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Pharmakologie 2 (Fach) / Barbiturate und Benzodiazepine (Lektion)

Barbiturate und Benzodiazepine

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  • Exzitatorische Neurotransmitter Glutamat Aspartat Acetylcholin Noradrenalin Adrenalin
  • Inhibitorische Neurotransmitter Serotonin GABA Glycin
  • GABA A-Agonisten Barbiturate Benzodiazepine Avermectine Narkotika Neurosteroide Muscimol
  • Krampfgifte Tetanustoxin Picrotoxin Bicucullin Strychnin
  • Der GABA A-Rezeptor Pentamer Bei Säugetieren 19 verschiedene Untereinheiten Typisch Zusammensetzung: 2x α, 2x β, 1x γ Häufigste Untereinheiten: α1, β2, γ2 Verschiedene Pentamere sind gegenüber pharmakologischen Modulatoren ganz unterschiedlich empfindlich
  • Pharmakologische Angriffspunkte - Barbiturate Verstärkung der endogenen Aktivierung der GABA A-Rezeptoren (Barbiturat-Bindungsstelle) Sedativ, hypnotisch, narkotisch, antikonvulsiv
  • Pharmakologische Angriffspunkte - Benzodiazepine Allosterische Verstärkung der endogenen Aktivierung der GABA A-Rezeptoren(Benzodiazepin-Bindungsstelle) Sedativ, hypnotisch, antikonvulsiv, appetitanregend
  • Pharmakologische Angriffspunkte - Narkotika, Neurosteroide Verstärkung der endogenen Aktivierung der GABA A-Rezeptoren Narkotisch
  • Pharmakologische Angriffspunkte - Avermectine Öffnung des Chlorid-Kanals der GABA A-Rezeptoren Sedativ, hypnotisch, narkotisch (Vertebraten), antiparasitär (Invertebraten)
  • Pharmakologische Angriffspunkte - Vigabatrin, Tiagabin Erhöhung der GABA-Konzentration in der Synapse durch Hemmung des Abbaus Antikonvulsiv
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  • Pharmakologische Angriffspunkte - Muscimol Direkter GABA A-Agonist an der δ-Untereinheit Muskelzittern, Spasmen, Ataxie, hypnotisch
  • Pharmakologische Angriffspunkte - Tetanustoxin Blockiert die exozytotische Freisetzung von GABA (und Glycin) Krampfgift
  • Pharmakologische Angriffspunkte - Pentetrazol, Picrotoxin Blockade des Chlorid-Kanals der GABA A-Rezeptoren Atem- und Kreislaufanregend, konvulsiv
  • Pharmakologische Angriffspunkte - Bicucullin Kompetitiver GABA A-Antagonist (GABA-Erkennungsstelle) Alkaloid und Krampfgift
  • Barbiturate / Barbitursäure-Derivate - Unterteilung Klassische Barbiturate (Pentobarbital: Eutha®, Euthadorm®, Narkodorm®, Narcoren®, Release®; Phenobarbital: Luminal® , Phenoleptil®) mit verzögertem Wirkungseintritt. N-Methylbarbiturate (Methohexital: Brevimythal® HM) mit schnellem Wirkungseintritt. Thiobarbiturate (Thiopental: Trapanal® HM, Thiamylal: Surital® VM) mit schnellem Wirkungseintritt
  • Barbiturate / Barbitursäure-Derivate Gruppe der Injektionsnarkotika Eingesetzt zur Kurzeitnarkose, Einleitungsnarkose für Inhalationsnarkose, Euthanasie, Antiepileptika. Haben mit der Einführung der Neuroleptanalgesie und anderer injizierbarer Narkotika/Anästhetika (Propofol, Etomidat, Ketamin) an Bedeutung verloren
  • Galenische Besonderheiten Barbiturate sind schlecht wasserlöslich. Die Enolform kann aber ein wasserlösliches Natriumsalz bilden. Wässrige Lösungen sind nur wenige Stunden haltbar (→Trockenampullen). Der pH-Wert der Lösungen liegt bei pH 9-11 → Injektion streng intravenös. Für die Veterinärmedizin teilweise gebrauchsfertige Lösungen mit organischen Lösungsmitteln.
  • Galenische Besonderheiten Barbiturate sind schlecht wasserlöslich. Die Enolform kann aber ein wasserlösliches Natriumsalz bilden. Wässrige Lösungen sind nur wenige Stunden haltbar (→Trockenampullen). Der pH-Wert der Lösungen liegt bei pH 9-11 → Injektion streng intravenös. Für die Veterinärmedizin teilweise gebrauchsfertige Lösungen mit organischen Lösungsmitteln.
  • Pharmakokinetische Besonderheiten - N-Methyl- und Thiobarbiturate Wirkung tritt unter Injektion ein → individuell dosierbar. Das gut durchblutete Gehirn erhält 17% des HMV obwohl es nur 2% der Körpermasse ausmacht. Das schnelle Erwachen innerhalb weniger Minuten erfolgt im Zuge einer Umverteilung im Körper --> Wirkdauer im ZNS kürzer als Verweildauer im Organismus. Der Metabolismus ist relativ langsam (10-15% pro Stunde). Metabolisierung in der Leber: Methohexital: Es entstehen zu >80% unwirksame Metaboliten, Thiopental: Metabolisierung zu Pentobarbital → länger anhaltende Wirkung Bei Nachinjektion Gefahr der Kumulation mit stundenlangem Nachschlaf
  • Pharmakokinetische Besonderheiten - Pentobarbital Benötigt einige Minuten zur Äquilibrierung über die Blut-Hirn-Schranke. Die Wirkung tritt verzögert ein und hält länger an. Langer Nachschlaf (6-8 Stunden) mit Gefahr der Unterkühlung
  • Pharmakodynamik Barbiturate verlängern in niedriger Dosis die Bindung von GABA an den GABAA-Rezeptor.– Barbiturate erhöhen die Dauer, nicht die Frequenz der GABAbedingten Öffnung des Chlorid-Kanals. Aktivieren in höherer Dosis direkt den Cl--Kanal des GABAA-Rezeptors.– Hyperpolarisation der Zellmembran postsynapischer Neurone und verminderte Erregbarkeit. Bei N-Methyl- und Thiobarbituraten kommt es bereits unter der Injektion zum Narkoseeintritt; Narkose hält nur kurz an → intravenöse Kurznarkotika. Herz-Kreislauf-System: Blutdruckabfall mit kompensatorischer Tachykardie. Atmungstrakt: Atemdepression und Apnoe (synergistisch zur Opioidwirkung). ZNS: Hirndurchblutung ↓, intrakraniales Blutvolumen ↓, zerebrale Krampfschwelle wird erhöht → Durchbrechung eines epileptischen Anfalls, hypnotische und narkotische Wirkung. Leber: Langfristig Induktion von metabolisierenden Enzymen
  • Wichtige Barbiturat-Narkotika Kl. Barbiturate: Pentobarbital (Narcoren®, Narkodorm®, Release®, Eutha®, Euthadorm®)– Prämedikation / Narkoseeinleitung oder mehrstündige operative Eingriffe– Euthanasie → Betäubungsmittelgesetz N-Methylbarbiturate: Methohexital (Brevimytal® H.M.)– Gutes Kurznarkotikum bei Hund und Katze, Einleitung von Inhalationsnarkosen Thiobarbiturate: Thiopental (Trapanal® H.M.), Thiamylal (Surital® V.M.)– Kurznarkose und Narkoseprämedikation bei Hund, Katze, Pferd– Narkosedauer 10-20 min (Thiopental), 10-15 min (Thiamylal)– Atropin-Prämedikation
  • Pentobarbital (Narcoren®, Narkodorm®, Release®, Eutha®, Euthadorm®) Betäubungsmittelgesetz Injektion vorzugsweise einmalig intravenös Vorherige Sedation oder Anästhesie Sichere Methode der Euthanasie von Groß und Kleintieren Schmerz- und reflexlos ohne Exzitationen Tod durch Herz- und Atemstillstand
  • T 61 Kombinationspräparat zur intravenösen Applikation• Embutramid: Hypnotisch, narkotisch, Atemdepression• Mebezonium: Lähmung der Atemmuskulatur• Tetracain: Lokalanästhetikum Tod durch zentralnervöse Depression und Atemlähmung Während oder kurz nach Applikation Lautäußerungen und krampfartige Muskelaktivitäten Vorherige Sedation
  • Sedativa besitzen eine allgemein dämpfende Wirkung auf das ZNS
  • Hypnotika induzieren einen erweckbaren Schlafzustand
  • Ataraktika / minor tranquillizer Ataraxie = Unerschütterlichkeit, Pharmaka mit dämpfender Wirkung auf die Psyche, Anxiolyse und Verminderung von Spannungs- und Erregungszuständen („zähmend“) → Diazepam
  • Neuroleptika / major tranquillizer Neurolepsie = Zustand mit Dämpfung emotionaler Erregbarkeit, Verminderung des Antriebs, derSpontanbewegungen und der Ausdrucksmotorik → Acepromazin, Azaperon
  • Benzodiazepine - Anwendungsgebiete Narkoseeinleitung: Sedierung und Bewusstseinsausschaltung mit injizierbaren Substanzen Hypnose (Beruhigung und Schlafförderung bzw. Schlafinduktion) Anxiolyse (Unterdrückung von Angst, affektiver Spannung und Erregung) Zentrale Muskelrelaxation (Spasmen der Skelettmuskulatur) Antiepileptikum Anterograde Amnesie bei Einsatz von Ketamin
  • Benzodiazepine - chemische Eigenschaften Injizierbare Substanzen– Midazolam, Dormicum®– Flunitrazepam, Rohypnol®– Lorazepam, Tavor®– Diazepam, Valium® Hohe Lipophilie– p.o.: Bioverfügbarkeit >80%– i.v.: starke Anflutung im ZNS→ Wirkungseintritt nach wenigen Minuten Diazepam: Ungünstige kontextsensitive HWZ→ keine kontinuierliche Gabe möglich
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  • Pharmakodynamik - Benzodiazepine Die meisten Wirkungen sind an die Anwesenheit von GABA gebunden. Die Bindung von Benzodiazepinen an die Bindungsstelle der GABA A-Rezeptorenerhöht die Öffnungsfrequenz des GABAgesteuerten Chlorid-Kanals → entspricht einer Zunahme der Affinität von GABA für den Rezeptor. Modulierende Rezeptorwirkung kommt nur an aktiven Synapsen zum Tragen (keine direktagonistische Wirkung). Benzodiazepine verstärken eine schwache GABA-Antwort, eine starke GABA-Antwort wird aber nicht über das physiologische Maximum hinaus verstärkt (Selbstlimitierung). Allosterische Modulation Derzeit therapeutisch eingesetzte Benzodiazepine sind nicht-selektiv für eine Isoform. Isoform hat Einfluss auf Wirkung:– Sedative Effekte: α1– Muskelrelaxierende Effekte: α2, (α3)– Schlafanbahnende Wirkung: α2– Anxiolytische Wirkung: α2 Unterschiedliche Wirkungen nicht alle am gleichen Rezeptor !
  • Benzodiazepine - Unterschiedliche Wirkungsorte Hypnotische Wirkung: Vor allem durch Dämpfung der formatio reticularis im Mittelhirn. Herz-Kreislauf: erst bei hohen Konzentrationen Blutdrucksenkung und Tachykardie. Atmung: Bei sehr hohen Dosen Verminderung des Atemantriebs. Sucht: Längerfristige Anwendung führt zu Toleranz und Abhängigkeit. Antagonist ohne intrinsiche Aktivität: Flumazenil (Anexate®). Inverser Agonist: DMCM → hemmt die Wirkung von GABA am Rezeptor, Angst auslösend
  • Benzodiazepine: Metabolismus Alle Benzodiazepine besitzen ein Kumulationspotential. Entscheidend für die Elimination ist der Metabolismus. Große Speziesunterschiede in der Halbwertszeit. Diazepam wird fast vollständig aus dem Darm resorbiert. Hoher first-pass Metabolismus zu Desmethyldiazepam = Nordazepam: längere HWZ als Diazepam → Kumulation
  • Benzodiazepine: Indikationen und zugelassene Präparate Es wird ein Schlafbedürfnis ausgelöst; die Tiere sind aber jederzeit erweckbar. Keine Analgesie in der sedativen Dosierung. Psychosedativer Effekt steht im Vordergrund: Erleichtert den Umgang mit schwierigen und aggresiven Tieren (zähmender Effekt). Gegen die sedative Wirkung bildet sich nach einigen Tagen eine funktionelle (nicht metabolische) Toleranz. Nach längerer Behandlung Symptome einer physischen Abhängigkeit. Therapeutische Nutzung:– Narkoseprämedikation (Diazepam/Ziapam®, Midazolam, Lorazepam)– Antikonvulsive Wirkung (Diazepam/Ziapam®, Clonazepam)– Appetitsteigernde Wirkung, „Anregung der Fresslust bei Rindern“ (Brotizolam/Mederantil®)
  • Antiepileptika: Therapie - Phenobarbital (Luminaletten vet®, Luminal vet®, Phenoleptil®): Dauertherapie, Präparat der ersten Wahl: Dosierung initial 3-6 mg/kg (1/10 der narkotischen Dosis) mit Dosisanpassung nach oben bis zurAnfallsfreiheit.
  • Antiepileptika: Therapie - Primidon Wird zum Teil in Phenobarbital umgewandelt, besitzt aber auch andere Wirkqualitäten. Bei hoher Dosierung Gefahr der Lebertoxizität. Sollte wegen schlechter Verträglichkeit und hohen Kosten nicht mehr angewendet werden.
  • Antiepileptika: Therapie - Nebenwirkungen Phenobarbital - Primidon Beide Substanzen erzeugen physische Abhängigkeit, was im Falle des plötzlichen Absetzens zu Konvulsionen führen kann. Weitere Nebenwirkungen sind Sedation und Ataxie. Gegen die Sedation entwickelt sich Toleranz. Phenobarbital ist ein Induktor von metabolisierenden Enzymen in der Leber.
  • Antiepileptika: Therapie - Benzodiazepine In der Humanmedizin werden verschiedene Benzodiazepine mit langen HWZ zur Dauertherapie eingesetzt (z.B. Clonazepam, Nitrazepam). Zur Dauertherapie beim Hund ungeeignet wegen zu kurzer HWZ und rascher Toleranzentwicklung. Diazepam ist bei der Katze zur Dauertherapie einsetzbar, da die kinetischen Daten hier günstiger sind. Bei beiden Tierarten ist Diazepam aber im Status epilepticus Mittel der Wahl. Nebenwirkungen:• Sedation, Ataxie, Polyphagie (insbesondere bei Katzen).• Ausgeprägtes psychisches und physisches Abhängigkeitspotential(CAVE: Entzugssyndrom bei abruptem Absetzen). Therapie des Status epilepticus• Diazepam oder Clonazepam i.v., ev. in Kombination mit Phenobarbital.• Aufgrund der kurzen HWZ muss der Patient unter Beobachtung bleiben
  • Antiepileptika: Therapie - Imepitoin (Pexion®) Neuzulassung in 2013 Niedrig affiner partieller Agonist an der Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABAARezeptors→ GABA-Signale werden verstärkt (aber nur 10-20% der Wirkung von Benzodiazepinen)→ Antagonisierbar durch Flumazenil Blocker von spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen (genaues Target noch unklar) Antikonvulsive und anxiolytische Wirkung mit schnellem Wirkungseintritt Klinische Wirksamkeit: Europäische Feldstudie an 226 Hunden mit idiopathischer Epilepsie– Mehr Anfall freie Hunde in der Phenobarbital-Gruppe– Bessere Verträglichkeit in der Imepitoin-Gruppe

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