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Pharmakologie 2 (Fach) / Analgetika (Lektion)

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• Mechanismen der Schmerzentstehung und Schmerzverarbeitung Schmerz entsteht durch Reizung von peripheren Nervenendigungen der Aδ- und der C-Fasern, den Nozizeptoren. Die Schmerzinformation gelangt über das aufsteigende nozizeptive Neuronensystem ins ZNS. Das absteigende antinozizeptive Neuronensystem dient der endogenen Schmerzhemmung.
• Transmitter der Nozizeptoren Substanz P, CGRP und Glutamat→ übertragen im Hinterhorn des Rückenmarks die Schmerzinformation zu den Zellkörpern der glutamatergen Bahnen Richtung Thalamus und Formatio reticularis
• Opioidpeptide (endogene Opioide): Körpereigene Neuropeptide mit Transmitterfunktion Entstehen durch posttranslationale Modifikation aus Vorläuferpeptiden Endogene Schmerzhemmung Namensgebung: Opioid-ähnliche Wirkung
• Opioide und Opioidpeptide Hemmung der synaptischen Übertragung zwischen den nozizeptiven Primärafferenzen undden postsynaptischen aufsteigenden Neuronen
• Opioidrezeptoren μ (mü), δ (delta), κ (kappa) Rezeptoren Binden endogene und exogene Opioide mit unterschiedlicher Affinität Sind alle über das inhibitorische Gi-Protein gekoppelt → inhibitorisch• cAMP ↓• Öffnung von K+-Kanälen → Hyperpolarisation• Hemmung von spannungsabh. Ca2+-Kanälen → Transmitterfreisetzung ↓ Aktivierende Wirkung durch Hemmung von GABAergen Interneuronen Lokalisation zentral: Glutamaterge Neurone der Tractus spinothalamicus und spinoreticularis Lokalisation peripher:• An den Nozizeptoren: Hemmung der Schmerzperzeption• Postganglionäre Neurone des autonomen NS: Hemmung der Transmitterfreisetzung
• Schmerzformen und Schmerzentstehung Nozizeptiver Schmerz• Durch Erregung von Nozizeptoren durch Trauma, Entzündung, Ischämie oder thermische Reize• Somatisch (Knochen, Bänder, Gelenke)• Viszeral (innere Organe) Neuropathischer (neuralgischer) Schmerz• durch Verletzung (Quetschung, Durchtrennung), Entzündung oder metabolische Schädigung schmerzleitender Nervenfasern• Peripher oder zentral schmerzleitende Nervenfasern
• Möglichkeiten der medikamentösen Schmerzlinderung GehirnOpioid-AnalgetikaNarkotikaα2-Agonisten RückenmarkOpioid-Analgetikaα2-AgonistenKetamin peripher SchmerzfaserLokalanästhetika peripher GewebeOpioid-AnalgetikaNicht-Opioid-AnalgetikaGlukokortikoide
• Opioid-Analgetika - Begriffsbestimmung Opioide: Sammelbegriff für natürliche und synthetische Stoffe mit morphinartiger Wirkung Morphin*: Inhaltlich 10% des Opiums (getrockneter, milchiger Saft des Schlafmohns Papaver somniferum) Opiate: Summe aller im Opium vorkommenden Stoffe mit morphinartiger Wirkung (Morphin, Codein, Noscapin, u.a.) Unterscheide:• Endogene Opioide = Opioidpeptide• Exogene Opioide = therapeutisch zugeführt Untergruppe der exogenen Opioide: Opioid-Analgetika• Opioidrezeptor-Agonisten• Werden therapeutisch zur Schmerzlinderung eingesetzt
• Opioid-Analgetika - Substanzen Vetmed Morphin, Levomethadon, Fentanyl, Buprenorphin, Butorphanol
• Besonderheit Buprenorphin gemischter Agonist-Antagonist Partieller Agonist am μ-Rezeptor Antagonist am κ-Rezeptor
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• Pharmakokinetik Viele Opioid-Analgetika werden zu wirksamen Metaboliten abgebaut, welche ebenfalls zur Wirkung beitragen. Die orale Bioverfügbarkeit ist meist unvollständig. Die Elimination erfolgt hauptsächlich durch hepatischen Metabolismus
• Opioidwirkungen Analgetische Wirkung: Verminderung der Schmerzintensität (aszendierende und deszendierende Schmerzbahnen) und Unterdrückung der emotionalen Bewertung der Schmerzempfindung (Thalamus und limbisches System). Euphorisierende Wirkung: Wohlbefinden, Lust- und Glücksgefühl durch Aktivierung der mesolimbischen dopaminergen Belohnungsbahn und Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens → Abhängigkeit. Dysphorie spielt nur bei den κ-Agonisten Pentazocin und Butorphanol eine Rolle: Hemmung der Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens Sedativ-hypnotische und anxiolytische Wirkung: Aktivierung von μ- Rezeptoren in der Formatio reticularis, Verminderung von Wachheit und Aufmerksamkeit (verstärkt in Kombination mit Sedativa und Narkotika). Atemdepressive Wirkung: Herabsetzen der Empfindlichkeit des Atemzentrums in der Medulla oblongata gegenüber pCO2 → Atemfrequenz und Atemzugvolumen nehmen ab → lebensbedrohlich. Magen-Darm-Motilität: Komplexe Beeinflussung des Darmnervensystems mit reduzierter Peristaltik und spastischer Obstipation Antitussive Wirkung: Scheint durch μ2-Rezeptoren vermittelt zu sein bei Morphinderivaten mit substituierter phenolischer OH-Gruppe (Codein). Miotische Wirkung (Mensch, Hund, Kaninchen): Aktivierung des parasympathischen Kerngebiets des N. oculomotorius über μ- und κ-Rezeptoren und Kontraktion des M. sphinkter pupillae. Emetische und antiemetische Wirkung: Stimulation der Chemotriggerzone in der Area postrema. Morphin-induziertes Erbrechen kann durch D2-Antagonisten (z.B.MCP) unterdrückt werden. Antiemetisch durch Dämpfung des Brechzentrums. Kardiovaskuläre Wirkungen: Vagusstimulation und Bradykardie, Blutdruckabfall. Muskelrigidität: Aktivierung extrapyramidaler dopaminerger Bahnen mit Tonuserhöhung der Skelettmuskulatur → Katalepsie bis Katatonie → Stereotypien (z.B. Laufdrang bei Equiden) Antisekretolytische Wirkung: Gesteigerte Resorption von Wasser und Elektrolyten inden Enterozyten über δ-Rezeptor. Dämpfung der Temperaturregulation: Hypothermie beim Hund, Hyperthermie bei Rind, Ziege, Katze, Pferd. Paradoxe Erregungserscheinungen: Wiederkäuer, Katze, Schwein, Pferd → limitieren therapeutischen Einsatz.
• Indikationen Pharmakotherapeutische Schmerzlinderung:  Behandlung akuter traumatischer und chronischer Schmerzzustände μ-Agonisten und κ-Agonisten (besonders bei viszeralen Schmerzen)• Kombination von Opioiden mit• Neuroleptika: Neuroleptanalgesie → Potenzieren ihre analgetische und sedative Wirkung, Dosisreduktion• Benzodiazepinen (z.B. Diazepam): Ataranalgesie• α2-Agonisten (z.B. Detomidin) Behandlung von Durchfallerkrankungen durch konstipatorische und antisekretorische Wirkung (δ-Rezeptor) → Loperamid. Husten: μ2-Agonisten haben bereits bei niedriger Dosis eine antitussive Wirkung → Codein. Emesis: Morphinderivat Apomorphin mit Aktivität am D2-Rezeptor (Antagonisierbar durch Neuroleptika). Immobilisierung von Zoo- und Wildtieren: Etorphin (Immobilon®)
• Morphin Umsatzstärkstes Opioid-Analgetikum, tiermedizinisch aber untergeordnete Bedeutung. Anwendung vor allem beim Hund, parenteral (i.m., s.c.), nicht i.v. verabreicht→ Histaminfreisetzung Paradoxe Erregungserscheinungen bei Wiederkäuern, Schwein, Katze, Pferd (motorische Stimulation) Anwendung:• Narkoseprämedikation → sedativ/hypnotische Wirkung• Schwere Schmerzzustände (z.B. postoperative Schmerzen)• Prämedikation mit Atropin wegen Vagusstimulation Wirkdauer beim Hund: 1-2 Stunden Nebenwirkungen:• Erbrechen, Obstipation• Salivation, Bradykardie, Bronchiospasmus• Blutdruckabfall, Atemdepression
• Buprenorphin (Buprenovet®) Rezeptorinteraktion:• Partieller μ-Agonist → schwächer wirksam, weniger suchtpotent• κ-Antagonist Wirkung im Vergleich zu Morphin:• 25-fach höhere relative Potenz• Lange Wirkungsdauer (bis 12 Stunden beim Hund) Verfügbare Präparate:• Buprenovet® (VM), Temgesic® (HM)• Injektionslösung (i.v., s.c., i.m.) für Hund, Katze• Orale und sublinguale Applikation möglich Anwendungsgebiete:• Intra-, peri-, postoperative Analgesie• Neuroleptanalgesie (in Kombination mit Acepromazin)
• Levomethadon (L-Polamivet®) L-Polamivet®: Levomethadon in Kombination mit dem Parasympatholytikum Fenpipramid (Unterdrückung der Vagusstimulation). Injektionslösung zur Anwendung bei Hund und Pferd Weiteres Präparat: Methadon (Comfortan®) für Hunde → Dosierung !! Im Vergleich zu Morphin:• Längere analgetische Wirkung• Langsamere Toleranzentwicklung• Geringere Suchtpotenz• Weniger sedativ• Stärker atemdepressiv Anwendungsgebiete:• Schwere postoperative Schmerzen• Narkoseprämedikation• Neuroleptanalgesie
• Fentanyl Verfügbares Präparat: Fentanyl-Jansen® (HM) Im Vergleich zu Morphin:• Höhere Wirkungspotenz• Kürzere Wirkungsdauer• Stark atemdepressiv beim Menschen, weniger ausgeprägt beim Tier Anwendungsgebiete:• Neuroleptanalgesie (z.B. in Kombination mit Droperidol)• Ataranalgesie• TIVA zusammen mit Propofol• Behandlung schwerer Schmerzzustände → Transdermale Pflaster (Durogesic®) Neuzulassung 6/2013: Recuvyra® transderm. Lsg. für Hunde zur Bekämpfung postoperativer Schmerzen nach größeren orthopädischen und Weichteiloperationen(„4 Tage lang anhaltende Schmerzlinderung“)
• Butorphanol Rezeptorinteraktion (ähnlich dem Pentazocin):• Partieller κ-Agonist → gute Kontrolle viszeraler Schmerzen, Dysphorie• μ-Antagonist → geringe Suchtpotenz (nicht BTMG pflichtig) Verfügbare Präparate (VM):• Turbogesic®, Alvegesic®, Dorolex®, Morphasol®, Butomidor®• In Deutschland nicht als Humanarzneimittel zugelassen (anders USA)• Injektionslösungen (i.v., s.c., i.m.) für Pferd, Hund, Katze Anwendungsgebiete:• Kurze Schmerzausschaltung, prä-, intra-, und postoperative Analgesie• Sedation in Kombination mit α2-Agonisten
• Etorphin (Immobilon®) Halbsynthetisches Morphinderivat mit 1000-fach höherer Affinität zu μ-Rezeptoren. Ausgeprägte katatone Wirkung → Immobilisierung von Zoo-, Zirkus- und Wildtieren (0,5-1,0 μg/kg, i.m.). Präparat (komb. mit Acepromazin): Immobilon® Aus Sicherheitsgründen: Antagonist Diprenorphin (Revivon®) muss bereit gehalten werden.
• Opioid-Antagonisten Rezeptorinteraktion:• Hohe Affinität, aber keine intrinsische Aktivität an Opioidrezeptoren durch Substitution der N-Methylgruppe.• Affinität zu allen Opioidrezeptoren, Aufhebung aller Opioidwirkungen.• Anwendungsgebiete: Überdosierung mit Opioid-Analgetika, Opioid-Intoxikation (Drogenhunde) Verfügbare Substanzen:• Naloxon (Narcanti®): hoher hepatischer first-pass-Effekt, parenterale Applikation, HWZ (i.v.) 20 min.• Naltrexon: HWZ (i.v.) 1-3 h.• Diprenorphin (Revivion®): HWZ (i.v.) 1-3 h, Antagonist bei sehr potenten Opioiden wie Etorphin.
• Einsatz von Opioiden bei MDR1-/-Hunden Loperamid (Imodium®): Behandlung der akuten und chronischen Diarrhoe → antisekretorische Wirkung über δ-Rezeptor. Bei MDR1-/- Hunden passiert das sonst nur peripher wirksame Loperamid die Blut-Hirn-Schranke und löst so zentral opioide Effekte aus →antagonisierbar durch Naloxon. Auch Morphin, Methadon und Fentanyl dringen bei Fehlen von MDR1 viel stärker in das ZNS ein. Gefahr: Stärkere atemdepressive Effekte. Ein Einsatz dieser Opioide bedarf bei MDR1-/- Hunden besonderer Sorgfalt und Überwachung.

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