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Toxi (Subject) / t (Lesson)

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• Toxikokinetik (TK)? Was macht der Körper mit dem Fremdstoff
• Toxikodynamik? Was macht der Fremdstoff mit dem Körper
• LADME? Liberation Absorption Distribution Metabolism Excretion
• Was bedeutet First Pass Effect? So schnelle Metabolisierung in der Leber, sodass nichts im Blutkreislauf ankommt.
• Aufnahmemöglichkeiten für Stoffe in den Körper? Oral Inhalation Dermal
• Wie gelangen hydro- und lipophile stoffe aus dem körper? Hydrophile Stoffe mit der Niere Lipophile Stoffe mit dem Enterohepatischem Kreislauf
• Phase 1 Metabolismus? Hydroxyl, Carboxyl o. Aminogruppen werden eingefügt oder freigelegt  durch: Oxidation (Peroxidasen) Reduktion (CYP P450) Hydrolyse (Hydrolasen) Desaminierung (Oxidasen) -> Dadurch oft Aktivierung zu einem tox. Stoff bspw. Epoxid
• Phase 2 Metabolismus? Konjugationsreaktionen mit Glucoronsren Acyl, Acetyl reste Schwefelsre/Sulfat Methylgr. Gluthation
• Phase 3 Metabolismus? Exportvorgänge: Abbau von Glutathion Membrantransport mittels ABC-Transporter (ATP-binding cassette) Pgp:P-glycoprotein MRP:Multidrugresistance Proteins
• Name der genetisch bedingten Alkoholempfindlichkeit? Flushing Syndrom
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• Wieso besitzen langsame Acetylierer ein erhöhtes Blasenkrebsrisiko? Arylamine werden zu Hydroxy Arylamine -> krebserregend
• Enzyminduktoen? CYP P450 System kann durch Enzyminduktoren aktiviert werden. -> Fremdstoff wird schneller Toxisch oder inaktiviert Tabak Alkohol Johanniskraut
• Enzymhemmung? Enzymhemung erfolgt rascher als Enzyminhibition ev. zu hoher wirkstoffgehalt im Blut Grapefruitsaft andere Arzneistoffe
• wie können Toxine über kapillaren in den Körper Wenn nicht an Plasmaprot. gebunden
• Biologische Halbwertszeit? Zeit nach der 50% des Stoffes metabolisiert wurde
• Welche Speicher stehen Toxinen zur Verfügung? Plasmaprot. Leber Niere Intrazelluläre Bindungsprot. Fett Knochen
• Charakterisierung toxischer Effekte in der Toxikodynamik? Einwirkdauer (Akut/Chronisch) Einwirkort (lokal/Systemisch) Rückbildunsfähigkeit (reversibel/Irreversibel)
• Charakterisierung der Dosiswirkungskurve? Steile Kurve: Organismus reagiert empfindlich ED50: Dose producing 50% of the maximal Effect NOAEL LOAEL:Lowest observed adverse level
• Therapeutischer Index? ED50B/ED50A A: unschädliche Wirkung B: schädliche Wirkung Großer index = gut
• Potenz eines Stoffes? Minimale Dosis um einen gewünschten Effekt zu erhalten
• Unterschied Konzentrations und Summationsgifte? Konzentrationsgifte: Dosis-Wirkungsbeziehung -> reversibel Summationsgifte: Dosis-Zeitbeziehung -> irreveribel selbst wenn toxin draußen
• Zelluläre Angriffspunkte? Enzyme Rezeptoren Ionenkanäle, pumpen Transport proteine Expressionsproteine Lipide Nucleinsren
• p53 steuert wie die DNA reperatur? p21 -> DNA reperatur bax -> Apoptose p53 durch DNA defekt exprimiert
• Zelltodmechanismen Apoptose (Caspasen (intrinsisch), Fas (extrinsisch) Nekrose (mechanische Verletzungen oder Verbrennungen) Necroptose (Nekrose mit beteiligung von Rezeptoren) Autophagie (Autophagosom, verdaut Zelle für bspw. Hungern) Stress, reperatur, Erholung
• Organotropie Gewisser Konz.bereich bei dem toxische stoffe in einem gewissen organ schaden
• Hepatotoxizität? Fettleber  Leber nekrose (wenn überfordert) Leberzirrhose Bindegewebe wenn zu viel nekrose
• Hepatotoxizität? Fettleber  Leber nekrose (wenn überfordert) Leberzirrhose Bindegewebe wenn zu viel nekrose
• Hepatotoxizität 2 Intrahepatische Cholestase (Stau in den Gallengängen) Bsp. Paracetamol -> erschöpft Glutathion , wenn zu wenig -> toxisch Phalloides Syndrom -> Knollenblätterpilz hemmt RNA-Polymerase II in Leber Pyrrolizidin-Alkaloide in ver. Pflanzen (Venenverschluss,Leberinsuffizienz, zirrhose, tumore) -> Pestwurz etc.
• Nephrotoxizität? Oft target, weil hohe Blutzufuhr  Aristolochia säure -> Stichwort frauengold und chionesische Heilkräuter Nephopathie Cadmium ->in Pflanzen, Tabak, etc. ablagerung in der Niere (Stichwort Itai-Itai Erkrankung wgn Reis) Orellanus-Syndrom -> aus Pilz: 2-7 Tage Latenz Analgetika-Nephropathie -> COX-1/2 Hemmer hemmen PG-E2 synthese mit, wichtig für Vasodilation und Durchblutung in der Niere
• Lungentoxizität? Wo Noxe angreift ist abh. von Wasserlöslichkeit von Gasen und Partikelgröße bei Epithelien Zeichen einer Lungenschädigung: Entzündliche Reaktion d Schleimhäute und Huste, Obstruktive und Restriktive Ventilationsstörung, Bronchitis, Fibrose, emphysem (Zerplatzen der Blässchen) ,Krebs
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• Lungentox. 2 Partikelexposition und daurch auch ROS von Makrophagen erleichtern Mutation und Aktivieren Protoonkogene. Cadmium >COPD und Emphysem durch Cd in Tschick Lungentumor
• Hämatotoxizität? Favismus: hämolytische Anämie durch Gluc.-6.Ph dehydrogenase Mangel (durch unreife Frische saubohne oder Erbkrankheit. Gluc.-6.Ph dehydrogenase erstellt NADPH welche Glutathion-reduktase aktiviert. reduziertes Glutathion baut oxidative Stoffe ab. Andere Arzneien können bei mangel zu hämolytischen Anämien führn. -> Malaria eingeschränkt Methämoglobinämie durch NO3/NO2: MetHb gebildet durch nitrite/ate -> cyanose, tachypnoe/kardie Gefährdet: Personen mit Enzymmangel und Neugeborene Antidot: Methylenblau Neutropenie, Agranulocytose: Verminderung von Granulozyten -> immunsuppresiva
• Neurotoxizität? Neuronopathie(Mn,CH3Hg), Axonopathie(Ethanol,Acrylamid), Myelinopathie(Pb,Te), Reizblockade(Tetrodotoxin) Tetrodotoxin: In Fugu -> Blockade der Na+ Kanäle ->Lähmungen Botulinustoxin:  Fisch, Fleisch, Honig -> Nausea, Sehstörungen,Atemdepression Hemmung der präsynaptischen Freisetzung von ACh Organophosphate: Irreversible Hemmung der ACh-esterase ACh bleibt in Synapse -> Krämpfe, Erbrechen, etc.
• Hauttoxizität? Reizungen: RedOx Verätzungen: Sren -> EW gerinnen, Laugen -> gewebe wird verflüssigt Allergien: Ni,Cr, Haarfärbemittel Phototoxizität: strärkere Sonnenbrände durch Tetracycline und Psoralene in Wiesenpflanzen Schädigung der Haarbildung: durch Chemo Störung der Talgdrüsen: Chlorakne -> Chlorbenzodioxin macht dickeren Talg
• Immunotoxizität? Fehlen einer Dosis-Wirkungskurve Allergie Typ 1: IgE sofort Mastzelldegranulation -> beta-Lactam Antib. EW Urticaria Typ 2: Allergen an Zelle -> Zytolyse -> Penicillin      Hämolytische Anämie Typ 3: Immunkomplex löst Komplement aus -> Penicillin  Zöliakie, Vaskulitis Typ 4: Allergenspez. T-zellen -> Makrophagenaktivierung -> Ni, Cr  Kontaktekzem Lyell-Syndrom: toxische epidermale Nekrolyse -> Typ 3 reak. durch Antibiotika, Analgetika... Pseudoallergie: besitzen Dosis Wirkungskurve Mastzellaktivierung ohne AG-AK reaktion-> Analgetika, ACE-Hemmer, Benzoesre Immunsuppression: Herabsetzung von Immunparametern -> Schwermetal, Antibiotika, EtOH, Tabak. Maßnahmen zur vermeidung allergischer Reaktionen: klare Indikationsstellung, Anamnese, Blutbildüberwachung, Begleiterkrankungen können Risiko erhöhen Latexallergie: Typ1 bei medizinischem Personal, Typ 4 bei Kontaktallergen Kreuzreaktion mit exotischen Früchten Handekzem durch Desinfektionsmittel erleichtert Allergie Prävention: ungepuderte Handschuhe, Kunstgummi/-stoffhandschuhe, konsequentes Hautschutzprogramm
• Reproduktionstoxizität? Teratogenese -> strukturelle und funktionelle Anomalien während der Embryogenese Toxoplasmose, Listeriose (Rohmilch/wurst), Alkohol, multifaktorielle Ursachen, Contergan frühe Missbildung: Spaltbildung durch B12 mangel späte: Gefäßanomalien, Atresie, Stenose, Hufeisenniere..... Substanzen die beim Menschen zu Missbildungen führen: Steroide,Alkaloide,Metalle,Insektizide,Herbizide,Fungizide,Alk,Tabak
• Genotoxizität Schädigung des Erbguts, substanzen die positiv getestet werden müssen nicht zwingend mutagen oder karzinogen sein.  UV, aldehyde,Oxidation, Aflatoxine, Ionisierende Strahlung, Polyzyklische KW Folgen: Teratogenese, Apoptose, Sister Chromatide Exchange, Mutation, Onkogen aktivierung, Tumorsupp. inaktivierung, Immortalisierung Mutation: durch chem. Einw. hervorgerufene permanente Veränderung der DNA Punktmutation, strukturelle Chromosomen Abberation und numerische
• Kanzerogenese? Kanzerogen sind stoffe die im Tierversuch: Tumore erzeugen, Inzidenz v Tumoren erhöhen, Latenzzeit verkürzen und Anzahl erhöhen Initiator Promotor Prinzip Gentoxische Kanzerogene: pro-Kanzerogen müssen erst aktiviert werden, Syn-Kanzerogen verstärken effekte Epigenetische Kanzerogene: Promotoren, Hormon-modifizierende Stoffe -> BPA, Asbest Kokanzerogene: Verstärken Wirkung von Initiator -> Alkohol BSP chemische Kanzerogene: Benzol wird in Leber durch CYP zu Benzoloxid -> gentoxisch -> Anreicherung in Knochenmark ->Leukämie Polycyclische arom. KWs: Tabakrauch, Pyrolyse -> Benzpyrendiolepoxid Bindet an D/RNA Polychlorierte KWs Arom. Amine: Tabak, Farbstoffsynthese Heterozyklische Amine (Cooked Food syndrome) Nitrosamide, Nitrosamine -> tabak Aflatoxine -> Epoxid bindet an DNA akut-> Leber Niere, chronisch-> Leberkrebs, Gelbsucht, Zirrhose Asbest -> Fibrose, Asbestose Phthalate
• Endokrine Disruptoren Einfluss auf Hormonhaushalt POP´s: persistent organochlorine pollutants und WEichmacher DDT Dichlordiphenyltrichlorethan : POP Insektizid: aber Östrogen Agonist
• Kanzerogenese? Kanzerogen sind stoffe die im Tierversuch: Tumore erzeugen, Inzidenz v Tumoren erhöhen, Latenzzeit verkürzen und Anzahl erhöhen Initiator Promotor Prinzip Gentoxische Kanzerogene: pro-Kanzerogen müssen erst aktiviert werden, Syn-Kanzerogen verstärken effekte Epigenetische Kanzerogene: Promotoren, Hormon-modifizierende Stoffe -> BPA, Asbest Kokanzerogene: Verstärken Wirkung von Initiator -> Alkohol BSP chemische Kanzerogene: Benzol wird in Leber durch CYP zu Benzoloxid -> gentoxisch -> Anreicherung in Knochenmark ->Leukämie Polycyclische arom. KWs: Tabakrauch, Pyrolyse -> Benzpyrendiolepoxid Bindet an D/RNA Polychlorierte KWs Arom. Amine: Tabak, Farbstoffsynthese Heterozyklische Amine (Cooked Food syndrome) Nitrosamide, Nitrosamine -> tabak Aflatoxine -> Epoxid bindet an DNA akut-> Leber Niere, chronisch-> Leberkrebs, Gelbsucht, Zirrhose Asbest -> Fibrose, Asbestose Phthalate
• HCB Hexachlorbenzol: Pop Krebserregend, endokriner Disruptor
• Kardiovaskuläre Toxizität: Anthrazykline: Topoisomerase 2 Hemmer -> tachykarde Arrythmien -> bildung freier Superoxid radikale, Störung Ca Haushalt Long QT Syndrom; -> Torsade-de-pointes-Tachykardien (wellen- bzw. schraubenförmiges (auch als spindelförmig bezeichnetes) Bild der Kammerkomplexe im Elektrokardiogramm (EKG) gekennzeichnet ist)
• Guidlines für Chemikalien OECD-Guidlines - Organization for Economic Cooperation and Development
• Guidlines für Arzneimittel ICH - International Conference on Harmonisation
• LD50/LC50 Letale Dosis/Konzentration bei der 50 der Tiere vereenden
• LD0 niedrigste letale Dosis
• ED50/EC50 Effektive Dosis für 50% Response 
• TD 50 50% d Tiere toxische Wirkung
• MTD Maximal tolerierte Dosis
• TMD EMD Tages maximal Dosis Einzel maximal Dosis

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