LF 10 - Pharmakologie (Fach) / Pharmakokinetik (Lektion)

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• Welche parenteralen Applikationsarten gibt es? Intra vasal (i.v., selten i.a.)Intra peritonealIntra muskulärSub cutanPer cutanInhalativ
• Welche Vor- und Nachteile hat die intra vasale Applikation? Intra vasal (i.v., selten i.a.)- V: schnelle Wirkung, Pharmakon nicht der Magensäure ausgesetzt, geringer first-pass-effekt, Applikation irritierender Substanzen möglich- N: nur wässrige Lösungen applizierbar, Gefahr von Embolien und anaphylaktischen Schocs, bei schneller Injektion in herznahe Venen treten im Lungenkreislauf und herz sehr hohe Konzentrationen auf
• Welche Vor- und Nachteile hat die intraperitoneale Applikation? Intra peritoneal: - V: schnelle Wirkung -> große Oberfläche, große Volumina applizierbar, ausgeprägter first-pass-Effekt
• Welche Vor- und Nachteile hat die intra muskuläre Applikation? Intra muskulär: - V: schnelle Resorption, da besser durchblutet- N: nur kleine Volumina applizierbar
• Welche Vor- und Nachteile hat die sub cutane Applikation? Sub cutan: - V: einfach duchzuführen, große Volumina applizierbar- N: langsame und unsichere Resorption, nicht für irritiernede Substanzen geeignet
• Welche Vor- und Nachteile hat die per cutane Applikation? Per cutan: - V: lang Resorption/Depotwirkung- N: sehr langsame Resorption, viel nicht resorbierbar
• Welche Vor- und Nachteile hat die inhalative Applikation? Inhalativ: - V: große Resorptionsoberfläche, gute Durchblutung
• Was passiert nach enteraler Gabe eines Pharmakons im Magen? - Gefahr der Zerstörung säureunstabiler Substanzen- Verteilung von Basen: liegen im Magen in hoher Konzentration in dissoziierter Form vor -> nur sehr kleine Teil wird Resorbiert- Verteilung von Säuren: liegen im Magen in hoher Konzentration un undissoziierter Form vor   -> großer Anteil wird resorbiert
• Was passiert mit Pharmakon im Darm? Warum ist Darm Hauptresorptionsort? Was ist der Haupttransportmechanismus? - Darm ist Hauptresorptionsort -> große Oberfläche, lange Verweildauer- Haupttransportmechanismus: freie Diffusion- Basen besser resorbiert als Säuren- zwei Substanzen können bei unterschiedlichem pKa-Wert unterschiedlich gut resorbiert werden  -> gleicher pKa: besser lipidlösliche Substanz resorbiert  -> gleiche Lipidlöslichkeit: Substanz die in höherem Anteil ungeladen vorliegt resorbiert  -> ungeladene Verbindung: nur Lipidlöslichkeit für Resorption entscheidend
• Was ist der extrazelluläre Raum? intravasaler Raum + interstitieller Raum
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• Wie ist das scheinbare und das relative scheinbare Verteilungsvolumen definiert? Wie werden sie jeweils berechnet? scheinbares Verteilungsvolumen (Vd):= Volumen, in dem sich ein Pharmakon nach i.v.-Gabe verteilen kannVd = D/βPlasma  [L]        D = Gesamtdosis (Masse); relatives scheinbares Verteilungsvolumen (V'd)= scheinbares verteilungsvolumen bezogen auf die Körpermasse (mKörper)V'd = D/(βPlasma * mKörper)   [L/kg]-> gibt Aufschluss über Verteilung des Arzneimittels auf Körperkompartimente:  0,04 - 0,05 L/kg : Verteilung im intravasalen Raum  0,15 - 0,2 L/kg : Verteilung im extrazellulären Raum  ca. 0,6 L/kg : Verteilung im gesamten Körperwasser  > 1 L/kg : Anreicherung im Gewebe (meist Fettgewebe)Viele Pharmaka im Plasma mehr oder weniger stark an Proteine gebunden -> weitere Verteilung gehemmt -> scheinbares Verteilungsvolumen wird kleiner
• Wie können Pharmaka die biologische Membran überwinden? Wie sieht es bei der Blut-Hirn-Schranke aus? lipophile Stoffe -> Dissusionhydrophile Stoffe:- in Kapillarwänden -> poren zwischen Endothlzellen -> Moeküle bis 60kDa können durch- Zellmembranen haben Kanäle -> sehr kleine Moleküle können hindurch diffundierenBlut-Hirn-Schranke:- verhält sich wie zusätzliche Lipidmembran -> für hydrophile Moleküle über 90Da impermeabel- Morphologie: aus Gliazellen, die den Blutgefäßen im Hirn anliegen- Entzündungen erhöhen Duchlässigkeit- durch chemische Änderung der hydrophoben Eigenschaften eines Pharmakons verändert sich dessen zentralnervöse Wirkung
• Was sind Phase-I-Reaktionen? Welche Reaktionen gehören dazu? = Schaffung einer neuen verbindung durch Oxidation und ReduktionOxidations-Reaktionen:N-Dealkylierung, O-Dealkylierung, oxidative Deaminierung, Sulfoxid-Bildung, Seitenkettenoxidation, aromatische Hydroxylierung, Oxidation und Reduktion von AldehydenReduktions-Reaktionen:Azoreduktion, Nitro-Reduktion, Esterhydrolyse/-spaltung, Amidspaltung, Austausch von S mit O, O-methylierung, N-Methylierung
• Durch was werden die Oxidations-Reaktionen der Phase-I-Reaktion katalysiert? durch Cytochrom-P450-System der Leber
• Was ist das Cytochrom-P450-System? Wie lässt es sich beeinflussen? - körpereigene Enzyme -> für Biotransformation von Arzneimitteln zuständig- haben wichtige Funktion bei Metabolisierung von Streoiden, Fettsäuren, Gallensäuren, Eicosanoiden, Vitaminen und weiteren endogenen Substraten- tragen als prosthetiche Gruppe ein Molekül Häm   -> mit zentralem Eisenatom binden und aktivieren sie Sauerstoff  -> übertragen je 1 Sauerstoff auf das Substrat- sind am ER im Zellinnern lokalisiert- absorbieren Licht bei λ = 450nm- Enzymaktivität lässt sich durch Inhibitoren, Nahrungsmittel, Rauchen oder Suchtmittel beeinflussen- Enzymaktivität durch Rifampicin, Barbiturate und Johanniskrautextrkt stark erhöht
• Was ist die Phase-II-Reaktion? - Kopplung an ein anderes Molekül, um wasserlöslichleit zu steigern
• Welche Kopplungsreaktionen können während der Phase-II-Reaktion stattfinden? Kopplung mit Glucoronsäure -> GlucoronidierungKonjugation mit Essigsäure oder Acetylresten -> AcetylierungKonjugation mit Schwefelsäure -> SulfatierungKonjugation mit Glutathion
• Welche Ausscheidungsmöglichkeiten gibt es für Pharmaka? Erkäre genauer. renale Ausscheidung:- beteiligte Prozesse: glomeruläre Filtration (für freie, nicht an Albumine gebundene Arzneimittel), tubuläre Rückresorption (passive Diffusion ungeladener Teilchen), tubuläre SekretionAusscheidung über die Lunge:- bei Inhalationsnarkotika und leicht flüchtigen Stoffen- abhängig von: Blut-Gas-Verteilungs-Koeffizient (sollte klein sein), scheinbares Verteilungsvolumen (sollte klein sein), Atem-Zei-Volumen (sollte groß sein) und Herz-Zeit-Volumen (sollte groß sein)Biliäre Ausscheidung (über die Galle):- Stoffe aktiv aus Hepatocyten in Gallen canaliculi abgegeben- gelangen über Gallenflüssigkeit ins Duodenum- anschließend über Faeces ausgeschieden, oder im Dünndarm resorbiert und über Pfortaderblut zur Leber zurück transportiert
• Wie können Arzneimittel miteinander wechselwirken? durch Beeinflussung des Cytochrom-P450-Systems -> Induktion und Hemmung
• Was ist die Invasion 0. und 1. Ordnung? Wie wird sie berechnet? Invasion 0. Ordnung:- Aufnahme einer konstanten Menge pro Zeit, z.B. bei einer DauerinfusionβPlasma = ki * tInvasion 1. Ordnung:- pro Zeiteinheit wird ein konstanter Anteil (aus einem Depot) aufgenommen βPlasma = βPlasma,End * (1 - e-ki*t)ki = InvasionskonstanteβPlasma,End = Plasmakonzentration nach Einstellung des Verteilungsgleichgewichts
• Was ist die Evasion 0. und 1. Ordnung? Wie wird sie berechnet? Evasion 0. Ordnung:- Ausscheidung einer konstanten Menge pro Zeit (z.B. Abbau von Ethanol)βPlasma = βPlasma,0 - ke * tEvasion 1. Ordnung:- pro zeiteinheit wird ein konstanter Anteil der im Körper bedinflichen Menge abgebautβPlasma = βPlasma,0 * e-ke*t
• Welcher Zusammenhang besteht zwischen ke und t(1/2)? wenn t= t1/2:1/2 * β0 = β0 * e-ke*t1/2ke = ln2/t1/2     t1/2 = ln2/ke
• Was passiert bei Invaion nach Kinetik 0. Ordnung und Evasion nach Kinetik 1. Ordnung? Was passiert, wenn die Infusionsgeschwindigkeit erhöht wird? Welchen Einfluss haben ke und t1/2? Wie ist die Berechnung? - je länger die Invasion, umso höher die Konzentration im Blut und umso höher die Eliminationsgeschwindigkeit- irgendwann: zugeführte Menge pro Zeit = ausgeschiednee Menge pro Zeit- wird Infusionsgeschwindigkeit erhöht, stellt sich ein höheres Fließgleichgewicht ein- Gleichgewicht stellt sich umso schneller ein, je kleiner t1/2 bzw. je größer keβPlasma(t) = 0ki/1ke * (1 - e-ke*t)0ki = Invasionskonstante für Invaion 0. Ordung1ke = Evasionskonstante für Evaion 1. Ordnung
• Was passiert bei Invasion und Evasion 1. Ordnung? βPlasma = f * D/Vd * 1ki/(1ki - 1ke) * (e-ke*t - e-ki*t)
• Was versteht man unter der Bioverfügbarkeit? Wie wird z.B. die orale Bioverfügbarkeit berechnet? Welchen Einfluss hat die Bioverfügbarkeit auf den first-pass-Effekt? Was sind Gründe für eine geringe Bioverfügbarkeit? - bezeichnet den prozentualen Anteil des Wirkstoffs einer Arzneimitteldosis, der unverändert im systemischen Kreislauf zur Verfügung steht - Messgröße, wie schnell und in welchem Umfang ein Arzneimittel resorbiert wird und am Wirkort zur Verfügung stehtorale Bioverfügbarkeit = AUC(per os)/AUC (i.v.)          AUC= area under the curveje keiner die Bioverfügbarkeit (f), desto größer der first-pass-EffektGründe für geringe Bioverfügbarkeit:- ausgeprägter first-pass-Effekt - schlechte Resorption im Magen-Darm-Trakt
• Was ist das Ziel einer einmaligen oder wiederholten Dosierung? Welche Variationsmöglichkeiten gibt es? Was ist jeweils das Problem? Ziel:- Erzielung einer bestimmten Konzentration am Wirkort über einen bestimmten Zeitraum- untere Grenze: minimale therapeutisch wirksame Konzentration- obere Grenze: ninimale toxische KonzentrationVariationen:- Höhe der Dosis -> bei Pharmaka mit kurzer Halbwertszeit muss Dosis zur Verlängerung der Wirkung stark erhöht werden -> toxische Wirkungen möglich- Dosierungsintervall   -> große Dosierungsintervalle: starke Schwankungen  -> wenn nur geringe Schwankungen tolerierbar: kurze Dosierungsintervalle  -> unterschieliche Dosierungsinevalle: Konzentration kann kurzzeitig unter gewünschter Konzentration liegen -> Verabreichung tageszeitlich verschieden große Dosierungen
• Was gibt es für Alternativen zu sehr kleinen Dosierungsintervallen? Was ist das Problem bei Depotpräparaten und wie können diese gelöst werden? Alternative:- Infusionen- Depotpräparate mit verzögerter WirkstoffabgabeProblem:- zu Beginn der Therapie sind Wirkstoffkonzentrationen zu gering, um gewünschte Wirkung zu erzielenLösung:- Gabe einer Initialdosis- Beimischung eines sofort verfügbaren Anteils
• Was ist das Problem bei Pharmaka mit langen Halbwertszeiten? Wie könnte es gelöst werden? Problem:- jede neue Dosis rifft auf eine noch vorhandene Restkonzentration -> KumulationLösung:- bei langer Halbwertszeit: großes Dosierungsintervall- bei kurzer Halbwertszeit: keines Dosierungsintervall- bei sehr kurzer Halbwertszeit: Depotpräparate oder Infusion

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