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Hämastasiologie, Infektiologie (Subject) / Hämastasiologie (Lesson)

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• Präoperative Gerinnungsdiagnostik PZ (Quick): > 50%, bei OP am ZNS oder Auge > 70% Fibrinogen: > 100 mg/dl APTT: im Referenzbereich         OP-Tauglichkeit gegeben bei verlängerter APTT:         - perioperative Heparintherapie (APTT)         - von Willebrand-Syndrom         oder Hämophilie A oder B ausgeschlossen         Verlängerung bei Faktor XII-Mangel oder Antiphospholipid-Ak bedeuten keine erhöhte                     Blutungsneigung Thrombozytenzahl: > 100.000/μL        (Richtwert der Plättchenfunktion) alleinige Labordiagnostik wenig sensitiv (70% der blutenden Patienten haben normale Basiswerte) Gerinnungsanamnese zusätzlich
• Blutungsanamnese Wie oft Nasenbluten? Verstärkte Blutungen nach kleinen Verletzungen? Hämatomneigung/Petechien? frühere operative Eingriffe? Menstruationsstörungen? aktuelle Medikation? Begleiterkrankungen? Familienanamnese
• Differentialdiagnostik aPTT - Quick 1) Quick normal, APTT normal: Aber Blutungsneigung     -> Störung der primären Hämostase (v.a. Thrombozytopathien)    -> VWS    -> F XIII Mangel    -> Hyperfibrinolyse 2) Quick normal, APTT pathologisch:     -> Heparin    -> F VIII Mangel    -> F IX Mangel    -> F XI Mangel    -> F XII Mangel    -> Hemmkörper    -> Lupusantikoagulanz    -> Hirudin    -> schweres VWS 3) Quick pathologisch, APPT normal:     -> Marcumar?    -> FVII (II, X, V) Mangel 4) Quick pathologisch, APPT pathologisch:     Antikoagulantien    kombinierte, meist erworbene Mangelzustände    schwerer Fibrinogen-Mangel    F II, V oder X Mangel
• Primäre Hämostase: Thrombozytenstörungen Einteilungen quantitativ: Thrombozytopenie qualitativ: Thromboozytopathie
• Thrombozytopathie angeboren (selten):           Rezeptordefekte:           - Bernard-Soulier-Syndrom (Adhäsionsstörung durch GP Ib/IX↓)           - Morbus Glanzmann (-Nägeli) (Aggregationsstörung durch GP IIb/IIIa↓)           Sekretionsdefekte (Granulafunktionsstörung) erworben (häufig):            Urämie/Niereninsuff.            Lebererkrankungen            Medikamentös: Therapeut. Thrombozytenaggregationshemmer u.a.          
• Bernard-Soulier-Syndrom Definition fehlende oder verminderte Expression der GP Ib/IX -> keine oder verminderte Bindung des VWF an der Plättchenoberfläche: Adhäsionsstörung
• Thrombasthenie Glanzmann Definition fehlende oder vermidnerte Expression der GP IIb/IIIa -> keine oder verminderte Bindung von Fibrinogen an der Plättchenoberfläche: Aggregationsstörung
• Bernard-Soulier-Syndrom und Thrombasthenie Glanzmann -> Vererbung, Klinik, Diagnostik, Therapie autos.-rezessiv Schleimhautblutungen, Menorrhagien, Petechien, bei invasiven Eingriffen lebensbedrohliche Blutungen Diagn: aPPT, Quick, Fibrinogen normal          Thrombozytenfunktionsstest          Oberflächentypisierung Therapie: Thrombozytenkonzentrate
• Erworbene medikamentöse Thrombozytopathien Cyclooxygenaseinh.: ASS, NSAIDs Thienopyridine: Clopidogrel GPIIa/IIIb Antag. Steigerung der thrombozytären cAMP-Spiegel Plasmaexpander versch. Antibiotika (beta-Laktame) Psychopharmaka: TZA Chemotherapeutika Knoblauch etc.
• erworbene medikamentöse Thrombozytopathie therapie Absetzen der Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytentransfusion Antifibrinolytika v.a. bei Schleimhautblutungen (Cave: Thromboseneigung)
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• Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (VWS) Epi und Diagnostik häufigste angeborene Gerinnungsstörung Mangel oder Defekt des von-Willebrand-Faktors milde > schwer Vererbung: autos. dominant (Typ 1 + 2)                 autos. rezessiv und dominant (Typ 3) Diagnostik: Anamnese, Quick und Fibrinogen normal, F VIII (normal bis niedrig), aPTT (normal bis verlängert), Antigen und Funktion, Thrombozytenfunktionstestung, multimerenanalyse
• Von-Willebrand-Jürgens Syndrom (VWS) Einteilung Typ 1 am häufigsten (ca. 80%), Verminderung der Antigen-Funktion und der Multimere Typ 2 (A, B, M, N) Defekt des von Willebrand Faktors mit fehlen der großen multimere Typ 3 fehlen der multimere, antigen und funktion i.d.R. nicht messbar, starke Verminderung F VIII
• Von-Willebrand-Jürgens Syndrom (VWS) Klinik blutungsneigung korreliert mit Schweregrad Schleimhautblutungen (Nase etc.) verstärkte und verlängerte Menstruationsblutungen Haut und Weichteilblutungen Gelenkblutungen (selten) Typ 3: Spontanblutungen Typ 1 +2: abhängig von Schweregrad nur nach Provokation (z.B. Zahnextraktion, OPs)
• Von-Willebrand-Jürgens Syndrom (VWS) Therapie 1. DDAVP (Desmopressin): i.v. oder Nasenspray -> Freistezung des VWF und F VIII aus EndothelzellenCave: Tachyphylaxie bei Typ 2 nur Freisetzung des fehlerhaften Faktors, Austestung empfohlen 2. Faktorensubstitution: VWF-haltige F VIII-Präparate, hochreines F VIII oder rekombinante Präparate 3. Antifibrinolytika: z.B. Tranexamsäure
• Was sind Petechien? 1-2mm, "stecknadel-kopfgroße" Blutungen; Extravasat aus intakten Gefäße Ursache: Thrombozytopenie, -pathie
• Was sind Purpura? > 3mm große Blutungen kleinfleckige Kapillarblutung Ursache: Thrombozytopenie, -pathie, Vasopathie (z.B. Vaskulitis)
• Was sind Ekchymosen? Synonym: Suffusion, Sugillation flächenhafte ca. 1-2cm große Blutungen Ursache: Thrombozytopathie, -penie, Vasopathie (z.B. Vaskulitis)
• Was sind Hämatom? große, flächenhafte blutung der haut, schleimhäute, muskulatur, intrakavitäre Blutung Ursache: plasmatische gerinnungsstörung
• Was sind Hämarthros? Gelenksblutung Ursache: plasmatische gerinnungsstörung
• Was sind Teleangiektasien? keine blutung, angiome, mit spatel wegdrückbar Ursache: Gefäßmissbildung (z.B. M. Osler)
• Hämophilie A und B Epi und Diagnostik A > B (A 80-85%) Leitbefund: isoliert verlängerte aPTT A: Mangel an F VIII und B: Mangel an F IX weiter: Gen-Analyse, Virusserologie, Inhibitor?
• Hämophilie Schweregrade schwer: <1% Faktorenspiegel, Spontanblutung, Blutungen 1-2x pro Woche, häufige Hämarthrose mittel: 1-5% Faktorenspiegel, Spontanblutung oder Blutung bei Bagatelltrauma, Blutung 1x pro Monat, gelegentlich keine hämaarthrose leicht: 6-40% Faktorenspiegel, Blutung nur bei Trauma und invasiven Eingriffen, ggf, kein Blutungsproblem, selten Hämarthrosen
• Hämophilie Blutungsmanifestationen 70-80% Gelenke, 10-20% Muskel oder Weichteile, <5% ZNS Häufigkeit in Gelenken: 45% Knie, 30% Ellenbogen, 15% sprunggelenk
• Hämophilie Konduktorinnen meist asymptomatisch; durch Lyonisierung (X-Chromosom-Inaktivierung während der Embryogenese) deutlich erniedrigter Faktorenspiegel (in Extremfall auch < 1%) aber: potentiell hämophile Patienten! oft: Menorrhagie; symptomorientierte Therapie mit Antifibrinolytika/hormonelle Antikonzeptiva Überprüfung des Faktorenspiegels bei weibl. Verwandten eines hämophilen Patienten v.a. vor invasiven Eingriffen
• Hämophilie Komplikationen muskuloskelettal: chron. Arthropathie, Kontrakturen, Pseudotumor Inhibitorenentwicklung Transfusion bedingte Infektionen: HIV, Hep. A, B, C
• Hämophilie Ziele der Behandlung Verhütung von Blutungen Behandlung von Blutungen und Komplikationen/folgeschäden Erhaltung oder Wiederherstellung der Gelenkfunktion Integration in normales soziales Leben
• Hämophilie Therapieprinzipien Prophylaktisch bei schwerer H. ab dem Kindesalter, Primär- und Sekundärprophylaxe bei Blutung möglichst schnelle Substitution (iinerhalb von 2h, Heimselbstbehandlung) bei schwerer Blutung/gefährliche Lokalisation Krankenhausbehandlung bei OP substitution Physiotherapie
• Hämophilie Blutungsmanagement Frühzeichen: "Aura" (kribbeln im Gelenksbereich); sofortige Behandlung in diesem Stadium führt zu geringer Blutung, geringer Gewebsschädigung, vermidenrter Faktorenverbrauch Desmopressin hebt den F VIII Spiegel um das 2-8fache und wird bei allen leichten blutungen eingesetzt bei allen schweren Blutungsepisoden: v.a. Kopf/Hals, ZNS, GI, thorakal, abdominal: unverzüglich mit Faktorenkonzentrat Patient sollte immer jenes Präparat erhalten auf das er im Zentrum eingestellt wurde (Ausweis) Ausschluss einer inhibitorbildung falls das Blut nicht sistiert
• Hämophilie Faktorensubstitution Substitution von Faktor VIII und IX mit Einzelfaktorenpräparate: virusinaktivierte oder rekombinante Plasmapräparate Berechnung der Dosis: (gewünschter Faktorenanstieg in % x kg KG) / 1 (-2) in Notfällen folgende Richtwerte: Gelenk: 40-60% Zielspiegel: 20-40 IE/kg KGMuskel: 40-60% Zielspiegel: 29-40 IE/kg KGZNS/Hals: 80-100% Zielspiegel: 60-80 IE/kg KG
• Hemmkörperhämophilie Epi Autoimmunerkrankung (Ak gegen Gerinnungsfaktoren, meist gegen F VIII, "erworbene Hämophilie") v.a. ältere Erwachsene (> 60J.) selten 8-22% Mortalität Ursachen: nicht genau bekannt, gehäuft bei bestehenden Erkrankungen, assoziiert:              50% spontan, 15-20% autoimmune Erkrankungen, 10% Malignome, 7% post partum
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• Hemmkörperhämophilie Klinik abrupt auftretende spontane Blutungsneigung (bei früher unauffälliger Blutungsanamnese) ausgedehnte Hämatome Schleimhautblutungen, retroperitoeale blutungen, Weichteil- und Muskelblutungen selten Gelenkblutungen (Unterschied zu Hämophilien) bei 3-8% fatale Blutungsereignisse keine Korrelation mit F VIII Spiegel
• Hemmkörperhämophilie Diagnostik Leitbefund isolierte deutliche aPTT-Verlängerung (bei F VIII-Inh.)unauffällig: Quick, Fibrinogen, Thrombozyten weiter: Einzelfaktorenbestimmung, Plasmatauschversuch, Bestimmung des Ak-Titers (Bethesda-Assay)
• Hemmkörperhämophilie Therapieprinzipien Elimination der erworbenen Inhibitoren (rFVIIa) Therapie der akuten Blutung und Grunderkrankung (Prednison plus Cyclophosphamid, Rituximab, Cyclosporine, Immunadsorption) dran denken: neu auftretende, spontane Blutungsneigung + isoliert verlängerte aPTT Notfallsituation!, umgehende Rücksprache mit einem hämastaseolog. Zentrum
• Faktor XIII-Mangel Pathophysio und Klinik Funktion von F XIII: Vernetzung von Fibrin zu Dimeren und Polymeren -> Erhöhung der Gerinnsel-Stabilität und Schutz vor fibrinolytischen Abbau HWZ -> sehr lang, 7d Labor: wird nicht von Quick, aPTT, Fibrinogen erfast Klinik: Blutungsneigung bei normalen Globalparametern, typisch sind Nachblutungen, unklare und schwere Wundheilungsstörungen
• Faktor XIII-Mangel Einteilungen angeboren (sehr selten): 80% lebensbedrohliche Nabelstumpfblutungen, 60% oberflächliche hämatome, 20-30% intrakranielle Blutungen erworben im Rahmen vieler Erkrankungen: verminderte Synthese (Lebererkrankungen), Verbrauch durch Gerinnungsaktivierung oder verstärkter Abbau (DIC/Hyperfibrinolyse), Verbrauch bei großem Blutverlust und großen Wundflächen, Leukämien und andere hämatologische Neoplasien
• Faktor XIII-Mangel erworben oft mehr Symptom der Grunderkrankung als behandlungsbedürftig typisch ist milde bis mäßige Ausprägung fast nie isolierter F XIII-Mangel, sondern meist kombinert mit andere, komplexe Gerinnungsstörung keine Substitution ohne Blutung oder größere OPs bei Substitution lange HWZ (mehrer Tage) Hämastaseologische Mitbetreuung empfohlen
• weitere angeborene plasmatische Gerinnungsstörungen selten! prinzipiell angeborener Mangel jedes Gerinnungsfaktors möglich meist erst Blutungsneigung bei sehr ausgeprägtem Mangel teils auch gar keine Blutungsneigung (z.b. F XII Mangel) trotz patholog. Gerinnungstests immer Rücksprache mit hämastaseolg. Arzt
• HWZ von Gerinnungsfaktoren i.d.R. 12h oder mehr Ausnahme: F VII: 1,5 -6 h
• Virchow Trias 1. gestörter blutfluss (Flugreise, HI, frühere Thrombose, etc) 2. gefäßwandschaden (OP, Phlebitis, langes abknicken der beine etc.) 3. lokal oder allgemein gesteigerte Gerinnung (Thrombophilie, Hormone, Malignome etc.)
• Thrombophilie Definition und Pathophysiologie Zustand bei dem infolge einer hereditären oder erworbenen Störung des Hämostasesystems eine im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhte Thromboseneigung besteht Thromboserisiko: Kombi aus thrombophilen Risikofaktoren und anderen, tlw. passageren Risiken Physiologisch: Gleichgewicht zw. Inhibitoren und Proagulatoren bei Abnahme/Störung der Inhibitoren (F V, Antithrombin, Protein C/S) oder Zunahme der Proagulatoren (Tumor, F VIII, Hyperfibrinogenämie, Hyperaggrebalität der Thrombozyten) -> Thromboseneigung
• Thrombophilie hereditäre Formen Störung ist in den meisten Fällen nicht ausreichend für Thromboseentstehung, zusätzlich oft passagere Faktoren (OP, Immobilität) -> i.d.R. keine Indikation für permanente prophylaktische Antikoagulation, sondern nur in Risikosituationen F V Mutation (Typ Leiden)           heterozygot > homozygot (heterozygot: 2. häufigste hereditäre Form)           heterozygot: 3-7x höheres Risiko, homozygot: 50-80x Prothrombinmutation heterozygot: 2-3x Protein C Mangel heterozygot 7-10x Protein S Mangel heterozygot: erhöht Antithrombinmangel 5-25x Hyperhomocysteinämie 2-3x
• Thrombophilie erworbene Formen Gerinnungsaktivierung: peripoerativ, Malignome, DIC, Schwangerschaft, Zytostatika Myeloproliterative Syndrome (MPS), PNH erworbene Störungen der Inhibitoren: Antithrombin, Protein C oder S (z.B. nephrotisches Syndrom) Antiphospholipidsyndrom, Lupusantikoagulanz Hyperfibrinogenämie Hyperhomocysteinämie, F VIII Erhöhung (persistierend) Lebensalter Immobilisation Adipositas
• Thrombophilie weitere Ursachen viele weiter Ursachen: genetische Polymorphismen: Störung der Fibrinolyse, gesteigerte Thrombozytenaggregation genaue Häufigkeit und Relevanz nicht bekannt
• APC-Resistenz/Faktor V Mutation (Typ Leiden) Allgemein F V Mutation (Typ Leiden): punktmutation-> aktiviertes Protein C (aPC) erkennt Spaltungsstelle von FVa nicht mehr-> keine Inaktivierung mehr von FVa = APC-Resistenz häufigste angeborene Gerinnungsstörung, heterozygot ca. 5-8% der Menschen in Europa autos.-dom. Risikoerhöhung: heterozygot 3-7x,  homozygot 50-80x Risikosteigerung durch andere Faktoren: Pille, Gravidität aber: nur geringer Teil der Betroffenen erlebt jemals eine Thrombose, kaum Einfluss auf Rezidivwahrscheinlichkeit, möglicherweise positiver Einfluss bei Sepsis
• APC-Resistenz/Faktor V Mutation (Typ Leiden) Diagnostik Funktioneller Test (modifizierte aPPT) -> Suchtestwenn Suchtest pathologisch -> Molekulargenetische Untersuchung (Bestätigungstest) Anmerkung: bei V.a. Thrombophilie: Bestimmung der APC-Resistenz, ggf. F V Mutation, aber nicht der F V Aktivität
• Antiphospholipid-Antikörper 2 Gruppen: Anti-Cardiolipin-Ak/Anti-β2-Glykoprotein-Ak, Lupusantikoagulantien-> Komplexbildung mit versch. Proteinen, die an Phospholipide binden -> Verlängerung Gerinnungstests (aPPT) Ursachen: spontan (ohne Grunderkrankung), parainfektiös (v.a. im Kindesalter), sek. bei Autoimmunerkrankungen (SLE, RA) oder hämatalog. Grunderkrankungen (Lymphome) Symptomatik: klinisch stumm, venös und arter. Thrombosen, Schwangerschaftskomplikationen, extrem selten Blutungsneigung Cave: Nachweis Lupusantikoagulanz ist nicht gleich Antiphospholipidsyndom
• Antiphospholipid-Antikörper 2 Gruppen: Anti-Cardiolipin-Ak/Anti-β2-Glykoprotein-Ak, Lupusantikoagulantien-> Komplexbildung mit versch. Proteinen, die an Phospholipide binden -> Verlängerung Gerinnungstests (aPPT) Ursachen: spontan (ohne Grunderkrankung), parainfektiös (v.a. im Kindesalter), sek. bei Autoimmunerkrankungen (SLE, RA) oder hämatalog. Grunderkrankungen (Lymphome) Symptomatik: klinisch stumm, venös und arter. Thrombosen, Schwangerschaftskomplikationen, extrem selten Blutungsneigung Cave: Nachweis Lupusantikoagulanz ist nicht gleich Antiphospholipidsyndom
• Antiphospholipid Syndrom Klinische Kriterien: - 1 oder mehr Thrombosen                             - Schwangerschaftskomplikationen Laborkriterien: (2xliger Nachweis im Abstand von min 12 Wochen)                            - Lupusantikoagulanz und/oder                            - Anti-Cardiolipin-Ak (mittl. oder hoher Titer) und/oder                            - Anti-β2-Glykoprotein-Ak min 1 klinisches Kriterium + 1 Laborkriterium
• Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Klassische klin. Trias 1) Hämolytische Anämie: intravask. Hämolyse: Anämie, Hämoglobinurie (bei 25% bei Erstdiagnose), Bauchschmerzen, Dysphagie, Dyspnoe, Niereninsuff. 2) Thrombophilie: Thrombosen: venös/arteriell, v.a. Gehirn/Leber, 29-44% der Patienten im Verlauf der Erkrankung, bei 40-67% tödlich 3) Zytopenie: Knochenmarkversagen: variable Ausprägung, geht oft der PNH voraus
• Thromobophiliediagnostik Indikation kein Konsens über Indikationen ungezieltes Screening ist aber auf jeden Fall weder sinnvoll noch kosteneffektiv es gilt, min 1 der folgenden Kriterien muss pos. sein:- Venenthrombose oder Lungenembolie < 50J.- rezidivierende venöse Thromboembolien oder Thrombophlebitiden- zerebral-venöse Thrombose oder zerebrale Ischämie ohne sonstige Risikofaktoren bei jungen Menschen- Atyp. Thrombose-Lokalisation - wiederholte Aborte- ggf. bei familiärer Häufung thromboemblischer Ereignisse KEINE Testung bei Malignomen

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