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Spezielle PPE und Est (Subject) / Immunologie (Lesson)

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  • Nenne die grundlegenden Aufgaben des Immunsystems • Abwehr von:-Krankheitserregern (Pathogene)-körperfremden Stoffen (Toxine etc.) --> selbst vs. fremd • Beseitigung körpereigner Zellen(entartetet, tot, funktionslos) =>ständige Überwachung des Körpers, Aufbau undBeenden der Immunantwort sowie Auslösung derHeilungsprozesse (Regulation)
  • Unterscheide angeborenes Immunsystem vom adaptiven Immunsystem angeborenes Immunsystem physikalische und chemische Barriere z.B. Haut/Magensäure Defensine Fähigkeit zur Phagozytose --> Phagocyten mit Mustererkennungsrezeptoren (PRR, pattern recognition receptor) für konservierte Strukturen auf Pathogenen (PAMP,pathogen-associated molecular pattern) PRR: Lektine, TLR (Toll-like receptor) chemisch wirksame Substanzen wie Komplement-Komponenten und Regulatorproteine,Adhäsionsmoleküle, chemotaktische Faktoren und lösliche Botenstoffe adaptives Immunsystem lymphatisches System mit spezialisierten Zellen, die Antigene mit Hilfe  spezifischer Rezeptoren erkennen können vermittelt durch  T-Lymphocyten  (besitzen Rezeptor für an  MHC (major histocompatibility complex) gebundene Antigene (Peptide) und  B-Lymphocyten (Entwicklung im Knochenmark; bei Vögeln  Bursa fabricii), Rezeptoren sind Antikörper --> “Gedächtnis“
  • Beispiele für äußere Schutzmechanismen mehrschichtiges Hautepithel (Stratum corneum mit abgestorbenenEpithelzellen) mit Talgdrüsen (Fett) Schleimhäute (Lunge, Magen-Darm, Urogenital-Trakt) Mucine β-Defensine: Haut, Zunge, Lunge α-Defensine: Dünndarm (Paneth-Körnerzellen) Speichel und Tränenflüssigkeit (Lysozym) Flimmerepithelien (Transport), Husten- und Niesreflex Magensäure (extremer pH) Ekto- und Endokommensalen (Lebensraum-Konkurrenz, antibakterielle Substanzen)
  • Wie agiert das angeborene Immunsystem? Eindringen von Pathogenen --> Aktivierung ansässiger Makrophagen und Freisetzung von Cytokinen und Chemokinen: Lösen Chemotaxis von Zellen anhand eines Konzentrationsgradienten aus Erhöhung der Durchblutung, Weitung des Gefäßepithels und Einwanderung weiterer Immunzellen, besonders neutrophile Granulocyten sowie Monocyten, die zu Makrophagen differenzieren Komplement- Aktivierung führt kaskadenartig zur Ausbildung eines Komplexes auf der Membran des Pathogens und schließlich zur Lyse
  • Was sind HEVs? High endothelial venules venöse Blutgefäße der lymphatischen Organe, welche mit kubisch geformten (isoprismatischen) Zellen ausgekleidet sind  und die Leukodiapedese von Leukozyten aus dem Blut in umliegende Bereiche erlauben
  • Lymphknoten 1x1 DC, Makrophagen und freie AG wanderen über afferente Lymphgefäße ein Leukozyten wandern über HEVs ein (Leukozytendiapedese) in der paracorticalen Zone (T-Zell-Zone) interagieren DC mit T-Zellen Keimung von B-Zellen in Lymphfollikeln Auswanderung von Lymphozyten über efferentes Lymphgefäß --> Einbahnstraßensystem
  • Was sind M-Zellen? Mikrofalten-Zelle: spezialisierte Epithelzelle, die in der Wand des Krummdarms (Ileum), einem Teil des Dünndarms, und den Tonsillen vorkommt leiten AG in Lymphfollikel weiter--> Kontakt mit DC DC wandern mit AG in T-Zell-Zone in der sich umgeben von T Zellen auch B Zellen befinden B-Zellen können in Anwesenheit des AG zu AK produziereden Plasmazellen oder Gedächtniszellen differenzieren  -->Auslösung der Immunantwort
  • Was sind M-Zellen? Mikrofalten-Zelle: spezialisierte Epithelzelle, die in der Wand des Krummdarms (Ileum), einem Teil des Dünndarms, und den Tonsillen vorkommt befinden sich auf den sog. Peyer-Plaques leiten AG in Lymphfollikel weiter--> Kontakt mit DC DC wandern mit AG in T-Zell-Zone in der sich umgeben von T Zellen auch B Zellen befinden B-Zellen können in Anwesenheit des AG zu AK produziereden Plasmazellen oder Gedächtniszellen differenzieren  -->Auslösung der Immunantwort
  • Peyer Plaques 1x1 Einwanderung von Lymphozyten über HEV (Adhäsionsmoleküle und Chemokine) Auswanderung der Lymphozyten über efferentes Lymphgefäß--> haben keine afferenten Lymphgefäße, es geht nur über die Diepedese durch die HEVs -->Einbahnstraßensystem
  • Was unterscheidet die Milz von Lymphknoten und Peyer-Plaques? Antigenaufnahme nur über das Blut,  kein Anschluss an lymphatisches System rote Pulpa: Abbau gealterter Erythrocyten; weiße Pulpa: lymphatisches Gewebe T-Zellen sammeln sich in der periarteriellen lymphatischen Scheide (ähnlich paracorticale Zone) Phagocytose von Antigenen durch DC und Makrophagen in Randbereichen, aktivierte DC wandern in die PALS zur Antigenpräsentation
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  • adaptives Immunsystem: primäre und sekundäre Immunantwort Einwanderung der DC mit an MHC Komplex gebundenem Antigen in T-Zell-Zone (Chemokine) Kontakt mit naiven CD4+-T-HelferZellen oder Gedächtnis-Zellen bei Zweitkontakt Passung T-Zell-Rezeptor an MHC-II-Antigen-Komplex Priming: Cytokine sowie weitere Signale lösen Proliferation der T-Zelle und Differenzierung zur Effektorzelle aus  Kontakt naiver B-Zellen mit Antigen führt zu Endocytoseund Antigen-Prozessierung Präsentation MHC II + Antigenpeptide T/B-Zell-Interaktion resultiert in B-Zell-Proliferation und Differenzierung in Plasmazellen, die spezifische Antikörper  herstellen =>primäre Immunantwort Umwandlung einiger Lymphocyten in persistierende Gedächtniszellen =>Re-Aktivierung bei erneutem Erregerkontakt =>sekundäre Immunantwort
  • Nenne Beispiele für lösliche Faktoren • antimikrobielle Polypeptide, konstitutive Freisetzung, zus. Ausschüttung durch Keratinocyten und Neutrophilen• Defensine: 29-34 Aminosäuren --> Freisetzung durch Neutrophile und Epithelzellentoxisch für Bakterien, Hefen, Pilze und Viren• Cathelicidine: mikrobizid, inhibitorisch auf bakterielle Proteasen, chemotaktisch auf Leukocyten• Calprotectin: Komplexierung von Metallionen• RNase 2 und RNase3: antiviral• Lysozym: Spaltung zwischen N-Acetylmuraminsäure und N-Acetylglucosamin (Peptidoglykan grampositiver Bakterien)• Interferone: Freisetzung durch Virus-infizierte Zellen zum Schutz anderer Zellen• Akute-Phase-Proteine (Leber): ca. 40 Protein, Änderung der Konzentration bei Infektion, Traumata, Verbrennungen um >25%
  • Was ist das Komplementsystem? -> Bestandteil der humoralen (löslichen) Faktoren, welcher zur direkten Eliminierung zellulärer Antigene beiträgt -->  (verstärkt, ergänzt) die Wirkung von Antikörpern und löst Entzündung aus --> Bei Aktivierung kommt es durch gegenseitige proteolytische Spaltung und Bindung der Komplementfaktoren zur Bildung eines lytischen Komplexes  das Komplementsystem wird streng reguliert, da es zellzerstörerische Eigenschaften besitzt Funktionen C3b und C4b opsonieren Pathogene und Immunkomplexe: zur Aufnahme und Abtötung  durch Phagocyten (G-Protein-gekoppelte Rezeptoren),                     Bindung an CR1 auf Erythrocyten und Transport zur Milz ->Auslösen einer adaptiven Immunantwort Markierung apoptotischer Zellen (->Phagocytose); somit werden Mikroorganismen für phagozytierende Zellen besser verdaulich C5a, C3a und auch C4a sind für Chemotaxis von Mastzellen und Granulozyten verantwortlich,  zudem verstärken sie den oxidative burst von neutrophilen Granulocyten -->ROS Ausschüttung während Phagozytose, Degranulierung von Mastzellen    =>Auslösen der Entzündung Aktivierung der spezifischen Immunität (Bindung von C3b an CD21 auf B-Zellen)
  • Wie wird das Komplementsystem reguliert? Properdin zur Stabilisierung von C3- und C3/C5-Konvertasen; somit Lenkung der Bindung an Pathogene bzw. apoptotische Zellen durch membrangebundene Komplementinhibitoren auf Körperzellen: CD35, CD46, CD55 und CD59  --> bei Verlust (altered self) erfolgt  Ablagerung von C3-Fragmenten und Beseitigung durch Phagocyten (missing self-Prinzip)
  • Wie läuft die Komplementreaktion ab? Spaltung von inaktiven Vorläuferproteinen  Bildung C3-Konvertase Bildung C3/C5-Konvertase Bildung des Membranangriffskomplexes -> Porenbildung 3 Initiator Proteine/Moleküle = C1q, MBL und C3 klassischer Weg: C1q bindet an mindestens zwei Fc-Teile von IgM oder IgG sowie C1r und C1s (Serinprotease), Spaltung von C4 und C2 durch C1s => C3-Konvertase, Spaltung mehrerer C3 und Bindung von C3b an C3-Konvertase => C3/C5-Konvertase,Spaltung von C5 und C3, MAC-Bildung Lektinweg: MBL (Mannose-bindendes Lektin) bindet an Zucker auf Bakterienmembran,Aktivierung von MASP (MBL-assoziierteSerinprotease 1-3) ->Spaltung von C4, Bindung von C2 an C4b und Spaltung durch MASP =>C3-Konvertase, Spaltung mehrerer C3 und Bindung von C3b an C3-Konvertase => C3/C5-Konvertase, Spaltung von C5 und C3-->MAC-Bildung alternativer Weg/Properdinweg: spontane Aktivierung von C3 (=tick over) durch  Hydrolyse, Bindung von C3b an eine Oberfläche und an Faktor B, Spaltung durch Faktor  D => C3-Konvertase, Spaltung mehrerer C3 und Bindung von C3b an C3-Konvertase => C3/C5-Konvertase, Spaltung von C5 und C3, MAC-Bildung
  • Welche Rezeptoren stehen zur Erkennung von Pathogenen zu Verfügung? Toll-like-Rezeptoren (bakterielle Zellbestandteile z.B. LPS/Flagellin) hochkonservierte Immunsensoren, welche sich hauptsächlich auf Monocyten,Makrophagen und DC befinden-> sie können als Heterodimere verschiedene Liganden binden oder Rezeptorkomplexe bilden und auch PAMP fremde Liganden erkennen RIG-I-like receptors (virale RNA) NOD-like receptors (Asbest, Harnsäurekristalle, Silikate) -->  Bildung eines cytoplasmatischen Proteinkomplexes (Inflammasom), Aktivierung von Caspase-1 und Freisetzung von IL-1β und IL18 = entzündungsfördernde Cytokine
  • Was sind Cytokine? Proteine, die von verschiedenen Zellen produziert werden können und über spezifische Rezeptoren auf der Zellmembran Signale von oder auf Zellen des Immunsystems übertragen. · lösliche Glykoproteine, Klassifizierung nach Herkunft (Zelltyp), Klonierbarkeit und nachgewiesene Hauptfunktion . · Wirkung rezeptorvermittelt; autokrin, parakrin, endokrin -Induktion, Verstärkung oder Hemmung von Reaktionen; Kontrolle von Proliferation und Differenzierung; Regulation der Hämatopoese Dazu gehören: Interleukine (IL), Tumornekrosefaktoren (TNF), Wachstumsfaktoren (GF), Interferone (IFN) (vor allem antiviral) und Chemokine (Chemotaxis)
  • Was sind CAMs? cell adhesion molecules: integrale Proteine, ermöglichen Wechselwirkungen zwischen Zellen, oder Zellen mit ECM Kontaktaufnahme und Erkennung Differenzierung und Proliferation Reifungsprozesse Gerinnung, Homing und Extravasation Signaltransduktion Implantation der befruchteten Eizelle und Ausbildung der Plazenta, Entzündungsprozesse, Tumorinvasion und Metastasierung Zu den CAMs gehören: Selektine (L, Leukocyten; E, Epithel; P, Plättchen): Glykoproteine, Lektin-ähnliche Domäne am N-Terminus ->Erkennung von Zuckerstrukturen; konstitutiv aktiv; P-Selektin nach Verletzung/Entzündung -> Notfallmolekül Integrine: Glykoproteine, 2 Untereinheiten (18 α, 8 β), mannigfaltige Kombinationen, Schlüsselmoleküle der Extravasation CAMs der Ig-Superfamilie: variable Zahl von Ig-ähnlichen Domänen Cadherine: Calcium-abhängig, Vermittlung homotypischer Interaktionen und Verbindung gleichartiger Zellen (Integrität von epithelialen Oberflächen)
  • Homing und Extravasation 1.       Homing = gezieltes Einwandern von Zellen in Gewebe unter regulierten Wechselwirkungen zwischen CAMs, Chemokinen und anderen Aktivierungsmediatoren --> Wer kann alles rein? durch unterschiedliche CAMs auf Endothelzellen (un)passende CAMs auf zirkulierenden  Leukocytenpopulationen („Schlüssel“) gewebespezifische bzw. entzündungsspezifische Chemokine und andere  Aktivierungsmediatoren (z.B. Entzündung) Integrine und Liganden (CAMs der IgSuperfamilie) wird Spezifität vermittelt 2.       Extravasation = Verlassen des Blutstroms und Einwanderung ins Gewebe über Selektine, Integrine und CAMs der Ig-Superfamilie vermittelt => Konformationsänderung der Integrine nach Aktivierung erhöht deren Affinität zu Liganden auf den Endothelzellen!
  • Welche Zellen befinden sich im Blut? (!!!) Erythrozyten Thrombozyten Leukozyten neutrophile Granulozyten: erkennen Keime über TLR, mit welchen sie konservierte Strukturen pathogener Keime PAMPS spezifisch binden --> Phagozytose (Defensine, Lysozym,Proteasen,Gelatinase); Granula hellviolett anfärbbar eosinophile Granulozyten: differenzieren mit Hilfe von IL-3 und IL-5, besiedeln Schleimhaut des GIT und der Atemwege, exprimieren Fce Rezeptoren zur Bindung von IgE --> Bindung bedeutet Freisetzung von Proteasen, Lipasen und zytotoxischen Proteinen (Bekämpfung von nicht phagozytierbaren Parasiten); enthalten basische Proteine --> Granula durch Eosin/Fuchsin (sauer) ziegelrot anfärbbar basophile Granulozyten: Funktion nicht abschließend geklärt, reichern sich bei Entzündung im Gewebe an, produzieren IL-4 und unterstützen so humorale Immunantwort; Anfärbbar mit basischem Methylenblau
  • Wie erfolgt die Phagozytose? rezeptorvermittelte Aufnahme von Keimen oder größeren Partikel  durch neutrophile Granulozyten oder Makrophagen  • MBL bindet Mannose/Fucose•  CR1, CR3 und CR4 bindenC3b und C4b• AK (IgM, IgG)• Scavenger-Rezeptoren binden Phosphatidylserin auf Membranaußenseite/ binden verändertes Glykosylierungsmuster -> eat me-Signale) Ausbildung eines membrangebundenen, flüssigkeitsgeüllten Organells (Phagosom)    Phagosom fusioniert mit Granula oder Lysosom = Ausschüttung von Hydrolasen und anderen antimibis in das Lumen des Phagosoms zusätzlich senken Protonenpumpen den pH und es kommt zum sog. oxidative burst
  • Wie werden nicht phagozytierbare Antigene abgewehrt? Eosinophile Granulocyten : Abwehr von Helminthen --> bei allerg. Reaktion kann die IgE vermittelte Degranulation zur Gewebsschädigung beitragen "Kollateralschäden an körpereigenen Zellen" werden durch Chemokine rekrutiert (PAF, IL-3, IL-5) und rekrutieren ihrerseits  Mastzellen schütten IL-4 aus und polarisieren somit  TH2 (Beteiligung an allergischen Reaktionen) setzen Mediatoren frei;  MBP, EPO, EDN, schließlich NADPH-Oxidase auf der Plasmamembran ROS-Abgabe in die Peripherie      2. Mastzellen: Abwehr großer Pathogene durch Degranulierung Degranulation nach Aktivierung über Fragment crystallizable R I mit gebundenem IgE bei Antigen-Kontakt Histaminfreisetzung bewirkt sofortige Immunantwort (IgE vermittelt), bei welcher Mastzellen eine zentrale Rolle spielen besitzt Rezeptoren gegen IgG, Komplement, Pathogen-Strukturen       3. Basophile Granulocyten: Aktivierung wie Mastzellen, durch welche sie rekrutiert werden  Freisetzung von Histamin und Leukotrinen Produktion von IL-4 und IL-13, Ligand CD40 (CD154) Interaktion mit B-Zellen und Steigerung der IgE-Produktion 3.  Monocyten: Regulation entzündlicher Prozesse, Leitmarker CD14 proinflammatorische Cytokine TNF-α, IL-1β und IL-6 - IL-10 Zentrale Rolle = Vorläuferzelle für gewebespezifische Makrophagen und konventionelle DC in Haut und Milz, cytotoxische Granula + Produktion von ROS und NO zur Beseitigung apoptotischer Zellüberreste und Abwehr intrazellulärer Erreger 4. NK-Zellen: Abwehr von Tumorzellen und Virus-infizierten Zellen, Erkennung von MHC-I-defizienten Zellen (missing self)  Vielzahl von Rezeptoren, niedrigaffiner IgG-Rezeptor, aktiviert durch opsonierte Zelloberflächen => ADCC (antibodydependent cell-mediated cytotoxicity) Interaktion mit Makrophagen, in Wechselbeziehung mit DC -> Regulation der initialen adaptiven Immunantwort reagiert auf aktivierende Rezeptoren intrazellulär mit ITAM und inaktivierende Rezeptoren intrazellulär mit ITIM Sequenzen

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