Pharmakologie STEX (Subject) / Immunsuppressiva (Lesson)

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• Ciclosprin A  Bindung an Cyclophilin → Hemmung von Calcineurin → IL-2-Produktion↓ → Aktivierung der T-Lymphozyten↓UAW: Nephrotoxisch RR ↑Neurotoxisch fibrinöse Gingivahyperplasie Diabetogene Wirkung (v.a. nach Transplantation)↑ Malignomen + InfektionenHirsutismus & Hypertrichose
• Tacrolismus Bindung an FKBP 12 → Hemmung von Calcineurin → IL-2-Produktion↓ → Aktivierung der T-Lymphozyten↓UAW: gleich wie bei Ciclosprin A + Haarausfall - Gingivahyperplasoe
• Sirolismus (Rapamycin)  Bindung an FKBP 12  → Hemmung von mTOR-Kinase → IL-2-Produktion↓ → Prolifertation T-Lymphozyten ↓Kombi mit Glucokortikoiden / Ciclosprin A  --> Organtransplantatinen (Niere) beschichtete Stants --> Schutz vor Restenosierung
• Myxopenolat-Mofetil Hemmung Inosinmonophosphat-Dehydrogenase → selektive Proliferationshemmung von Lymphozyten↓ Zelluläre + humorale Immunantwort
• Glucocorticoide Hemmen intrazellulären NF-κB → multiple Entzündungs- & Immunmediatoren werden gehemmt↓ zellulärer + humoraler Immunantwort
• Azathioprin - Prodrug → hepatische Metaobilisierung → 6-Mercaptopurin Purin-Analogon (Antimetabolit) → Einbau falsche Base → DNA-Replikation ↓- Zytostatischer Effekt in ↑ Dosierung → Hemmung Zellproliferation- Immunsuppressiver Effekt ↓ Dosierung + deutlicher Hemmung Proliferation LymphozytenUAW: Myelosuppressiv (KnochenmarksdepressionVerstärkung durch Interaktion mit AllopurinolPankreatitis, HepatitisDeutlich erhöhtes Risiko für Nicht-Melanom-HautkrebsEs gibt Patienten mit genetischem Polymorphismus (verminderte Thiopurin-Methyltransferase), bei denen es zu einem langsameren Abbau und damit zur Überdosierung von Azathioprin kommen kann. Da vor der Therapie eine Testung ohne weiteres möglich ist, wird empfohlen, diese vor einer geplanten hohen Dosierung vorzunehmen.
• Methotrexat Folsäureantagonist → Kompetitive Hemmung Dihydrofolatreduktase & Verdrängung Dihydrofolsäure → Minderung der Tetrahydrofolsäure-Konzentrationen (Substrat für die Purinnukleotidsynthese) → DNA-Synthese ↓- Subkutane Applikation möglich (Selbstverabreichung!) UAW: Myelosuppression (Dosislimitierender Faktor)Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Enteritis)InfektanfälligkeitHepatotoxizität, NephrotoxizitätLungenfibroseHaarausfall„Rescue-Therapie“ Gabe von Folsäure: Wirkung Methotrexat bzw. Nebenwirkungsrate abgeschwächt --> Calciumfolinat (aktive Folsäure) Prophylaktisch mit 24–48h Latenz bei Dauermedikation (bspw. rheumatoiden Arthritis)  
• Azathioprin Interaktion Allopurinol: Hemmung der Xanthinoxidase , was zu einer erhöhten Knochenmarkstoxizität des Azathioprins führt Vermeiden einer gleichzeitigen Gabe--> toxische Kumulation von Azathioprinnotwendiger Komedikation: ↓ Azathioprin-Dosis auf etwa 25% (1/4) der Normaldosierung
• Biologica, allgemeine UAW Rekombinant hergestellte Proteine (Antikörper), die gezielt in immunologische Prozesse eingreifen Grippe ähnliche Beschwerden Leukozytose oder LeukopenieThrombozytopenie, AnämieAllergische ReaktionenGPT, GOT und AP↑
• TNF-α-Hemmung (Biologica) Infliximab (chimär)Adelimumab (human)Etanercept (Fusionsprotein)  Therapierefraktäre chronisch-entzündliche SystemerkrankungenRheumatoide ArthritisM. Crohn, Colitis ulcerosaSpondylitis ankylosansPsoriasis-Arthritis
• Infliximab TNF-α-Hemmung
• Adelimumab TNF-α-Hemmung
• Enteracept TNF-α-Hemmung
• Kontraindikationen TNF-α-Hemmer SchwangerschaftImmunsupprimierte Personen Akute klinisch-manifeste InfektionChronische Infektionen (insb. Tuberkulose), da Reaktivierung einer latenten Tuberkulose möglich→ Vor Beginn der Medikation latente Tuberkulose ausschließenMultiple SkleroseMalignomeHerzinsuffizienz (NYHA III/IV)--> Quantiferon-Test (früher Tuberkulintest)  verpflichtend !!
• Rituximab  CD20B-Zell-NHLSymptomatischer Morbus Waldenström
• Alemtuzumab CD52Eskalationstherapie der Multiplen Sklerose
• Natalizumab α4-IntegrinEskalationstherapie der Multiplen Sklerose
• Omalizumab IgESchweres Asthma bronchiale (Stufe V)
• Muromonab-CD3 Mausprotein CD3 von T-LymphozytenSteroid-resistente akute Abstoßungsreaktion nach Transplantation
• Basiliximab α-Kette (CD25-Antigen) des IL-2-Rezeptors von T-LymphozytenProphylaxe von Nierenabstoßung nach Transplantation (in Kombination mit anderen Immunsuppressiva)
• Trastuzumab HER2/neu HER2/neu-+ MammakarzinomMagenkarzinom mit HER2/neu-Überexpression --> kardiotoxisch - Herzinsuffizinez
• Bevacizumab VEGF, hemmt Angiogenese Targeted therapy möglicher Bestandteil zytostatischer TherapienKolonkarzinomMammakarzinomLungenkarzinomOvarialkarzinomNierenzellkarzinom
• Cetuximab EGFR (Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor) Metastasiertes Kolonkarzinom (ohne KRAS-Mutation) Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich

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