Instabilität der CAG-repeats im Huntingtin-Gen → Verändertes Huntingtin-Protein Das veränderte Huntingtin scheint gewisse toxische Effekte zu haben und es kommt zu amyloid-ähnlichen Ablagerungen, einem gestörten Glukosestoffwechsel und damit zu erhöhter Empfindlichkeit betroffener Zellen gegenüber oxidativem Stress und dem exzitatorischen Transmitter Glutamat

Es folgt zunächst ein irreversibler Untergang von GABA-ergen Neuronen im Striatum (langfristig auch Untergang von Thalamus und Cortex)Der Untergang der striatalen Neurone führt zu vermehrter Hemmung des Ncl. subthalamicus, der dann hemmende Neurone im Pallidum (pars interna) und der Substantia nigra (pars reticulata) weniger aktiviert = es resultiert eine verminderte Hemmung des Thalamus. Dies führt zu überschießenden, unwillkürlichen Bewegungen