen sämtlicher, geladener und ungeladener, gelösten Spezies in 2 nicht-mischbaren Flüssigkeit nach einstellen eines Äquilibriums.
Was sind Sink-Bedingungen?
Von Sink-Bedingungen spricht man bei Auflösungs- und Resorptionsvorgängen dann, wenn der aufgelöste oder resorbierte Stoff ständig abtransportiert wird, so dass die Konz. im Akzeptorraum (siehe Resorptionsmodelle) gering bleibt.
Welchen Einfluß hat der log P/D auf die Resorption?
hoher log P/D = gute Resorption
Resorption von schwachen Säuren im GI-Trakt
schwache Sren im Magen? log [HS]/[S-] = pks - pH Bsp. pKs = 5,4 pH Magen: 3,4 Magen [HS/S-] = 105,4-3,4=100 eher undissoziert Blut [HS/S-] = 105,4-7,4(Blut)=0,01 eher dissoziert Obwohl im darm die Stoffe eher dissoziiert vorliegen anstatt wie im Magen, hat er jedoch eine Fläche von 40m2 anstatt von 1 m2
Transportkinetik bei carrier-vermittelten Transportmechanismen
Erfolgt nach Michaelis-Menten Kinetik v=(vmax*C)/(Km + C) v....dC/dt=Transportgeschwindigkeit einer Stoffmenge (mol s-1) vmax....maximale Transportgeschwindigkeit C....Wirkstoffkonzentration (mol m-3) Km....Michaeliskonstante (mol m-3)
Bekannte Influx und Efflux Transport
P-gp (p-Glycoproteine) MRP (Multi-drug resistance proteins) ABC (ATP Binding cassette) SLC (Solute Carrier)
Wie wird die Arzneistoffkonzentration klinisch gemessen?
Nach Einnahme des Arzneimittels werden Blutprobenin regelmäßigen Abständen entnommen und die Wirkstoffkonzentration im Plasma gemessen. Liberationsgeschw. >> Absorption ->Absorptionk. Kinetik 1. Ordnung Liberationsgeschw. << Absorption Absorptionskurve folgt der Liberationskinetik
Bindung von WS an Blutkomponenten?
Serumalbumin ... vorw. an schwache Sren u Lipophile WS Saures alpha-Glykoprotein....Basische Arzneistoffe Lipoproteine.... Basische Arzneistoffe Erythrozyten....Methadon Bindung ist meist reversibel und Wirkt als Depotform
Einflussfaktoren für die Gewebeverteilung eines WS?
Blutperfusionsrate Bindungsaffinität des WS zu Gewebe (Lipidgehalt ist ausschlagsgebend) pH-Wert Permeabilität der Zellmembran Fettdepot kann als sehr langanhaltendes Depot fungieren, signifikante Konz. tagelang nach dem Absetzen präsent.
Effekt der Verteilung auf die Platinkonzentration?
Es können nur ungebundene WS gemessen werden, welche mit hoher Affinität oder rapider Verteilung erniedrigen die Konz.
Wie werden Arzneistoffe abgebaut und für die Ausscheidung vorbereitet.
Phase 1 Metabolismus: Oxidation, Reduktion, Hydrolyse mit CYP450, ALDH, ADH, MAO, Esterasen, Epoxidhydrolasen Phase 2 Metabolismus: Konjugation mit Glucoronsren, Methylg., Acetylg., Gluthathion Phase 3 Metabolismus: Weitere Modifikationen Polar -> Niere unpolar -> Darm
Wichtige Eigenschaften von CYP450
Expression im glatten ER Substrate sind meistens lipophile Verbindungen Besitzen eine Häm-gruppe, diese funktion ist für oxidative Aktivität verantwortlich Brauchen Redoxpartner (e--Donatoren) für katalytische Aktivität bindet Sauerstoff und verwandelt ihn in eine aktivierte Form für Oxidationen können auch unter O2 ausschluss reduktionen machen
Genereller Mechanismus von Cytochromenzymen
Enzym, das den Elektronentransfer von NADPH/H+ auf mikrosomale Cytochrom P450-Monooxygenasen -> POR In der Membran der Mikrosomen bilden CPR und CYP einen Komplex, der die Elektronen von NADPH/H+ aufnimmt und dadurch die Oxidation ermöglicht.
CYP Einflusse auf Pharmakokinetik und Drug-Drug-interactions
Pharmakologie des WS: CYP Substrate können zu inaktiven Metaboliten transformiert werden Das Pharmakokinetik Profil der aktiven Form wird beeinflusst (cmax word vermindert) Drug-Drug-Interactions: Bestimmte WS können CYP-Expression induzieren -> vermehrte Biotransformation der WS Hemmung der CYP -> Toxische Konz. errreichbar
