Ursprünge funktionelle Verfahren
- Mossos "Human Circulation Balance" - Idee = kognitive Anforderungen führen zur Akkumulation von Blut im Gehirn - Mensch liegt auf komplett ausbalancierter Waage - wenn Verlagerung des Bluts im Kopf stattfindet --> Ausschlag auf der Waage --> kann nur funktionieren, wenn das Gesamtblutvolumen bei kognitiven Anforderungen im Gehirn ansteigt; eher nicht der Fall
Was sind funktionelle Verfahren
Positronen-Emissions Tomographie funktionelle Magnetresonanztomographie
Grundidee funktioneller Verfahren
- neuronale Aktivität --> erhöhter Sauerstoff und Glukoseverbrauch - PET misst anreicherung bestimmter radioaktiv markierter "Tracer" in einer Region, z.B. markierte Glukose, Sauerstoff - fMRT misst Sauerstoffsättigung des Blutes --> LAtenz dieser Reaktionen ist langsam (mehrere Sekunden) --> schlechte zeitliche, aber gute räumliche Auflösung (komplementär zu EEG)
PET Grundprinzip
1. Isotop mit kurzer Halbwertszeit (Radionuklid) wird als Tracer an Molekül gehängt, z.B. Glukose 2. Tracer wird Injiziert (z.B. FDG aus Video) 3. Radionuklid gibt Positronen ab (wird bei Zerfall radioaktiver Substanz frei) --> Positronenemission 4. Positronen kollidieren spätestens nach 2-3mm mit Elektron 5. Hierbei werden 2 Gammastrahlen im Winkel von 180 Grad freigesetzt 6. Strahlung kann gemessen werden und Rückschluss auf die Verteilung des Tracers ist rechnerisch möglich 7. Dort wo sich ein Tracer anreichert, ist ein verstärkter radioaktiver Verfall messbar bzw. verstärkter Glukoseverbrauch --> Gehirnaktivität/Krebszellen
Facts PET
- in Forschung durch fMRT ersetzt - Hauptnutzung heut enicht mehr kogntiive Aktivierung sondern Messung bestimmter Transmitter oder Rezeptoren - Tracer binden z.B. an bestimmte Rezeptoren --> Mesung der Rezeptorverfügbarkeit Beispiel: - 11 C-Racloprid: bindet an Dopamin-D2- Rezeptoren und konkurriert so mit dem endogenen Dopamin - Gruppen- oder Bedingungsunterschiede in der Akkumulation von D2-Rezeptoren und/oder in der KOnzentration von Dopamin
PET Beispiel: Dopamin und Kokainabhängigkeit
Volkow et al. Nature, 1997
- PET Scans zeigen reduzierte Verfügbarkeit von Dopamin in D2-Rezeptoren bei Kokainabhängigkeit - weniger Rezeptoren oder mehr Dopamin? - Risikofaktor oder Konsequenz der Abhängigkeit?
PET Beispiel: Dopamin und Kokainabhängigkeit
Nader et al., 2006
- Effekt von Kokain-Selbstadministration auf D2-Rezeptor Verfürbarkeit in N=12 Affen - Baseline Rezeptorverfügbarkeit korreliert mit der Selbstadministration (--> Risikofaktor) - Rezeptorverfügbarkeit wird geringer nach längerer Selbstadministration (--> konsequenz) --> je weniger Rezeptoren, desto mehr Selbstadministration, je mehr Selbstadministration, desto weniger Rezeptoren
fMRT Grundidee
- Paulig & Coryell (1936): Desoxyhämoglobin und Oxyhämoglobin haben unterschiedliche magnetische Eigenschaften Desoxy: ohne Sauerstoff, Oxy = mit Sauerstoff - Sauerstoffsättigung des Blutes als körpereigenes Kontrastmittel - Ogawa et al, 1990: Blood Oxygenation Level Dependent Effect (BOLD-Effekt) - gemessenes fMRT Signal ist abhängig von der Verfügbarkeit von Desoxyhämoglobin Ablauf: 1. neuronale Aktivität steigt an --> Sauerstoffverbrauch steigt an 2. zunächst: Anstieg in Desoxyhämogolobin 3. Dann: mehr sauerstoffreiches Blut fließt in Hirnareal --> Überkompensation des Bedarfs
BOLD-fMRT und T2-Relaxationszeit
- Oxyhämoglobin ist diamagnetisch (deswegen sind die länger synchron = stärkeres SIgnal = Gehirnregion ist aktiver) - Desoxyhämoglobin ist paramagnetisch und verzerrt das umliegende Magnetfeld --> Einfluss auf T2*-Signal - je größer der Anteil an Oxyhämoglobin desto größer die T2*-Relaxationszeit, desto kleiner der Quotient 1/Relaxationszeit - je größer der Anteil an Desoxyhämoglobin desto kleiner die T2*-Relaxationszeit, desto größer der Quotient 1/Relaxationszeit - INVERSE KLEIN = SIGNAL GUT
Studie Ogawa et al. 1990 mit Ratten
- O2 Gehalt des Bluts von Ratten manipuliert - wenn Ratten puren Sauerstoff atmen: einheitliche Textur auf für T2* sensitiven Bildern - wenn sie normale Luft atmen: Bereiche mit Signalverlust enstprechend der Blutgefäße im Kortex, Blutgefäße entsprechen Arealen mit erhöhtem Desoxyhämoglobingehalt --> Grundlage für BOLD-Signal
Neurovaskuläre Kopplung
- Wie ist neuronale Aktivität an die Regulation der Blutgefäße gekoppelt? 1. Neuronale Aktivität proximaler Neurone führt zu Ca2+ Signal (Ca2+ Welle) in Astrozyten; Ca2+ breitet sich über Gap junctions im lokalen Astrozytennetzwerk aus 2. Ca2+ führt in Astrozyten zur Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) --> Vasodilatation (Erweiterung der Blutgefäße) der angrenzenden Blutgefäße
Dreiteilige Synapse
- Astrozyten registrieren proximale neuronale Aktivität u.A. über eigene Rezeptoren (z.B. metabotrope & AMPA-Glutamatrezeptoren) --> Ca2+-Welle
Die HRF
- Veränderung der BOLD-Antwort über die Zeit: hämodynamische Antwort (HRF, haemodynamic response function) - Peak der Bold-Antwort nach ca. 6-8 Sekunden --> Begrenzung der zeitlichen Auflösung - Initial Dip = kurzzeitiger Anstieg von Desoxyhämoglobin - Overcompensation = Erhöhter Blutfluss in die Region, größer als Verbrauch - Undershoot = evtl. Entspannung der Gefäße --> temporärer Anstieg von Desoxyhämoglobin - über die Form der HRF können wir Erwartungen über das gemessene BOLD-SIgnal in Abhängigkeit unseres experimentellen Designs erstellen --> je nach ITI (Zeit zwischen Ende eines Trials bis zum nächsten) und ISI (Zeit zwischen Stimulus und Antwort auf Stimulus) überlagern sich aufeinander folgende HRF --> Dekorrelatoin verschiedener experimenteller Bedingungen wichtig
Experimentelle Designs
Block Design
= mehrere Male in Blocks den gleichen Stimulus präsentieren - mit wechselndem Block kann ein anderer Stimulus präsentiert werden z.B. 1 Block nur Hunde vs. danach 1 Block Katzen - Vorteile: stärkere Effekte; robustere Effekte, dafür weniger flexibel
Experimentelle Designs
Event-related Design
= wechselnde Präsentation von verschiedenen Stimuli z.B. Block 1: H K K H K H - Events (Stimuli) können random auftreten - Events können durch VPN determiniert sein - EVents können unerwartet im odball-Design auftreten - Vorteile: Verhaltensabhängige Klassifikation von Trials, Aktivierung auf einzelne Stimuli kann gemessen werden, mehr Flexibilität Analyse mittels GLM: general linear Model - Zeitreihe in jedem Voxel wird als Linearkombination der vorhergesagten AKtivierung für die unterschiedlichen experimentellen Bedingungen modelliert
Vergleich PET vs. fMRT
Tabelle
Was heißt Aktivierung im fMRT?
- Blutfluss bzw. Zufluss von Oxyhämoglobin findet kontinuierlich statt - Idee der Substraktionslogik: betrachten von relativen Unterschieden in der Aktivierung - Problem: Was ist eine adäquate Vergleichsbedingung bzw. Ruhebedingung? --> Bei Ruhe bzw. Fixation = substantielle Aktivierungen (Augenbewegungen, mentale Vorstellungen etc.) --> Region ist in Bedingung 1 "aktiv", wenn in A ein stärkeres Signal gemessen wird als in Vergleichsbedingung
Beispiel Substraktionsansatz
- Cake
Probleme der Substraktionslogik
- bei komplexen Fragestellungen stößt der Ansatz schnell an seine Grenzen - Problem der adäquaten Kontrollbedingung - Grundannahme der pure insertion --> Prozesse lassen sich ohne Interaktionen addieren --> ABER Effekte sind oft kontextabhängig --> lieber faktorielle Designs
Beispiel Faktorielles Design: "Why we can't tickle ourselves" Blakemore et al., 1998
- Faktor 1: Taktile Stimulation, Faktor 2: eigene Bewegung - Interaktionskontrast A-B > C-D oder A-B < C-D --> Grund: Efferenzkopie
Parametrische Designs
- Variable ist kontinuierlich, anstatt kategorisch wie bei faktoriellen Designs - zB. Anzahl gesprochener Wörter/Minute - unterschiedliche Hirnregionen zeigen unterschiedliche Antworten auf Wörter/Minute - werden auch benutzt, wenn sich die Variable von Trial zu Trial ändert x subjektive Ratings (Schmerz, Arousal, Valenz,...) x Reaktionszeiten x Physiologische Parameter (Pupillendilatation, Hautleitwert) x Parameter von Computatoinalen Modellen x Zeitliche Veränderung in der Amplitude des BOLD-Signals (time modulation) --> Hypothesen über die Form der Stimulus-Antwort Funktion können getestet werden 1. kategorial/faktoriell: kognitive Prozesse sind binär --> Verschiedene Stimulus-Antwortfunktionen werden nicht unterschieden 2. parametrisch: kognitive Prozesse sind kontinuierlich
Analyse von fMRT Daten- Wissenschaftlicher Kreislauf
1. Neurokognitive Modelle 2. Identifikation einer Hypothese, um das Modell zu testen oder Modellvergleich 3. Experiment erstellen 4. Experiment durchführen/Datenerhebung 5. Datenanalyse 6. INterpretation: RÜckkopplung zu bisherigen Modellen und evtl. Anpassung
Wissenschaftlicher Kreislauf - Datenerhebung und Analyse
1. Datenerhebung 2. Kopfbewegung korrigieren 3. Stereotaktische Normalisation: Normung auf ein Standardgehirn 4. Smoothing: Rauschen reduzieren 5. Daten anhand des Designs aufteilen (z.B. Reihenfolge der Trials) 6. Statistische Analyse
Vorverarbeitung (Preprocessing)
- Realignment = "Drehen" und "Schieben" der Bilder auf ein Referenzbild --> bewegungskorrektur - Normalisierung = Transformation der Bilder im anatomischen Standardraum (z.B. MNI-Space) - Glättung (Smoothing) = Verbesserung des SIgnal-Rauschen-Verhältnisses, räumliche Homogenität erhöhen
Model-basiertes fMRT
- mittels paramterischer Designs wird analysiert, in welchen Voxeln die Aktivierungsamplitude mit Vorhersagen eines computationalen Modells (z.B. Rescorla-Wagner Lernregel) korreliert - Vorhergesagte BOLD-Antworten mit trialweise unterschiedlicher Amplitude
Welchen Aspekt Neuronaler Aktivität misst fMRT?
- Logothetis et al, 2001 - fMRT spiegelt vor allem postsynaptische Potentiale weider - KANN muss aber nicht mit APs zusammenhängen
Interpretation von fMRT Ergebnissen
- sowohl inhibitorische als auch exzitatorische synaptische Aktivität ist mit erhöhtem Sauerstoffverbrauch assoziiert --> Aktivierung/Deaktivierung ist nicht gleich Erregung/Hemmung
Uni- vs. multivariater Analyseansatz
- klassische MRT-Analyse: massive univariate approach x jedes Voxel wird einzeln betrachtet x Signal wird mittels GLM beschrieben und die geschätzten Parameter werden statistisch analysiert - Multivariater Ansatz (z.B. MVPA) x Info wird über eine Menge an Voxeln kombiniert x Classifierbasiert: Wie gut sagt das AKtivierungsmuster in einer bestimmten REgion das Verhalten/Bedingung vorher? - Vorhersage mittels maschineller Verfahren
Experimentelle Designs in der funktionellen Bildgebung
Kategoriale Designs/ Kognitive Substraktion Faktorielle Designs Parametrische Designs
Widersprüche zw. fMRT-Daten und Läsionsdaten
Szenario 1: Bildgebung + / Region -
- Aktivierung reflektiert nur eine mögliche Strategie, um Aufgabe zu lösen - Aktivierung reflektiert allgemeine/unspezifische kognitivie Ressource - AKtivierte Region wird inhibiert, nicht erregt - Läsionsstudien können die WIchtigkeit der Region nicht detektieren (Power, methodologische Unterschiede)
Widersprüche zw. fMRT Daten und Läsionsstudien
Szenario 2: Bildgebung - / Region +
- experimentelle und Kontrollbedingung beanspruchen die Region --> Bedingungsvergleich führt zu Nullergebnis - Detektion von Aktivierung in der Region evtl. schwierig/unmöglich (zu klein, zu große Variabilität) - Patienten sind beeinträchrigt auf Grund von Faserbahnen, die durch das Areal laufen (Diskonnektion)
Multi-Voxel Pattern Analysis
- man kann z.B. recht gut vorhersagen, welches Objekt jemand gerade anschaut - aber nur wenn der Classifier/Decoder vorher trainiert wurde 1. Training 2. Holdout 3. Test - mehrmals wiederholen, test accuracy mitteln - MVPA: kognitive Zustände als Punkte im hochdimensionalen Voxelraum (pattern) 1. classifier basiert: wo unterscheiden sich die Patterns zwischen den Bedingungen? 2. Ähnlichkeitsbasiert: betrachten der Abstände zw. den Patterns
Resting State fMRI
- rsfMRI: Proband fixiert 5-10 Minuten ein Kreuz --> kontinuierliche Messung von fMRT - Identifikation korrelierter und antikorrelierter Netzwerke - resting state connectivity ist z.T. auf anatomische Konnektivität zurückzuführen - Task-Netzwerke überlappen oft mit RS-Netzwerken (episodische Gedächtnisnetzwerke ≈ default mode network)
Vorteil und Nachteil von rsfMRI
+ relativ schnell gemessen + Hirnaktivität kann zw. Gruppen verglichen werden, ohne dass Patienten schwierige Aufgabe bewältigen müssen + Daten können auch mit Methode ner Netzwerktheorie (Graphentheorie) ausgewertet werden - keine Kontrolle über "Gedanken"/ ablaufende Prozesse in den Probanden (außer über Post-Scan Fragebogen) --> "mind wandering" - Kontrolle von potentiellen Störvariablen (Herzschlag, ATmung, BEwegung) wichtig - inflationär exploratorische Studien
