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Multivariate (Subject) / Survival (Lesson)

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• Survival-Analysen 3 •Fragestellungen, die den Aspekt der Zeit, also eine dynamische Sichtweise thematisieren Vorteil Vorteil:  (1)Untersuchung der „Zeitabhängigkeit“ von Prozessen  •Änderungen der Wahrscheinlichkeit, den untersuchten Ausgangszustand zu verlassen  •Wahl einer entsprechenden Verteilungsannahme für die abhängige Variable  (2)Berücksichtigung von erklärenden Variablen, deren Werte sich selbst im Zeitverlauf ändern  (3)Explorativ und Hypothesentestend 
• Survival-Analyse 4 •Die Survival-Analyse enthält •Typische Verfahren zur Analyse von Ereignisdaten: •Die Survival-Analyse enthält  •deskriptive Methoden zur Schätzung der Verteilung von Überlebenszeiten in einer Stichprobe,  •Methoden zum Vergleich des Überlebens in zwei oder mehr Gruppen sowie  •Methoden, mit denen lineare oder nichtlineare Modelle an Überlebensdaten angepasst werden können.  •Typische Verfahren zur Analyse von Ereignisdaten:  •Deskriptive Verfahren: Sterbetafeln, Lebensdauerverteilungen, Kaplan-Meier-Schätzungen  •Semiparametrisches Regressionsmodell von Cox  •Parametrische Verfahren: Weibull-Modell, log-logistisches Modell etc. 
• Survival-Analysen Fragestellungen •Leukämie-Patienten: Zeit in Remission (Wochen)  •Störungs-/Erkrankungsfreie Kohorte: Zeit bis zur Herzerkrankung (Jahre)  •Ältere (60+) Population: Zeit bis zum Tod (Jahren)  •Vorzeitig Entlassene Gefangene: Zeit bis zum erneuten Gewahrsam (Wochen)  •Herztransplantation: Zeit bis zum Tod (Monate) 
• Survival Analyse Begrifflichkeiten •Synonyme: Ereignisanalyse, Ereignisdatenanalyse, Ereigniszeitanalyse, Event History Analyse, Verlaufsdatenanalyse  •Zeit (time) = Jahre, Monate, Wochen, Tage vom Start (der Nachsorge) bis zum „Ereignis“; auch Alter bei Ereignis  •Ereignis (event) = Tod, Erkrankung, Rückfall/Rezidiv, Heilung, Ausfall etc.  •Nur 1 Ereignis(art) wird pro Analyse berücksichtigt  • Überlebenszeit = Zeitvariable/Lebensdauer  •Zeitspanne zwischen einem definierten Startzeitpunkt (t0) und dem Eintritt des interessierenden Ereignisses (Endzeitpunkt; t0+t) 
• Survival-Analyse Lebenszeitdaten • Ein Charakteristikum von Überlebensdaten ist, dass diese gewöhnlich sogenannte zensierte Beobachtungen enthalten.  • Fälle, die bis zu einem bestimmten Zeitpunkt "überleben" und dann nicht weiter untersucht werden  • D.h. es gibt eine Information über die Lebenszeit; diese ist aber nicht exakt  • Beobachtungen werden als zensiert bezeichnet, wenn die betrachtete abhängige Variable eine Zeitspanne bis hin zu einem Ausfallereignis beschreibt und gleichzeitig die Gesamtdauer der Studie zeitlich begrenzt ist.  • Aufgrund der unvollständigen Beobachtungen können Lebenszeitdaten nicht mit statistischen Standardverfahren analysiert werden 
• Zensierte Beobachtungen Zensurtypen • Um zensierte Daten auswerten zu können, ist es wichtig zu wissen, durch welchen Mechanismus sie hervorgerufen werden.  • Grundtypen der Zensur:  • Unterscheidung auf welcher Seite der Zeitachse die Zensierung auftritt: Links- versus Rechtszensur  • Intervallweise zensierte Ausfallzeiten 
• Zensierte Beobachtungen Typ-I-Rechtszensur • Wird aus Zeit- oder Kostengründen eine Studie beendet, bevor das interessierende Ereignis bei allen Teilnehmern/Einheiten eingetreten ist, spricht man von Typ-I-Rechtszensierung.  • N Individuen zu t=0 (Studienbeginnt) bis t=c (Abbruch)  • Ein Ausfall wird daher nur beobachtet, wenn er sich vor dem Zeitpunkt c ereignet.  • Andernfalls hat man nur die Information, dass die Lebensdauer des Individuums größer als c ist. 
• Zensierte Beobachtungen Typ-I-Rechtszensur Beispiel: Medizinische/psychologische Studien: •Patienten werden zu verschiedenen Zeitpunkten rekrutiert;  •daher wird die Patienten-Zeit von der Studien-Zeit unterschieden  •Beide geben die Zeitperiode an, in der ein Individuum unter Beobachtung steht.  •Studien-Zeit = relative Beobachtungsdauer  •Patienten-Zeit = zeitliche Differenz zwischen Beobachtungsbeginn und Todeszeitpunkt  •D.h. absolute Beobachtungsdauer → und daher die eigentlich interessierende Lebenszeit 
• Zensierte Beobachtungen Typ-II-Rechtszensur •Bei der Typ-II-Rechtszensur werden n Einheiten so lange beobachtet, bis die ersten k von ihnen ausfallen.  •Die Zahl k < n wird vor Beginn der Untersuchung festgesetzt.  •Beispiel: Prüfung der (industriellen) Einheiten wird abgebrochen, sobald eine bestimmte Anzahl von ihnen versagt.  •Nachteil: Dauer des Versuchs hängt von der Ausfallzeit t(k) ab, welche zu Testbeginn unbekannt ist 
• Zensierte Beobachtungen Zufällige Rechtszensur • Mögliche Gründe: Wohnortwechsel, Tod, Desinteresse etc.  • Bei klinischen Tests ist die Art der Zensierung häufig eine Mischung aus Zufalls-und Typ-I-Zensur („zufällige Typ-I-Rechtszensur“) 
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• Zensierte Beobachtungen Linkszensur •Linksseitig zensierte Ausfalldaten kommen vor, wenn das interessierende Ereignis bereits vor Beginn der Studie eingetreten ist.  •Der genaue Zeitpunkt ist unbekannt; man weiß nur, dass das Ereignis irgendwann vor dem Startpunkt der Beobachtungen stattgefunden hat.  BEISPIELE  •Start Rauchen (Alter) bei Jugendlichen; Interviewzeitpunkt 14. Lj.  •HIV Infektion; Testzeitpunkt / Diagnose 
• Zensierte Beobachtungen Intervallzensur •Die Intervallzensur ergibt sich, wenn Ereignisse in bestimmte Zeitintervalle fallen.  •Beispiel: Diagnose einer Erkrankung – es ist nur bekannt, dass der Ausbruch zwischen den beiden letzten Arztbesuchen liegen kann. 
• Terminologie und Notation •T = Survival-Time (T ≥ 0); Zufallsvariable für die Überlebenszeit der Person  •t = spezifischer Wert für eine bestimmte Überlebenszeit  •𝛿 = Ereignis oder Zensur (0,1)  Mit folgenden Funktionen kann die Verteilung von T charakterisiert werden  •S(t) = Survival-Funktion  •Wahrscheinlichkeit, dass eine Person länger als die festgelegte Zeit t überlebt (Wahrscheinlichkeit T > t)  •h(t) = Hazard-Funktion  •momentanes Potenzial pro Zeiteinheit für das Eintreten des Ereignisses, wenn die Person t überlebt hat (d.h. augenblickliches Risiko für den Zustandswechsel)  •Beide Funktionen können ineinander transformiert werden 
• Funktionen von T Survival Funktion Survival Funktion (survival probability)  •Wahrscheinlichkeit, dass vor dem Zeitpunkt t kein Ereignis eintritt  •→ Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein aus der Population beliebig ausgewähltes Individuum den Zeitpunkt t überlebt.  •D.h. Individuen, denen das Ereignis noch nicht wiederfahren ist 
• Funktionen von T Survival Funktion - Charakteristiken • Überlebenskurve ist abfallend, wenn t steigt  • Zeitpunkt t = 0, S(t) = 1  • Studienbeginn: das Ereignis ist bei keiner Person bislang eingetreten, Überlebenswahrscheinlichkeit = 1  • Zeitpunkt t = ∞, S(t) = S(∞) = 0  • Wenn die Studie (theoretisch) endlos fortgeführt wird, wird kein Pbn überleben, die Überlebenskurve nähert sich 0 an. 
• Survival Funktion Beispiel Zervixkarzinom • Evaluierung prognostischer Faktoren beim frühen Zervixkarzinom (FIGO-Stadium IB und II)  • 1982-1989; Behandlung Universitätsfrauenklinik Freiburg  • OP vs. Bestrahlung 
• Funktionen von T Hazard-Rate Hazard-Rate (hazard function)  •Wahrscheinlichkeit, dass ein Ereignis im Intervall mit dem Zeitpunkt t als untere Grenze und dem Zeitpunkt t + Δt als obere Grenze stattfindet  •→ Veränderung von einem Anfangszustand in einen Zielzustand (z.B. unverheiratet zu verheiratet)  •→ „augenblickliches Risiko“ für den Zustandswechsel  •gibt an, wie sich das Ausfallrisiko in Abhängigkeit vom Alter im Verlauf der Zeit verändert  •Die Bedeutung liegt in erster Linie darin, das unmittelbare Sterberisiko eines Individuums zu bestimmen, von welchem bekannt ist, dass es zu einem bestimmten Zeitpunkt t noch am Leben ist.  •Der Verlauf der Funktion beschreibt dabei, wie sich das augenblickliche Ausfallrisiko in Abhängigkeit von der bereits verlebten Zeit verändert. 
• Funktionen von T Hazard Funktion (Hazard-Rate) • Keine Wahrscheinlichkeit!  • = mathematische Modell der Survival-Analyse  • Das Ergebnis ist eine unterschiedliche Anzahl abhängig von den berücksichtigten Zeitabschnitte (kann > 1 werden)  Charakteristiken:  • h(t) ≥ 0  • Es gibt keine Obergrenze für h(t)  • Identifiziert ein spezielles Modell!  • Die Wahrscheinlichkeit, dass die Überlebenszeit einer Person in dem Zeitintervall t und t+Δt liegt, gegeben dass die Überlebenszeit größer oder gleich t ist.  • Rate → durch die Division erhält man die Wahrscheinlichkeit pro Zeiteinheit 
• Hazard-Rate Verläufe 1. Exponentielles Survival Modell  • Potenzial für das Ereignis bleibt über die Studiendauer konstant.  • Gesunde Kontrollprobanden: das momentane Potenzial zu erkranken bleibt während des Studienzeitraums konstant  2. Ansteigendes Weibull Modell  • Bsp. keine Reaktion auf Behandlung  3. Abfallendes Weibull Modell  • Bsp. Potenzial nach (aufgrund) einer OP zu versterben nimmt ab  4. Lognormales (Überlebens-)Modell  • Versterbenswahrscheinlichkeit steigt zunächst in einem frühen Erkrankungsstadium an und sinkt dann später wieder ab 
• Hazard-Rate Verlaufsbeispiele •Streng monoton wachsender Verlauf: natürliche Alterung/Abnutzung  •Streng monoton fallender Verlauf: frühe Sterbewahrscheinlichkeiten wie z.B. nach Organtransplantationen  •Badewannenförmiger Verlauf: von Geburt an beobachtete Population; z.B. Todesfälle in der ersten Lebensphase durch Kinderkrankheiten, gefolgt von einer Phase mit niedriger Sterbewahrscheinlichkeit, gefolgt von einer wachsenden Hazard Rate aufgrund von Alterungsprozessen  •Umgekehrt u-förmiger Verlauf: Überleben nach chirurgischen Eingriff; zunächst ansteigende Sterberaten aufgrund von Infektionen, Blutungen, Komplikationen; erholt sich der Patient, sinkt das Risiko wieder 
• Zusammenfassung Ziel der Survival-Analyse 1. Schätzung und Interpretation von Survival- und Hazard-Funktionen aus den Überlebensdaten  2. Vergleich von Survival- und Hazard-Funktion  3. Erfassung/Analyse des Zusammenhangs zwischen erklärenden Variablen und Überlebenszeit 

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